Рак шейки матки (РШМ) является пятой по распространенности злокачественной опухолью у женщин, занимая 5,3% в структуре онкологической заболеваемости [1]. В возрастной группе от 15 до 39 лет это наиболее частая опухоль, на долю которой приходится 21,9% всех случаев рака у женщин. В последние 10 лет отмечается стойкая тенденция к росту заболеваемости РШМ, хотя темпы прироста ниже, чем при раке тела матки и раке молочной железы. За период с 2002 по 2012 г. заболеваемость в абсолютных цифрах увеличилась на 22,5% и достигла 15 тыс. больных в год. Одновременно снизился средний возраст заболевших с 54,4 до 51,9 года. В целом кумулятивный риск возникновения РШМ составляет 1,37%. Несмотря на то что РШМ относится к опухолям, доступным для визуального наблюдения, более половины пациенток на момент диагностики имеют местно-распространенные (IIA—IVA по классификации FIGO) или локализованные с массивным поражением (IB2) стадии. В отличие от других опухолей женской репродуктивной системы, при которых, несмотря на увеличение заболеваемости, наблюдается снижение смертности и увеличение среднего возраста умерших, при РШМ смертность за последние 10 лет выросла на 5%, а средний возраст умерших снизился с 60,2 до 57,5 года. Тем не менее одногодичная летальность за период с 2002 по 2012 г. снизилась с 20,3 до 17% как за счет более ранней выявляемости на профосмотрах (с 25,5 до 31,1%), так и в связи с более широким применением комбинированного и комплексного лечения (с 23,3 до 32,9%).

Радикальное хирургическое лечение или химиолучевое лечение (ХЛЛ) позволяет излечить до 85% больных РШМ I—IIA стадии, однако опухоли более поздних стадий редко подвергаются хирургическому лечению из-за массивного вовлечения в опухолевый процесс окружающих тканей, что сопровождается частым рецидивированием (50% в течение первых 2 лет после лечения) [2].Стандартом лечения местно-распространенного РШМ являются лучевая терапия (ЛТ) и химиотерапия (ХТ).

Наиболее активным цитостатиком при РШМ является цисплатин. При использовании в дозе 50 мг/м² каждые 3 нед он обеспечивает объективный ответ (ОО) у 50% ранее нелеченых больных и у 17% ранее получавших цитостатическое лечение [3]. Увеличение дозы цисплатина не повышает эффективность лечения, но существенно увеличивает миелосупрессию и нефротоксичность [4]. Другие препараты не показали преимуществ перед цисплатином, который в итоге стал стандартом лечения РШМ.

Несколько исследований, проведенных в 90-х годах ХХ века, показали, что использование цисплатина одновременно с ЛТ существенно увеличивает общую выживаемость (ОВ) по сравнению с одной ЛТ у больных местно-распространенным РШМ [5] и у больных ранним РШМ с высоким риском развития рецидива [6]. Так, при медиане наблюдения 6,6 года ОВ при использовании ХЛЛ составила 67% против 41% при использовании одной ЛТ (р<0,0001). Риск рецидива болезни уменьшался при использовании ХЛЛ на 51% [7]. В метаанализе 19 клинических исследований, в которые в общей сложности было рекрутировано 4580 пациенток, было продемонстрировано увеличение 5-летней ОВ на 12% при использовании ХЛЛ по сравнению с одной ЛТ [8]. Обновленный метаанализ с включением 4921 пациентки в 24 клинических исследованиях подтвердил увеличение как ОВ, так и выживаемости без прогрессирования (ВБП) на 10% [9]. Тем не менее, несмотря на определенный прогресс в химиолучевом лечении РШМ, у значительной части больных развивается рецидив, что делает актуальным поиск новых лечебных опций. Повторное облучение возможно лишь у части больных, и его эффективность при рецидивах невелика. В таких ситуациях ведущим является лекарственное лечение.

Из-за применения цисплатина в качестве радиосенсибилизатора при ХЛЛ у многих больных развивается резистентность к препаратам платины, а часть больных изначально не отвечает на ХЛЛ с цисплатином, что диктует необходимость смены цитотоксического агента. Одним из препаратов, зарекомендовавших себя при лечении РШМ, является топотекан — ингибитор топоизомеразы I. Описано два механизма действия топотекана. Первый  — это ингибирование топоизомеразы I, одного из ключевых ферментов репарации ДНК. Блокирование активности топоизомеразы приводит к нарушению синтеза ДНК, транскрипции РНК и, в итоге, к клеточной гибели [10]. Второй, относительно недавно открытый механизм действия, — это ингибирование гипоксия индуцированного фактора (HIF), который индуцирует экспрессию генов и синтез протеинов, ответственных за повышение устойчивости опухолевых клеток к гипоксическим условиям, в частности гликолитических энзимов анаэробного метаболического цикла и вазоэндотелиального фактора роста [11]. При определении активности топотекана на клеточных линиях РШМ было установлено, что его активность in vitro сопоставима с активностью цисплатина, паклитаксела и этопозида. Кроме того, топотекан обладает радиосенсибилизирующим действием в отношении ряда клеточных линий и синергизмом с цисплатином [12].

При использовании топотекана в терапии рецидивов РШМ ответ на лечение наблюдался у 12—18% больных, в зависимости от вида предшествующего лечения, что аналогично уровню ОО на цисплатин у ранее леченых больных (17%). Так, в исследовании L. Muderspach и соавт. [13] при лечении 49 пациенток с плоскоклеточным раком шейки матки, не получавших ранее ХТ в качестве радиосенсибилизации при ЛТ, топотекан назначали в стандартной дозе 1,5 мг/м² в течение 5 дней каждые 4 нед. ОО составил 18,6%, в том числе 7% полных ремиссий. Медиана ВБП составила 2,4 мес, медиана ОВ — 6,4 мес. Нейтропения 4-й степени отмечена у 68% больных, тромбоцитопения 4-й степени — у 18%.

В исследовании М. Bookman и соавт. [14] топотекан использовали в аналогичной дозе у пациенток, ранее получавших ХТ по поводу рецидива или прогрессирования плоскоклеточного РШМ, ОО был достигнут у 12,5% больных, у 38% больных имела место стабилизация заболевания (СЗ). Медиана ВБП составила 2,1 мес, медиана ОВ — 6,6 мес. Нейтропения 4-й степени отмечена у 68% больных, тромбоцитопения 4-й степени — у 39%. Негематологическая токсичность была умеренной.

У пациенток, ранее получавших платиносодержащую ХТ, использовали более низкие дозы топотекана. К. Noda и соавт. [15] назначали топотекан в дозе 1,2 мг/м² с 1-го по 5-й день, N. Abu-Rustum и соавт. [16] — в дозе 1,0 мг/м² с 1-го по 5-й день. ОО оставался на уровне 18%, но лейкопения 4-й степени выявлена лишь у 37% больных. Было отмечено, что у ранее леченых больных, особенно у получавших ЛТ на область таза, часто наблюдалась тяжелая анемия, требовавшая гемотрансфузий.

Таким образом, применение топотекана в монотерапии для лечения рецидивов РШМ позволяло достичь объективного ответа лишь у каждой пятой больной, но, тем не менее, контроль опухолевого роста наблюдался у половины пациенток. Глубокая гематологическая токсичность стандартного 5-дневного режима диктует необходимость уменьшения дозы препарата, особенно у предлеченых больных, или требует коррекции режима введения, например, использования еженедельного введения топотекана.

Необходимо отметить, что в отличие от еженедельного введения топотекана при раке яичников, использование данного режима при РШМ не показало каких бы то ни было удовлетворительных результатов. Например, L. Puls и соавт. [17] сообщали, что при еженедельном введении топотекана в дозе 3,5—4 мг/м² при распространенном РШМ лишь 10% пациенток достигли С.З. При этом лечение переносилось хорошо. Токсичность 3-й степени наблюдалась на 17% циклов, только у 1 из 20 пациенток возникла необходимость в редукции дозы.

J. Fiorica и соавт. [18] применяли топотекан во второй линии ХТ распространенного РШМ в дозе 3 мг/м² в 1, 8 и 15-й дни каждые 4 нед. У 40% больных была достигнута СЗ, ОО не наблюдался ни у одной пациентки. Медиана ВБП составила 2,4 мес, а ОВ — 6,2 мес. Нейтропения 3—4-й степени отмечалась у 12% больных, анемия 3—4-й степени — у 32%.

D. Lorusso и соавт. [19] назначали топотекан по 3,5 мг/м² в 1, 8 и 15-й дни каждые 4 нед. В случае отсутствия гематологической токсичности 3-й—4-й степени доза увеличивалась до 4 мг/м². ОО зарегистрировано не было, СЗ была достигнута у 11% больных. Медиана составила ВБП 2,5 мес, медиана ОВ — 6,5 мес.

При еженедельном введении топотекана в дозе 3 мг/м² во второй—третьей линии ХТ J. Coronel и соавт. [20] ОО не наблюдали, 28% больных достигли С.З. Медиана ВБП составила 3,5 мес, медиана ОВ — 7 мес.

Данные о монотерапии топотеканом рецидивов РШМ суммированы в таблице. Обращает на себя внимание тот факт, что, несмотря на отсутствие ОО при еженедельном введении топотекана, медиана ВБП и ОВ больных практически не отличается от медианы ВБП и ОВ пациенток, получавших топотекан в стандартном пятидневном режиме. При этом токсичность еженедельного режима на порядок меньше. Это немаловажно при планировании лечения интенсивно предлеченых больных с рецидивами РШМ, когда остается мало надежды на достижение ОО, а на первое место выходит проблема сохранения и поддержания удовлетворительного качества жизни пациенток.

Синергизм топотекана и цисплатина стал основой комбинированного применения двух препаратов (схема ТС). У 35 больных персистирующим или рецидивным плоскоклеточным и неплоскоклеточным РШМ, ранее не получавших лекарственного лечения, изучалась полихимиотерапия (ПХТ) цисплатином 50 мг/м² в 1-й день и топотеканом 0,75 мг/м² с 1-го по 3-й день каждые 3 нед [21]. ОО наблюдался у 28% больных (в том числе у 9% полный регресс опухоли) с медианой длительности ответа 5 мес, еще 28% больных достигли С.З. Медиана О.В. составила 10 мес. Переносимость комбинации была удовлетворительной, нейтропения 3—4-й степени отмечалась на 30% циклов ПХТ, тромбоцитопения 3—4-й степени на 10% циклов.

S. Lee и соавт. [22] предположили, что токсичность комбинации ТС зависит от последовательности введения препаратов, и перенесли введение цисплатина с 1-го на 3-й день. При этом ОО составил 29,2%, СЗ 20,8%, т. е. эффективность была аналогична стандартной схеме. Анемия 3—4-й степени отмечалась на 13% циклов ПХТ, нейтропения 3—4-й степени на 18,5% циклов, тромбоцитопения на 1% циклов. Таким образом, авторы сделали заключение, что схема с введением цисплатина на 3-й день обладает относительно более низкой гематологической токсичностью по сравнению со схемой, в которой цисплатин вводится в 1-й день. Тем не менее необходимо учитывать, что это было ретроспективное исследование, а прямых сравнительных исследований двух схем не проводилось.

Данные об эффективности комбинации ТС побудили предпринять исследование III фазы GOG-179, в котором сравнивалась МХТ цисплатином с ПХТ цисплатином и топотеканом. Были включены 146 пациенток в группу монотерапии цисплатином 50 мг/м² каждые 3 нед и 147 в группу ПХТ цисплатином 50 мг/м² в 1-й день в комбинации с топотеканом 0,75 мг/м² с 1-го по 3-й день каждые 3 нед. Пациентки, получавшие ПХТ, имели статистически значимое улучшение показателей ОО (27% против 13%), ВБП (4,6 мес против 2,9 мес, р=0,014) и ОВ (9,4 мес против 6,5 мес, р=0,017). Гематологическая токсичность 3—4-й степени была ожидаемо выше в группе ПХТ [23]. Однако, несмотря на увеличение токсичности в группе ПХТ, не было выявлено статистически значимых различий между группами МХТ и ПХТ в показателях качества жизни [24]. Комбинация цисплатина и топотекана стала первым платиновым дуплетом, который показал достоверное увеличение ОВ пациенток по сравнению с ОВ при МХТ цисплатином. Предыдущие исследования платиновых дуплетов, в которые включали ифосфамид или паклитаксел? демонстрировали увеличение частоты ОО и ВБП, но не ОВ.

Для выяснения преимуществ той или иной схемы лечения было проведено сравнительное исследование III фазы GOG-204. Изучались комбинации цисплатина с винорельбином (VС), гемцитабином (GС) и топотеканом (TС), которые сравнивались с референсной комбинацией цисплатина с паклитакселом (РС). Не было выявлено преимуществ изучаемых комбинаций перед схемой РС, напротив, имелась некоторая тенденция к увеличению ОВ и ВБП при использовании схемы РС [25]. Профиль токсичности различных схем существенно отличался. При использовании ТС по сравнению с РС реже наблюдались тошнота, рвота, другие гастроинтестинальные осложнения, алопеция, а также инфекционные осложнения. Комбинация Р.С. имела тенденцию к более выраженной нейротоксичности по сравнению с другими дуплетами [26]. На основании данного исследования комбинация цисплатина и паклитаксела была принята за стандарт лекарственной терапии РШМ, однако дуплет с включением топотекана может быть использован как альтернатива схеме РС во избежание таксанассоциированных побочных эффектов.

При местно-распространенном РШМ (стадии IB2—IIIB) топотекан 0,75 мг/м² с 1-го по 3-й день и цисплатин 75 мг/м² в 1-й день каждые 3 нед применяли в неоадъювантном режиме. Всего проводили 3 цикла ПХТ, после чего предполагалось оперативное лечение. В итоге удалось прооперировать 82,6% больных. У остальных хирургическое лечение не проводилось из-за сохранения нерезектабельной опухоли или прогрессирования заболевания. Патоморфологический ответ наблюдали у 89,5% оперированных больных, в том числе у 15,8% отмечен полный регресс, у 73,7% — частичный, отсутствие ответа — у 5,3%, прогрессирование — у 5,3% больных (у всех стадия IIIB). Двухлетняя ВБП составила 70% для всей группы больных и 79% для прооперированных. Двухлетняя О.В. составила 81% для всей группы больных и 95% для прооперированных. Таким образом, данная комбинация обладает высокой активностью при нелеченом РШМ [27].

Комбинация еженедельного введения цисплатина 40 мг/м² и топотекана 2 мг/м² также была опробована в качестве неоадъювантного режима при местно-распространенном (стадии IB2, IIA, IIB) плоскоклеточном РШМ. Шесть запланированных курсов ПХТ были выполнены у 96% больных, 95% курсов были проведены в полных дозах и в запланированные сроки. Гематологическая токсичность 3—4-й степени отмечалась на 5% циклов у 28% больных. Поддерживающая терапия Г-КСФ, эритропоэтинами и гемотрансфузиями потребовалась 24% больных. Клинический О.О. составил 77%. Прогрессирование заболевания наблюдалось у 10% больных, они в дальнейшем получали Л.Т. Остальные пациентки были оперированы; патоморфологический ответ был обнаружен у 67% из них, метастазирование в регионарные лимфатические узлы отмечено у 36%. Больные с вовлечением параметриев, регионарных лимфатических узлов или наличием опухолевых клеток в краях резекции получали адъювантное лечение (ЛТ и/или ХТ). При медиане наблюдения 18 мес 76% пациенток оставались свободны от рецидива, у 24% развился рецидив, 13% умерли [28].

Кроме неоадъювантной ХТ топотекан может использоваться как часть ХЛЛ. При этом рекомендованные на основании проведенных исследований I фазы дозы топотекана в МХТ составляют 1,0 мг/м² с 1-го по 5-й и с 22-го по 26-й день параллельно с наружным облучением [29] и 0,5 мг/м² с 1-го по 5-й день параллельно с брахитерапией после проведенного ранее наружного облучения [30].

В ПХТ топотекан (2 мг/м²) назначался в еженедельном режиме в комбинации с цисплатином 40 мг/м² у пациенток с первичной, ранее нелеченой карциномой шейки матки (плоскоклеточной, аденокарциномой или смешанного строения) IB2—IVA стадии. Больные одновременно получали ЛТ в виде наружного облучения в дозе 45 Гр, внутриполостной брахитерапии в дозе 40 Гр и буста на параметрии в дозе 5,4—9 Гр. Из 12 включенных в исследование пациенток 11 закончили полный курс лечения (у одной наблюдалось прогрессирование в процессе лечения), из них у 10 не было прогрессирования опухоли 22 мес и более. Полный регресс опухоли отмечался у 92% больных. Нейтропения 2-й степени и глубже привела к отсрочке 54% введений химиопрепаратов [31]. В этой связи в другом аналогичном исследовании еженедельной ПХТ параллельно с облучением дозы препаратов были уменьшены до 0,5 мг/м² топотекана и 30 мг/м² цисплатина 1 раз в неделю [32].

Кроме комбинации топотекана с цисплатином изучались и других схемы с включением топотекана. Однако не все они оказались эффективны и безопасны. Так, комбинация еженедельного перорального топотекана и карбоплатина показала неприемлемую токсичность и не может быть рекомендована к применению [33].

Комбинация паклитаксела 175 мг/м² в 1-й день и топотекана 1 мг/м² с 1-го по 5-й день каждые 3 нед с поддержкой Г-КСФ у больных распространенным РШМ позволила достичь ОО у 54% больных и СЗ у 23%. Медиана ВБП и ОВ составила 3,77 и 8,62 мес соответственно. Токсичность 3—4-й степени наблюдалась в виде анемии (47%), лейкопении (27%), тромбоцитопении (13%), нейротоксичности (13%) [34]. При сравнении данной неплатиновой схемы с комбинацией цисплатина и паклитаксела, что было проведено в исследовании GOG-240 (где к ХТ также добавлялся бевацизумаб), было обнаружено, что применение неплатинового дуплета приводит к увеличению риска прогрессирования опухоли (HR 1,39, р=0,008), что практически не сказывается на ухудшении общей выживаемости пациенток (HR 1,20, р=0,88). То есть, при невозможности использования препаратов платины можно использовать неплатиновую комбинацию препаратов без особого ухудшения прогноза [35].

Добавление цетуксимаба к комбинации ТС привело к резкому увеличению частоты серьезных нежелательных явлений. Исследование данной комбинации было досрочно прекращено после нескольких токсических смертей пациенток [36]. Комбинация темсиролимуса и топотекана также оказалась высокотоксичной, особенно для пациенток с предшествующим облучением малого таза [37].

Добавление бевацизумаба к цисплатину и топотекану при рецидивном или персистирующем РШМ обеспечило ОО у 35% и СЗ у 39% больных с медианой ВБП 7,1 мес и медианой ОВ 13,2 мес, что существенно выше, чем при использовании этой же схемы без бевацизумаба. Однако гематологическая токсичность 3-й—4-й степени отмечалась у большинства пациенток, что потребовало у 78% больных госпитализации для проведения поддерживающей терапии [38]. Пока комбинации топотекана с таргетными препаратами находятся на стадии изучения.

Таким образом, эффективность топотекана при рецидиве или прогрессировании РШМ после предшествующего лекарственного и/или лучевого лечения сопоставима с эффективностью других цитостатиков, а уникальный профиль токсичности, включающий, в основном, угнетение кроветворения, делает лечение предсказуемым и контролируемым. Кроме того, синергизм с цисплатином позволяет использовать данную комбинацию как для лечения распространенного рака (и здесь доказана более высокая эффективность комбинации по сравнению с МХТ цисплатином), так и в неоадъювантном режиме или режиме ХЛЛ при потенциально резектабельном РШМ. Перспективы применения топотекана в сочетании с другими препаратами, в том числе с таргетными, пока сомнительны из-за высокой токсичности комбинаций.

Конфликт интересов отсутствует.