Олигодендроглиомы (ОД) и смешанные олигоастроцитомы (ОА) составляют от 5 до 20% всех глиальных опухолей головного мозга. Они встречаются преимущественно в возрасте от 30 до 50 лет, причем ОД низкой степени злокачественности — у более молодых пациентов, а анапластические формы (АОД и АОА) — у более зрелых. Мужчины заболевают примерно в 2 раза чаще, чем женщины.

Долгое время диагноз олигодендроглиальных опухолей (ОДО) базировался на морфологическом исследовании и ассоциировался с высокой чувствительностью к химиотерапии (ХТ) [1, 2]. Однако морфологическая диагностика ОДО сопряжена с субъективным мнением и квалификацией патоморфолога. Так, в исследовании EORTC 26951 (было подвергнуто экспертизе 114 образцов опухолей) независимые эксперты достигли консенсуса по диагнозу АОД, выставленному локальными патологами, лишь в 52% случаев, а по диагнозу АОА консенсус был достигнут лишь в 8% случаев [3]. Несколько лучшие результаты были получены в исследовании RTOG 9402 [4], где консенсус в отношении диагноза был достигнут в 83% случаев. Таким образом, очевидна потребность в дополнительных, более надежных диагностических и прогностических критериях.

Со временем была идентифицирована комбинированная потеря генетического материала короткого плеча хромосомы 1 (1р) и длинного плеча хромосомы 19 (19q) как наиболее характерная для ОДО генная аберрация [5]. Может утрачиваться как копия хромосомы 1р и/или 19q целиком (потеря гетерозиготности — loss of heterozygosity — LOH), так и частичная делеция в указанных регионах. Утрата генетического материала одновременно на 1-й и 19-й хромосомах объясняется несбалансированной транслокацией t(1;19)(q10;p10) [6] с образованием двух деривативных хромосом: der(1;19)(q10;p10), которая обнаруживается в метафазных пластинках, и der(1;19)(p10;q10), которая затем утрачивается [7]. На основании анализа данных 33 исследований, в которые были включены в общей сложности 2666 больных, было установлено, что при ОД частота делеции 1р составляет 65,4%, частота коделеции 1р19q — 63,3%. При ОА эти показатели составляют 28,7 и 21,6%, при анапластической астроцитоме (АА) — 13,2 и 7,5%, при мультиформной глиобластоме (МГБ) — 11,6 и 2,9% соответственно [8]. LOH 1p/19q более характерна для ОДО и редко встречается при астроцитарных, частичная коделеция с преимущественным вовлечением 1р36 и 19q13 локусов чаще бывает при астроцитарных опухолях и редко при ОДО. Наличие LOH 1p/19q строго коррелирует с классической олигодендроглиальной гистологией, характерной для ОДО локализацией в лобных долях и хорошим прогнозом [4, 9, 10]. Частичная делеция 1р и/или 19q не является фактором хорошего прогноза [11], а при МГБ имеет даже негативное прогностическое значение [12]. Идентифицировано несколько генов, чья инактивация положительно влияет на выживаемость больных. Это DIRAS3 на локусе 1р31, CITED4 на локусе 1р34.2, ЕМР3 на локусе 19q13.3 [13]. При ОДО одна аллель этих генов утрачена из-за LOH 1p/19q, а вторая аллель подвергается гиперметилированию. Таким образом, улучшение выживаемости больных при LOH 1p/19q может быть связано с утратой функции части генов, участвующих в онкогенезе. С другой стороны, частичная делеция 1р дистальнее 1р36 ведет к утрате гена CDKN2C/p18INK4C, кодирующего ингибитор циклин-зависимых киназ CDK4 и СDK6, и гена FAF1, кодирующего FAS-ассоциированный фактор 1, участвующий в апоптозе. Утрата обоих этих генов приводит к клеточной пролиферации и торможению апоптоза и имеет неблагоприятное прогностическое значение. Кроме этого, на 19-й хромосоме находится еще несколько генов, которые могут участвовать в глиомагенезе, но их роль до конца не выяснена. Это гены семейства калликреиновых пептидаз (KLK6-14), гены семейства ZNF (zink finger protein) и KLF (Kruppel-like factor), которые участвуют в процессах клеточной пролиферации и дифференцировки, а также онкогены AKT2 (элемент PI3K-сигнального пути) и CCNE1 (кодирует циклин Е) [11].

С LOH 1р/19q часто сочетаются некоторые другие мутации. Так, в 80—90% случаев ОДО наблюдается конкурентное метилирование гена-промотора метилгуанинметилтрансферазы (MGMT) [14]. Известно, что метилирование гена-промотора MGMT является фактором лучшей выживаемости при лечении больных МГБ темозоломидом [15]. Однако при АОД значимость метилирования гена-промотора MGMT недостаточно ясна. В рамках исследования EORTC 26951 было проведено определение MGMT-статуса у 152 больных [16]. Метилирование было обнаружено у 80% больных, имело сильную корреляцию с LOH 1р/19q (р=0,00043) и было фактором благоприятного прогноза. При наличии метилирования 2-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) равнялась 53% с медианой 34 мес, в то время как при отсутствии метилирования — лишь 16% с медианой 8,6 мес. 2-летняя общая выживаемость (ОВ) при наличии метилирования составила 69% с медианой 61 мес, а при отсутствии метилирования — лишь 39% с медианой 15,9 мес. При этом выигрыш в выживаемости при метилированном гене-промоторе MGMT наблюдался как в группе лучевой терапии (ЛТ), так и в группе ЛТ + ХТ. Это свидетельствует о различных биологических эффектах MGMT при МГБ и АОД. При МГБ метилирование гена-промотра MGMT повышает чувствительность к ХТ, а при АОД является частью более общего и прогностически благоприятного фенотипа опухоли (GCIMP — CpG island methylator phenotype), который проявляется гиперметилированием множественных цитозин-гуаниновых последовательностей ДНК (CpG-islands). GCIMP-позитивными являются 93% ОДО и 46% астроцитом; при МГБ такой фенотип встречается крайне редко. GCIMP-статус коррелирует с метилированием гена-промотора MGMT, LOH 1p/19q, мутацией IDH1 и с выживаемостью: медиана ОВ составляет 5,62 года при GCIMP(+) и 1,24 года при GCIMP(–) (р<0,0001) [17].

Еще у половины больных встречается мутация IDH1, которая положительно коррелирует как с наличием LOH 1р/19q, так и с метилированием гена-промотора MGMT. Наличие IDH1 мутации является благоприятным прогностическим фактором как для ВБП (медиана ВБП 50 мес против 7,8 мес), так и для ОВ (двухгодичная ОВ 83% против 37%), однако не влияет на эффективность ХТ. Это свидетельствует о том, что хороший прогноз при IDH1-мутации обусловлен биологическими особенностями опухоли, а не воздействием ХТ [18].

Опухоли с LOH 1р/19q высоко чувствительны к ХТ по схеме PCV (прокарбазин, CCNU, винкристин) с общим ответом (ОО) около 100%, в сравнении с 23—31% среди пациентов без данной аберрации [9, 19], и к темозоломиду [20], который эффективен у 90% больных с наличием LOH 1р, в то время как при интактной 1р хромосоме — лишь у 33% (р=0,04) [21]. Причина высокой чувствительности опухолей с LOH 1p/19q к ХТ недостаточно ясна. Утрата части генов, участвующих в онкогенезе, скорее проявляется менее агрессивной биологией опухоли, нежели повышенной чувствительностью к ХТ. Метилирование гена-промотора MGMT, которое в большинстве случаев сопровождает LOH 1p/19q, частично может объяснять высокую восприимчивость к алкилирующим препаратам, но однозначно является не единственным механизмом химиочувствительности. Среди других причин высокой чувствительности к ХТ ОДО с LOH 1p/19q можно упомянуть достоверное (р<0,001) снижение экспрессии статмина — протеина, ассоциированного с микротрубочками, и участвующего в процессе клеточного деления. Препараты нитрозомочевины вызывают торможение клеточного цикла в фазе G2/M и чувствительность к этим препаратам выше при низком уровне экспрессии статмина [22]. При низкой экспрессии статмина медиана ВБП составляет 45 мес, при средней экспрессии — 17 мес, при высокой — 6 мес. Также было показано, что LOH 1р (но не LOH 19q) ассоциирована с повышенной васкуляризацией опухоли [23]. Относительный церебральный объем крови при этом составляет 10,54±2,93 по сравнению с 4,84±2,4 при отсутствии LOH 1p (р=0,012). Не исключено, что это обеспечивает, с одной стороны, лучшее проникновение препаратов в ткань опухоли, а с другой стороны, уменьшает вероятность развития гипоксии. Известно, что именно гипоксичные участки опухоли более резистентны к терапии и являются пристанищем химио- и радиорезистентных опухолевых стволовых клеток. Интересно, что сам по себе повышенный церебральный объем крови не является предиктором чувствительности к ХТ и при интактной 1р хромосоме ухудшает показатели ВБП и ОВ [24].

При АОД, кроме LOH 1р/19q, примерно у 40% больных наблюдается конкурентная полисомия хромосом 1 и/или 19. Известно, что при LOH 1р/19q как ВБП, так и ОВ выше, чем при интактных хромосомах. Однако в случае сочетания LOH 1р/19q с полисомией ВБП снижается с 87 до 47 мес (р=0,0048). Хотя этот показатель выше, чем при интактных хромосомах (21 мес), тем не менее различия статистически недостоверны (р=0,303), т.е. ВБП при сочетании LOH 1p/19q с полисомией по этим же хромосомам сходна с ВБП больных с интактными хромосомами. С другой стороны, чувствительность к ХТ не меняется в зависимости от наличия или отсутствия полисомии. 67% больных отвечают на salvage-терапию, в то время как при интактных хромосомах частота ответа составляет 19% (р=0,013). Сохраненная чувствительность к ХТ способствует тому, что ОВ при сочетании LOH 1p/19q с полисомией, хотя и меньше, чем при одной только LOH 1p/19q (158 мес против 101 мес), но различия эти статистически недостоверны (р=0,303) и ОВ все равно остается намного больше, чем при интактных хромосомах (41 мес) [25]. Таким образом, больные АОД с наличием LOH 1p/19q и конкурентной полисомией по этим же хромосомам, образуют группу промежуточного прогноза и требуют более агрессивного первичного лечения.

Даже присутствие небольшого астроцитарного компонента резко снижает частоту обнаружения LOH 1p/19q с 60—80 до 13—20% [26]. Опухоли без LOH 1p/19q, как правило, имеют строение АОА, локализуются вне лобных долей и в них чаще наблюдается эндотелиальная пролиферация. Присутствие в смешанных олигоастроцитарных опухолях некрозов, которые по современной классификации [27] являются диагностическим критерием, требует постановки диагноза МГБ. Возможно уточнение, что это МГБ с олигодендроглиальным компонентом (МГБО). На принадлежность этих опухолей к глиобластомам указывает тот факт, что частота амплификации EGFR (44%) и делеции 10-й хромосомы (35%) аналогична частоте данных аберраций при МГБ [28].

Генный и протеомный анализ выявили различную степень экспрессии многих генов и протеинов в зависимости от 1р19q-статуса [29, 30]. Большинство различий касается особенностей метаболизма опухоли и способности к инвазии и миграции. LOH 1р/19q приводит к снижению числа копий нескольких генов, в том числе NOTCH2, что вызывает глобальное изменение экспрессии генов в сторону пронейрального молекулярно-генетического фенотипа и ограничение клеточной миграции и пролиферации. В опухолях с LOH 1р/19q преимущественно гиперэкспрессируются гены, связанные с нейрогенезом, и нейрональные и пронейральные протеины, отвечающие за миелинизацию, синаптический транспорт и эндоцитоз, такие как синаптофизин (SYP), синапсин-2 (SIN2), еноил-КоА-гидратаза (ECHS1), пероксисомальный мультифункциональный энзим (HSD17B4), α-интернексин и другие.

Опухоли с интактными хромосомами 1 и 19 демонстрируют черты классического (пролиферативного) молекулярно-генетического подтипа глиом и, соответственно, более агрессивную биологию. Они гиперэкспрессируют гены, связанные с иммунным ответом, пролиферацией и воспалением, что проявляется, в частности, повышенной продукцией протеинов, характерных для «метаболического репрограммирования», т.е. переключения клеточного метаболизма с аэробного дыхания на гликолиз.

Среди них такие протеины, как глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH), пептидилпролилизомераза А (PPIA), а также протеины, способствующие инвазии и миграции опухолевых клеток, например BCAN, фасцин 1 (FCSN1), аполипопротеин АII (APOA2), серотрансферрин (TF).

В свою очередь такие опухоли без LOH 1p/19q делятся на 2 группы. Первая — с гиперэкспрессией генов иммунного ответа и воспаления, когда отсутствуют грубые генетические нарушения кроме мутации ТР53 и амплификации EGFR. Вторая — с гиперэкспрессией генов иммунного ответа и пролиферации, когда имеются множественные генные аномалии и прогноз значительно хуже.

Дополнительные генные аномалии чаще встречаются при анапластических формах ОДО. В 33—50% АОД встречаются LOH 9р и делеция гена CDKN2A (p16), что ассоциируется с опухолевой прогрессией [26]. Большинство других аномалий, таких как мутация ТР53 при ОДО НСЗ или амплификация гена EGFR на хромосоме 7р, делеция 10-й хромосомы, мутации PTEN при анапластических формах, встречается при смешанной олигоастроцитарной гистологии и редко сочетается с LOH 1p/19q. Это свидетельствует о происхождении АОД и смешанных опухолей от различных клеток-предшественников. При наличии этих мутаций прогноз плохой, даже в случае одновременной LOH 1p/19q. Например, при делеции 10q медиана ВБП составляет всего 6 мес, 3-летняя ОВ — всего 1%. Это контрастирует с выживаемостью больных без делеции 10q, но с коделецией 1р19q: медиана ВБП 36 мес и 3-летняя ОВ 85%. Ответ на ХТ при наличии LOH 1р/19q составляет 92,3%, при отсутствии каких-либо делеций — 83,3%, при делеции 10q — лишь 14%, хотя при сочетании делеций 10q/1p/19q повышается до 50%. Таким образом, делеция 10q является предиктором плохого прогноза независимо от 1р19q-статуса [31]. Аналогично прогноз ОДО без LOH 1p/19q и других генных аномалий более благоприятный.

Таким образом, анапластические ОДО (WHO III), несмотря на некоторые схожие клинические, радиологические и патологические черты, представляют собой чрезвычайно гетерогенную, в плане молекулярного строения и прогноза, группу с колебаниями выживаемости от 2 до 10 лет. Если одни мутации (LOH 1p/19q, IDH1, метилирование гена-промотора MGMT) ассоциируются с хорошим прогнозом, а другие (амплификация EGFR, делеция 10q) с плохим, то пациенты без указанных мутаций представляют собой гетерогенную группу без каких-либо специфических предикторов выживаемости. Была предпринята попытка систематизировать знания о молекулярно-генетическом профиле ОДО и инкорпорировать эту информацию в существующую классификацию глиом. A. Idbaih и соавт. [32] проанализировали генный профиль больных анапластическими ОДО (АОДО), включенных в исследование EORTC 26951. Было выделено 4 типа опухолей. Тип I был идентифицирован у 25% больных и характеризовался наличием амплификации EGFR, более старшим возрастом (медиана 55,5 года), высокой клеточной плотностью опухоли, ядерной атипией, эндотелиальной пролиферацией. Опухоли этого типа редко локализовались в лобных долях (всего 13%), в 47% случаев имели строение олигоастроцитомы и в целом отличались плохим прогнозом с медианой выживаемости около 1 года. По своим качествам эти опухоли близки к МГБ, что позволяет характеризовать их как МГБ-подобные ОДО и лечить по стандартам лечения МГБ.

Тип II встречался у 21,7% больных и характеризовался LOH хромосомы 1р (как правило, в сочетании с делецией 19q), более молодым возрастом (медиана 43,6 года), наличием митозов и эндотелиальной пролиферации. Все опухоли имели строение «чистой» ОД, в 78% случаев локализовались в лобных долях и отличались хорошим прогнозом с медианой выживаемости более 8 лет.

Тип III встречался редко (11,7% больных), в основном у молодых пациентов (медиана 34,6 года). Этот тип опухоли никогда не локализовался в лобных долях, характеризовался делецией хромосомы 21q, более низкой частотой митозов и эндотелиальной пролиферации по сравнению с другими типами. По морфологическому строению половина опухолей относилась к ОА. Прогноз при ОДО III типа плохой. Возможно, это связано с тем, что делеция 21q приводит к утрате гена, кодирующего OLIG2 — транскрипционный фактор, характерный для олигодендроглиальной линии дифференцировки. При отсутствии OLIG2 ОДО приобретают черты, свойственные опухолям астроцитарного ряда, прогноз которых хуже, чем у ОДО.

Тип IV наблюдался у большинства (41,7%) больных с медианой возраста 43,5 года и характеризовался отсутствием всех указанных мутаций: амплификации EGFR, делеции 1р, 19q и 21q. Олигоастроцитарная морфология наблюдалась в 29% опухолей, фронтальная локализация — в 24%. Прогноз при ОДО типа IV был промежуточный.

Таким образом, очевидна выраженная гетерогенность АОДО, которая требует их более детальной классификации с учетом молекулярно-генетических особенностей, и, соответственно, более точной стратификации пациентов в соответствии с факторами прогноза и чувствительностью к различным видам лечения. Это может способствовать индивидуализации лечения с выбором оптимальной лечебной тактики для каждой группы пациентов.

Лечение первой линии

На протяжении длительного времени стандартом лечения АОД является оперативное удаление опухоли с послеоперационной ЛТ. Объем операции является важным прогностическим признаком. Тотальное удаление опухоли улучшает показатели выживаемости пациентов, однако оно не всегда возможно из-за инфильтративного характера роста опухоли. Роль и место ЛТ продолжает оставаться предметом для дискуссии, но традиционно рекомендовано всем больным с анапластическими опухолями, особенно при частичном ее удалении. Влияние ХТ на результаты лечения ОДО были изучены в нескольких клинических исследованиях.

В исследовании EORTC 26951 [33, 34] сравнивалась группа больных с АОДО, получавших послеоперационную ЛТ, с группой, где больные получали дополнительно к ЛТ еще 6 циклов PCV. Всего были рандомизированы 368 пациентов: 185 из них получали комбинированное лечение, 183 — только ЛТ. Гистологический диагноз «чистой» АОД был поставлен 72% больным, АОА — 28%. Однако LOH 1p/19q была выявлена лишь у 25% больных и строго ассоциировалась с повышением как ВБП, так и ОВ. 5-летняя OВ при наличии LOH 1p/19q достигала 74,7%, при отсутствии — лишь 27,5%, что сопоставимо с выживаемостью при АА. Добавление ХТ увеличивало 5-летнюю ВБП с 23% (медиана 13,2 мес) до 37% (медиана 23 мес, р=0,0018). Увеличение ВБП касалось как больных с LOH 1p/19q (c 50 до 69,5%), так и больных без данной аберрации (с 13,7 до 26,8%). Что касается ОВ, то первоначально был сделан вывод, что добавление ХТ не увеличивает ОВ. Однако при длительном периоде наблюдения (140 мес) было выявлено существенное преимущество комбинированного лечения перед одной ЛТ. Медиана ОВ в группе ЛТ + ХТ составила 42,3 мес, а в группе ЛТ — 30,6 мес (р<0,05). Среди больных с LOH 1p/19q медиана ОВ в группе ХТ + ЛТ не достигнута, а в группе ЛТ  — 112 мес (HR=0,56; 95% CI 0,31—1,03). Таким образом, это исследование показало, что добавление ХТ к ЛТ приводит к увеличению как ВБП, так и ОВ, особенно при наличии LOH 1p/19q.

Аналогичные результаты получены в исследовании IRTOG 9402 [35, 36], в котором после операции назначалось 4 цикла PCV с последующей ЛТ 59,4 Гр. Был рандомизирован 291 пациент: 148 получали комбинированную терапию, 143 — только ЛТ. Диагноз «чистой» АОД был поставлен 52% больных, АОА — 48%. LOH 1p/19q была выявлена у 46% больных, причем при АОД данная аберрация наблюдалась у 80% больных, а при АОА — лишь у 13%. Больные с LOH 1p/19q продемонстрировали более высокие показатели выживаемости. Медиана ОВ у них составила более 7 лет по сравнению с 2,8 года у больных без этой мутации независимо от вида лечения (р=0,001). Гистологическое строение опухоли также влияло на показатели выживаемости. Медиана ОВ у больных с АОД составила 6,3 года, а у больных с АОА — 3,3 года (р=0,014). Добавление ХТ позволило увеличить 5-летнюю ВБП с 21% (медиана 1,7 года) до 39% (медиана 2,6 года, р=0,004). В отличие от исследования EORTC 26951, в котором ВБП при добавлении ХТ увеличивалась независимо от 1p/19q-статуса, в исследовании IRTOG9402 не было отмечено существенного влияния ХТ на ВБП у больных без LOH 1p/19q. У этих больных 5-летняя ВБП увеличилась с 8% (медиана 1 год) всего лишь до 20% (медиана 1,4 года), что статистически недостоверно, в то время как при наличии LOH 1p/19q она увеличилась с 27% (медиана 2,6 года) до 57% (медиана более 5,1 года). Нельзя полагать, связано ли это с последовательностью применения лечебных опций или нет, но считается, что опухоли без LOH 1p/19q более чувствительны к ЛТ, нежели к ХТ. Что касается ОВ, то она достоверно не различалась в зависимости от вида лечения и составила 4,6 года при комбинированном лечении и 4,7 года при ЛТ (р=0,1). При анализе выживаемости больных в зависимости от LOH 1p/19q-статуса, было показано двукратное увеличение ОВ у больных с LOH 1p/19q при использовании комбинированного лечения: у них медиана ОВ достигла 14,7 года в сравнении с 7,3 года при использовании только ЛТ (р=0,03). У больных без LOH 1p/19q добавление ХТ не увеличивало ОВ: медиана ОВ составила 2,6 года при комбинированном лечении и 2,7 года при ЛТ (р=0,39). Наилучшие результаты лечения наблюдались при сочетании «чистой» олигодендроглиальной морфологии с LOH 1p/19q.

Суммируя данные двух указанных исследований, можно сделать вывод, что добавление ХТ к ЛТ приводит к достоверному увеличению ВБП и ОВ у больных с LOH 1p/19q. У больных без этой аберрации комбинированное лечение, возможно, способно несколько увеличить ВБП (по результатам исследования EORTC 26951), но мало влияет на ОВ. При этом необходимо учитывать, что подавляющее большинство больных, изначально рандомизированных на ЛТ, при развитии рецидива получали ХТ. Таким образом, оба исследования являются сравнением немедленного (неоадъювантного или адъювантного) или отсроченного применения ХТ. Кроме этого, при сравнении двух исследований обращает на себя внимание тот факт, что доля больных с LOH 1p/19q различается почти вдвое (25 и 46%), что отражает различия в морфологических критериях включения в исследование между американскими и европейскими патоморфологами. Это лишний раз подчеркивает необходимость использования молекулярно-генетического анализа для более четкой классификации ОДО.

Комбинированное применение ХТ и ЛТ чревато усилением токсичности лечения. Так, в исследовании IRTOG 9402 токсичность III—IV степени наблюдалась у 65% больных [35]. ХТ обладает системной токсичностью, а наибольшее влияние на качество жизни (КЖ) наблюдается непосредственно во время и сразу после лечения, что проявляется тошнотой, рвотой, потерей аппетита и сонливостью. Отдаленного влияния на КЖ схема PCV не оказывает [37]. ЛТ, обладая меньшей системной токсичностью, оказывает отсроченное действие на когнитивную функцию. Учитывая высокую частоту побочных эффектов при комбинированном использовании ХТ и ЛТ, изучался вопрос, возможно ли уменьшить токсичность адъювантного лечения без снижения эффективности.

Одним из путей уменьшения токсичности лечения является модификация схемы ХТ. В частности, было предложено отказаться от использования винкристина ввиду его нейротоксичности. При ретроспективном анализе лечения 315 больных с ОДО J. Vesper и соавт. показали [38], что ХТ по схеме РС не уступает по эффективности схеме PCV при существенно меньшей неврологической и гематологической токсичности.

Кроме того, возможна замена схемы PCV на темозоломид, который продемонстрировал хорошие результаты в лечении МГБ при умеренной токсичности [39]. В исследовании RTOG BR0131 [40] 6-месячный режим адъювантного лечения темозоломидом 150 мг/м²/сут с 1-го по 7-й и с 15-го по 22-й день каждые 4 нед с последующим конкурентным химиолучевым лечением (ХЛЛ), когда темозоломид применялся по 75 мг/м²/сут на протяжении 6 нед ЛТ, был назначен 39 больным с ОДО (АОД — 33%, АОА — 67%) после хирургического лечения (44% — тотальная резекция, 46% — частичная резекция). Такая методика обеспечила достижение полного ответа (ПО) у 6% больных, частичного ответа (ЧО) — у 26%, стабилизации заболевания (СЗ) — у 52%, т.е. контроль опухолевого роста (КОР) был достигнут у 84% больных. ВБП в течение 30 мес составила 64%, ОВ за этот же период — 81%. Прогрессирование в процессе лечение наблюдалось лишь у 10% больных, что вдвое меньше, чем в исследовании IRTOG 9402. Токсичность III степени наблюдалась у 44% больных, IV степени — у 8%.

В схожем исследовании Н. Gan и соавт. [41] также изучалось применение темозоломида в первой линии после хирургического лечения (тотальная резекция — 22%, субтотальная резекция — 68%) у больных с ОДО (АОД — 28% больных, АОА — 72%). Консолидирующая ЛТ проводилась не всем больным, а только по решению лечащего врача. ПО наблюдался у 38%, ЧО — у 15%, СЗ  — у 23% больных. Таким образом, КОР был достигнут у 76% больных. Шестимесячная ВБП составила 77% с медианой 21 мес, медиана ОВ — 43 мес. Все больные с АОД имели метилирование гена-промотора MGMT и 71% коделецию 1р19q. При АОА эти изменения наблюдались намного реже — 23 и 31% соответственно. Как коделеция 1р19q, так и метилирование гена-промотора MGMT ассоциировались с повышением частоты опухолевого ответа (72% против 37% для 1р19q-статуса и 70% против 27% для MGMT-статуса). Переносимость темозоломида была удовлетворительная. Токсичность III—IV степени (чаще гематологическая и кожная) наблюдалась у 18% больных.

Принимая во внимание высокую химиочувствительность ОДО, были предприняты попытки отказа от ЛТ на первом этапе лечения. В исследовании Y. Iwadate и соавт. [42] 25 пациентов с АОД (60%) и АОА (40%) получали после операции только ХТ по схеме PAV (прокарбазин, ACNU, винкристин) без ЛТ. 5-летняя ВБП составила 45,3% с медианой 50 мес, а 5-летняя ОВ — 62%, медиана не достигнута. Таким образом, было показано, что АОДО могут быть успешно лечены без применения ЛТ.

В небольшом исследовании А. Taliansky-Aronov и соавт. [43] больным после хирургического лечения назначался темозоломид в стандартном 5-дневном режиме (200 мг/м²) до прогрессирования или до неприемлемой токсичности. В среднем было проведено по 14 курсов ХТ (от 3 до 24). Объективный ответ (OO) был отмечен у 75% больных, медиана ВБП составила 24 мес. ВБП больных с LOH 1p/19q была значительно выше, чем у больных с интактными хромосомами: двухгодичная ВБП — 100% против 20% (р=0,057). Токсичность III—IV степени наблюдалась лишь у 10% больных.

В исследовании Т. Mikkelsen и соавт. [44] больные с АОД с LOH 1p19q получали адъювантные циклы МХТ темозоломидом после операции, а больные с АОД без LOH 1p19q получали в адъювантном режиме МХТ темозоломидом с последующим ХЛЛ. Несмотря на более агрессивное лечение, у больных без LOH 1p/19q медиана ВБП составила всего 13,5 мес по сравнению с 28,7 мес у больных с LOH 1p/19q. Таким образом, опухоли с LOH 1p/19q по своей биологии принципиально отличаются от других опухолей, а больные с указанной генной мутацией могут быть успешно лечены одной только ХТ без ухудшения прогноза.

Для выяснения преимуществ того или иного вида адъювантного лечения было предпринято исследование NOA-04, в котором больным с анапластическими глиомами (52% — АА, 48% — АОД и АОА) в адъювантном режиме назначалась только одна лечебная опция: либо ХТ, либо ЛТ. Больные были рандомизированы в соотношении 1:1:2 соответственно на адъювантную ХТ по схеме PCV или адъювантную ХТ темозоломидом или адъювантную ЛТ. При прогрессировании больные получали альтернативную лечебную опцию. Исследование продемонстрировало равную эффективность ХТ и ЛТ в первой линии лечения [45]. Медиана ВБП для всех больных составила 30,6 мес при использовании на первом этапе ЛТ и 31,9 мес при использовании ХТ (р=0,87), в том числе при ОДО 52,1 и 52,7 мес соответственно. ОВ также не различалась в зависимости от проводимого лечения. На основании полученных данных было сделано заключение, что ХТ может быть рекомендована как единственная адъювантная опция при анапластических глиомах, включая АОД и АОА. При этом эффективность темозоломида и PCV одинакова. Также в этом исследовании была подтверждена высокая прогностическая значимость обнаружения LOH 1p/19q, метилирования гена-промотора MGMT и мутации IDH1.

Поскольку ОДО считаются высокочувствительными к ХТ, были предложены методики изначальной интенсификации лечения с целью достижения более выраженного ОО и более длительных ремиссий. В частности, использовалась комбинация двух наиболее активных при глиомах препаратов — темозоломида и производных нитрозомочевины. В исследовании О. Chinot и соавт. [46] применялся BCNU в дозе 150 мг/м² в 1-й день и темозоломид в дозе 110 мг/м² с 1-го по 5-й день каждого 42-дневного цикла (всего 6 циклов). В исследование помимо анапластических с ОДО включались также больные с ОДО с некрозами, которые по современной классификации относятся к МГБ. Результаты ПХТ не превзошли результаты МХТ темозоломидом: ОО наблюдался при АОД — у 50% больных, при АОА — у 33% больных. Медиана ВБП составила 16 мес. Токсичность комбинации была умеренной.

Несколько исследований было посвящено применению при вновь выявленных АОД высокодозной ХТ с поддержкой аутологичными гемопоэтическими стволовыми клетками (АГСК). В исследовании L. Abrey и соавт. [47] после высокодозного режима PCV проводилась ВДХТ тиофосфамидом с поддержкой АГСК. При таком лечении медиана ВБП составила 78 мес, а медиана ОВ при длительности наблюдения более 80 мес не была достигнута. Это исследование подтвердило, что на первом этапе можно обойтись без ЛТ.

Схожие результаты были получены и в другом исследовании N. Mohile и соавт. [48]. При вновь выявленных АОД проводилось 4 цикла ПХТ по схеме PCV. ОО наблюдался у 70% больных, которые в дальнейшем получали высокодозную консолидацию бусульфаном и тиофосфамидом с последующей трансплантацией АГСК. При сроках наблюдения 36 мес медиана ВБП и медиана OВ не были достигнуты. Основным осложнением явилась окклюзия вен, которая развилась у 3 из 14 больных и у 1 больного привела к смертельному исходу. Длительный ответ на лечение наблюдался как при наличии LOH 1p/19q, так и при ее отсутствии.

Для выбора оптимальной тактики лечения больных с АОДО А. Lassman и соавт. [49] провели ретроспективное исследование результатов лечения 1013 больных (см. таблицу).

При отсутствии коделеции 1р19q наилучшие результаты также были получены при использовании комбинированного метода лечения: медиана ВБП составила 3,1 года, что больше, чем при одной только ХТ (0,9 года, р=0,0124) или при одной только ЛТ (1,1 года, р<0,0001). В этой группе, кроме увеличения ВБП, увеличивалась и ОВ. При комбинированном лечении медиана OВ составила 5 лет, при ХТ — 2,2 года (р=0,02), при ЛТ — 1,9 года (р<0,0001). Различий в эффективности PCV и темозоломида выявлено не было.

Таким образом, более агрессивное комбинированное лечение при интактных 1-й и 19-й хромосомах приводило к увеличению как ВБП, так и ОВ по сравнению с ЛТ или ХТ, которые оказались равноэффективны. Это контрастирует с данными исследования IRTOG 9402, где комбинация ХТ и ЛТ не показала преимуществ перед одной ЛТ. Для окончательного ответа на этот вопрос в настоящее время проводится рандомизированное исследование III фазы CATNON, где изучается целесообразность конкурентного или адъювантного добавления темозоломида к ЛТ при анапластических глиомах без коделеции 1p/19q.

При наличии LOH 1р/19q от более агрессивного комбинированного лечения увеличивалась лишь ВБП, а увеличения ОВ не происходило, что контрастирует с результатами исследований EORTC 26951 и IRTOG 9402. Возможно, это связано с тем, что большинство пациентов, получавших изначально ХТ, в дальнейшем при прогрессировании получали ЛТ и наоборот. Важно, что при наличии LOH 1p/19q ЛТ оказалась менее эффективна, чем ХТ, и не может рассматриваться как адекватная лечебная опция у данной категории больных. В любом случае, точку в этом вопросе можно поставить лишь после завершения рандомизированного исследования III фазы CODEL, где сравнивается применение ЛТ, ХТ темозоломидом и ЛТ + ХТ у больных с коделецией 1р/19q. Также было обнаружено, что при ОДО темозоломид менее эффективен, чем схема PCV, что согласуется с мнением М. Weller [50] о лучшем контроле опухолевого роста при использовании PCV при ОД НСЗ.

Рецидивы АОДО после ЛТ

Одной из причин, по которым в ряде исследований не удалось добиться достоверного увеличения ОВ при комбинированном лечении в сравнении с монотерапией, была смена ХТ после прогрессирования на ЛТ и наоборот. ХТ остается высокоэффективной при рецидиве ОДО после предшествующей ЛТ. ПО при применении схемы PCV достигается у 9% больных, ЧО — у 45,5%, СЗ — у 45,5%, т.е. КОР наблюдается у всех больных. Медиана ВБП составляет более 18 месяцев [51]. При лечении больных с рецидивами АОДО темозоломидом OО достигается у 46,3% больных, причем достоверно чаще при АОД, чем при АОА (61,5% против 25%, р=0,003), и при наличии LOH 1p/19q [14]. Таким образом, использование ХТ в первом рецидиве АОДО обеспечивает ОО у половины, а КОР у большинства больных.

Рецидивы АОДО после ХТ первой линии

При использовании темозоломида во второй линии при прогрессировании на PCV OО наблюдается у 25% больных, 6-месячная ВБП составляет 29%, однолетняя ВБП — 11% [52]. Ответ на карбоплатин схож с ответом на темозоломид: OО — 13%, 6-месячная ВБП — 35%, однолетняя ВБП — 9% [53]. Однако гематологическая токсичность карбоплатина существенно выше.

ХТ второй линии по схеме PCV после прогрессирования на темозоломиде обеспечивает OО у 17% больных, 6-месячная ВБП составляет 50%, а однолетняя ВБП — 21% [54]. В целом ответ на вторую линию ХТ весьма скромный даже у больных с LOH 1p/19q и не зависит от последовательности применения препаратов [55].

Рецидивы АОДО, рефрактерные к препаратам нитрозомочевины и темозоломиду

Помимо производных нитрозомочевины и темозоломида при рецидивах ОДО возможно использование и других препаратов и их комбинаций. ХТ карбоплатином и тенипозидом использовалась в качестве третьей линии после хирургического лечения, ЛТ, ХТ РCV в первой линии и темозоломидом во второй. Схема включала в себя карбоплатин в дозе 350 мг/м² в 1-й день и тенипозид 50 мг/м² с 1-го по 3-й день 28-дневного цикла. ЧО наблюдался у 8,6% больных, СЗ — у 52,17%, 6-месячная ВБП — у 34,8%, однолетняя ОВ — у 51%. Медиана ВБП составила 19 нед, а медиана ОВ — 60,7 нед. Токсичность комбинации умеренная. Нейтропения IV степени наблюдалась у 8,6% больных, а тромбоцитопения IV степени — у 13%. В целом, хотя в группе многократно предлеченых больных частота ОО была скромной, низкая токсичность и стабилизация у половины пациентов свидетельствуют о клинической выгоде применения данной комбинации [56].

Режим карбоплатин AUC 5 в 1-й день + этопозид 120 мг/м² с 1-го по 3-й день каждые 4 нед также оказался эффективен при рецидивах ОДО. Среди 32 больных с ОДО (20 АОД/АОА и 12 ОДО НСЗ) ПO был достигнут у 15,6% больных, ЧО — у 31,3%, СЗ  — у 34,4%. Таким образом, КОР наблюдался у 81,3% больных. Однолетняя ВБП составила 46,9% с медианой 8 мес [57].

При агрессивных темозоломид-резистентных ОДО изучается внутриартериальный режим карбоплатин 200 мг/м², этопозид 200 мг/м² и мельфалан 4 мг/м² в течение 2 дней каждые 4 нед. ПО был получен у 15% больных, ЧО — у 23%, СЗ — у 38%, КОР был достигнут у 76% больных. У всех ответивших на лечение пациентов была делеция 1р и/или 19q. Медиана ВБП составила 11 мес [58].

При темозоломид-рефрактерных рецидивах АОД с наличием LOH 1p/19q неплохие результаты по?