Рак почки является одной из наиболее актуальных проблем современной онкологии. Показатели заболеваемости и смертности от данной патологии неуклонно возрастают во всем мире.

В структуре онкологической заболеваемости почечно-клеточный рак (ПКР) составляет 2%, и занимает 3-е место по заболеваемости среди злокачественных новообразований мочеполовой системы после опухолей предстательной железы и мочевого пузыря. В России в 2010 г. зарегистрировано 18 723 первичных больных со злокачественными новообразованиями почки. По темпам прироста онкологической заболеваемости в России ПКР устойчиво занимает 3-е место (40,85%), уступая только опухолям предстательной железы и меланоме. Неутешительным остается показатель смертности от ПКР, который в 2010 г. достиг 8526 человек [1, 2].

Рост числа злокачественных новообразований почки обусловлен улучшением диагностики на более ранних стадиях и широким внедрением в клиническую практику лучевых методов обследования, таких как трансабдоминальное ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ). В то же время у 25—40% заболевание выявляют случайно при профилактическом обследовании и у 25—30% больных ПКР при первичном обращении к врачу уже выявляют отдаленные метастазы [3—6].

Основными морфологическими вариантами ПКР являются светлоклеточный (80—90%), папиллярный 1-го и 2-го типа (10—15%), хромофобный (4—5%) и рак из собирательных трубочек (канальцы Беллини — 1%). Реже встречается медуллярный рак почки, рак, обусловленный транслокацией хромосомы Хр11, карцинома, связанная с нейробластомой, муцинозный тубулярный и веретеноклеточный рак, неклассифицируемый почечно-клеточный рак [7—15] (рисунок на цв. вклейке).

На долю светлоклеточного ПКР приходится 80—90% случаев. Согласно результатам исследования, проведенного B. Ljungberg и соавт. [17], для него более характерен инфильтративный рост с сосудистой инвазией и более высокий метастатический потенциал. Светлоклеточный вариант отличается худшей выживаемостью по сравнению с папиллярным и хромофобным типами опухоли. Светлоклеточный ПКР является наиболее распространенным вариантом и поэтому наиболее изученным. С учетом результатов исследований, включивших большее число больных со светлоклеточным вариантом ПКР, определены основные клинические и патоморфологические факторы прогноза, разработаны различные схемы лекарственного лечения [17, 18].

В то же время в современной литературе имеется дефицит клинических исследований, оценивающих эффективность и результаты лечения, а также характеризующих прогностические факторы у больных с несветлоклеточными вариантами ПКР.

Основным методом лечения, позволяющим излечить большую часть пациентов с различными вариантами ПКР, является хирургический — стандартная или лапароскопическая нефрэктомия, стандартная или лапароскопическая резекция почки. В ряде исследований проведена сравнительная оценка эффективности хирургического лечения у больных светлоклеточным и несветлоклеточным ПКР. В работе M. Waldert и соавт. [19] в исследование включили 557 больных ПКР, которым проводили хирургическое лечение (нефрэктомия или резекция почки). У 391 (70%) больного выявлен светлоклеточный вариант ПКР, у 96 (17%) — папиллярный, у 34 (6%) — хромофобный, у 7 (1%) — карцинома канальцев Беллини и у 29 (5%) — неклассифицируемые варианты ПКР. Проведена стратификация папиллярного варианта ПКР: у 34 больных верифицирован 1-й тип папиллярного рака и у 62 больных — 2-й тип. У больных с папиллярным вариантом ПКР размер опухолевого образования составил в среднем 4,5 см, в то время как у больных со светлоклеточным вариантом — 5 см, p=0,013. Мультифокальное поражение чаще отмечено у больных с папиллярным вариантом по сравнению со светлоклеточным (25 и 12% соответственно, p=0,001). Медиана наблюдения составила 42,3 мес. 5-летняя опухолеспецифическая выживаемость у больных со светлоклеточным вариантом ПКР без отделенных метастазов составила 84%, у больных с папиллярным вариантом — 90%. При многофакторном анализе прогностическими факторами опухолеспецифической выживаемости являлись: размер опухоли (отношение рисков 2,6; p<0,001), патоморфологическая стадия (отношение рисков 3,9; p<0,001) и степень дифференцировки (отношение рисков 2,9; p<0,001). У больных папиллярным ПКР 1-го и 2-го типа отмечены достоверные различия частоты наличия лимфатической и сосудистой инвазии, а также показателей 5-летней опухолеспецифической выживаемости (94 и 74% соответственно; p=0,03). По результатам исследования не обнаружено достоверных различий показателей 5-летней опухолеспецифической выживаемости больных папиллярным или светлоклеточным вариантом ПКР.

В исследовании A. Volpe и соавт. [20, 21] включили 291 больного хромофобным вариантом ПКР, которым выполнили хирургическое лечение в 16 итальянских медицинских центрах в период с 1995—2007 гг. Медиана наблюдения составила 44 мес. В работе определена корреляция безрецидивной и опухолеспецифической выживаемости с некоторыми прогностическими факторами. Рецидив заболевания отмечен у 25 (8,6%) больных, смерть от ПКР зарегистрирована у 18 (6,2%). На момент установления диагноза отдаленные метастазы диагностированы у 1,3% больных. 5-летняя безрецидивная выживаемость и опухолеспецифическая выживаемость составила 89,3 и 93% соответственно; 10-летняя опухолеспецифическая выживаемость — 88,9%.

В многофакторном анализе определили независимые факторы прогноза безрецидивной выживаемости: пол (p=0,014), клиническая Т стадия (p=0,017), патоморфологическая Т стадия (р=0,03) и наличие саркоматоидного компонента в опухоли (р=0,032). Для опухолеспецифической выживаемости достоверными клиническими факторами прогноза являлись пол (p=0,032) и Т стадия (p=0,019). Наиболее значимыми патоморфологическими факторами были Т стадия (р=0,016), N/M стадия (р=0,023) и наличие саркоматоидного компонента в опухоли (р=0,015). Авторы делают вывод, что хромофобный ПКР обусловлен низким риском прогрессирования, метастазирования и летального исхода. Степень дифференцировки по Fuhrman не являлась достоверным прогностическим фактором у больных хромофобным ПКР.

A. Zucchi и соавт. [22] в ретроспективное исследование включили 577 больных с папиллярным вариантом ПКР. При мультивариантном регрессионном анализе авторы оценили влияние прогностических факторов на безрецидивную и опухолеспецифическую выживаемость после хирургического лечения. Медиана наблюдения составила 39,2 мес (21,7—72,0 мес). У 81 (14%) больного отмечено прогрессирование заболевания и у 63 (11%) — летальный исход. 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 85,5%. Независимыми прогностическими факторами безрецидивной выживаемости являлись наличие метастазов в лимфатических узлах (p<0,001), отдаленных метастазов (p=0,007) и степень дифференцировки по Fuhrman (p=0,039). Опухолеспецифическая 5-летняя выживаемость составила 87,9%. Независимыми прогностическими факторами для опухолеспецифической выживаемости также являлись патоморфологическая N-стадия (p<0,001), наличие отдаленных метастазов (р=0,049) и градация по Fuhrman (р=0,037). Авторы пришли к выводу, что у больных с папиллярным вариантом ПКР отмечается низкий риск развития рецидива заболевания или смерти от ПКР после хирургического лечения. Наиболее достоверным фактором прогноза безрецидивной и опухолеспецифической выживаемости была степень дифференцировки опухоли по Fuhrman.

По результатам исследования W. Kassouf и соавт. [23] выявлена корреляция опухолеспецифической выживаемости с гистологическим вариантом мПКР (светлоклеточный и несветлоклеточный), наличием саркоматоидного компонента в опухоли, метастатическим поражением лимфатических узлов. У 92 больных выявлен несветлоклеточный вариант мПКР и у 514 больных — светлоклеточный вариант мПКР. Медиана опухолеспецифической выживаемости была значительно меньшей у больных с несветлоклеточным вариантом по сравнению с группой больных светлоклеточным ПКР (9,7 и 20,3 мес соответственно; p=0,0003). Наличие саркоматоидного компонента в опухоли являлось предиктором неблагоприятного прогноза в обеих группах. Частота метастатического поражения лимфатических узлов была достоверно большей в группе больных несветлоклеточным мПКР (p<0,0001). Результаты исследования также продемонстрировали, что даже при отсутствии метастатического поражения лимфатических узлов в группе больных с несветлоклеточным вариантом мПКР, прогноз в целом для данной группы является менее благоприятным.

Для определения прогноза течения заболевания у больных метастатическим ПКР наиболее часто используют прогностическую модель MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Эта модель включает 5 независимых прогностических факторов: соматический статус по шкале Карновского менее 80%, повышение более чем в 1,5 раза уровня ЛДГ (лактатдегидрогеназа), повышение концентрации скорректированного кальция в сыворотке крови более 10 мг/дл, уровень гемоглобина менее 13 г/дл, отсутствие нефрэктомии в анамнезе. По этим факторам выделяют группы прогноза: 1) благоприятный прогноз (нет ни одного неблагоприятного фактора), 2) промежуточный прогноз (1 или 2 фактора), 3) неблагоприятный прогноз (наличие 3 факторов и более) [24].

Новым подходом к лечению диссеминированного ПКР является таргетная терапия: ингибиторы тирозинкиназ, ингибиторы mTOR. Большую часть клинических исследований также провели на популяции больных с преимущественно светлоклеточными вариантами ПКР [25—27].

T. Choueiri и соавт. [28] опубликовали результаты лечения ингибиторами тирозинкиназ cунитиниба и cорафениба у больных с папиллярным и хромофобным вариантами метастатического ПКР. В исследование включили 53 больных метастатическим ПКР. Метастатическое поражение более 2 областей выявили у 16 (30%) из них 33 (62%) из 53 больных получали предшествующую терапию (цитокины — 49%, химиотерапию — 23%, бевацизумаб — 4%, гормональную терапию — 1%). Папиллярный ПКР диагностировали у 41 (77%) больного, хромофобный — у 12 (23%). 20 (38%) больных получали сунитиниб и 33 (62%) — сорафениб. Частота объективных ответов, безрецидивная и общая выживаемость составили 10%, 8,6 мес и 19,6 мес соответственно. Показатели частоты объективных ответов и безрецидивной выживаемости оказались выше и продолжительнее в группе больных с хромофобным метастатическим ПКР (25% и 10,6 мес), чем в группе с папиллярным вариантом ПКР (4,8% и 7,6 мес). При лечении cунитинибом частота объективных ответов составила 15%, cорафенибом — 6%; безрецидивная выживаемость — 11,9 и 5,1 мес (p=0,002). Несмотря на низкую частоту объективных ответов, авторы пришли к выводу что, cунитиниб эффективен для лечения больных с хромофобным и папиллярным вариантами метастатического ПКР [28, 29].

В рандомизированном исследовании III фазы по изучению темсиролимуса, α-интерферона (α-ИНФ) или их комбинации приведены результаты лечения больных метастатическим ПКР группы неблагоприятного прогноза MSKCC. В исследование включили 626 пациентов с метастатическим ПКР неблагоприятного прогноза, которым внутривенно вводили темсиролимус в дозе 25 мг 1 раз в неделю и делали подкожные инъекции α-ИНФ в дозе 18 млн ЕД 3 раза в неделю или внутривенно темсиролимус в дозе 15 мг 1 раз в неделю и подкожные инъекции α-ИНФ в дозе 6 млн ЕД 3 раза в неделю. У 81% больных, рандомизированных в группы темсиролимуса и α-ИНФ, диагностировали светлоклеточный ПКР, у 6% — несветлоклеточные варианты ПКР и у 13%  — неизвестные варианты ПКР. Среди несветлоклеточных вариантов ПКР преобладал папиллярный (75%) [30]. При применении темсиролимуса в монотерапии отметили статистически достоверное увеличение показателей общей и безрецидивной выживаемости по сравнению с α-ИНФ (p<0,001) [54]. Медиана общей выживаемости в группах α-ИНФ, темсиролимуса и их комбинации составила 10,9; 7,3 и 8,4 мес соответственно. Следовательно, темсиролимус в дозе 25 мг увеличивал медиану общей выживаемости у больных с неблагоприятным прогнозом на 49%  — от 7,3 мес в группе α-ИНФ до 10,9 мес в группе монотерапии темсиролимусом. Медиана выживаемости без прогрессирования в группах темсиролимуса, α-ИНФ и комбинированной терапии составила 5,5; 3,1 и 4,7 мес соответственно. Показатели общей и безрецидивной выживаемости больных со светлоклеточным и несветлоклеточными вариантами ПКР были более продолжительными в группе темсиролимуса по сравнению с α-ИНФ. При сравнении эффективности монотерапии темсиролимусом у больных с светлоклеточным и несветлоклеточными вариантами, а также у больных, которым проводилась или нет нефрэктомия, показатели общей и безрецидивной выживаемости оказались сопоставимы [31].

Наличие саркоматоидного компонента в опухоли для любого гистологического варианта ПКР ассоциировано с неблагоприятным прогнозом. В исследовании A. Molina и соавт. [32] приведены результаты лечения и выживаемости пациентов с распространенным ПКР и наличием саркоматоидного компонента.

В исследование включили 63 больных метастатическим ПКР и подтвержденным наличием саркоматоидного компонента в опухоли в пересмотренных гистологических препаратах. Группа несветлоклеточного варианта ПКР состояла из 4 больных с папиллярным вариантом, 5 — хромофобным, 1 — карциномой собирательных трубочек и 6 больных с неклассифицируемыми вариантами. У 47 больных диагностировали светлоклеточный вариант ПКР. Выявили 3 и более метастатических очага у 79% больных. Лечение сунитинибом получили 29 (46%) больных, cорафенибом — 3 и темсиролимусом — 2. Цитокиновую терапию получили 20 больных: α-ИНФ (19 больных) и ИЛ-2 (1 больной). Химиотерапию гемцитабином или другими препаратами (гелданамицин, цетуксимаб, бортезомиб) провели 9 больным. Объективный ответ на лечение сунитинибом получен у 5 (8%) больных, частичный ответ — у 4 и у 1 больного получен частичный ответ на терапию α-ИНФ. У 30 больных отметили стабилизацию заболевания: у 18 на препаратах таргетной терапии, у 8 при терапии цитокинами и у 4 на препаратах химиотерапии. Медиана безрецидивной выживаемости составила 3 мес: для больных, получивших терапию сунитинибом, — 4,4 мес (95%), для других вариантов лечения — 2 мес (95%). Медиана безрецидивной выживаемости для больных с светлоклеточным вариантом ПКР составила 3 мес и 1,6 мес (95%) для несветлоклеточного варианта ПКР (p=0,004). Не отмечено достоверных различий общей выживаемости у больных в разных группах риска согласно MSKCC. Медиана общей выживаемости для группы благоприятного прогноза составила 11,3 мес, для группы умеренного риска — 8,1 мес, для группы неблагоприятного прогноза — 7,6 мес (p=0,29). Медиана общей выживаемости всей группы составила 10 мес (95%). Результаты данного исследования показали, что метастатический рак почки с саркоматоидным компонентом независимо от гистологического варианта связан с неудовлетворительными результатами лечения при различных вариантах лекарственной терапии [32].

S. Oudard и соавт. [33] оценили результаты лечения метастатического ПКР из собирательных трубочек во II фазе проспективного многоцентрового исследования по изучению эффективности комбинации гемцитабина и препаратов платины. В исследование включили 23 больных с метастатической карциномой собирательных трубочек без предшествующей системной химиотерапии. Лечение проводилось по схеме гемцитабин 1,250 мг/м² в 1-й и 8-й дни курса и цисплатин 70 мг/м² или карбоплатин для больных с почечной недостаточностью в 1-й день курса. Полный ответ на лечение получен у 1 больного, частичный ответ — у 5. Частота объективного ответа составила 26% (95%). Медиана безрецидивной выживаемости и общая выживаемость составили 7,1 (95%) и 10,5 (95%) мес соответственно. Основными гематологическими осложнениями были нейтропения и тромбоцитопения III—IV степени у 52 и 43% больных соответственно [33].

Несмотря на различные молекулярные механизмы, лежащие в основе развития и прогрессирования светлоклеточного и несветлоклеточных вариантов ПКР, проведенные клинические исследования с применением таргетных препаратов доказали свою эффективность у больных с несветлоклеточными вариантами ПКР [25—27, 31, 34, 35]. В целом показатели общей и безрецидивной выживаемости у больных с несветлоклеточными вариантами метастатического ПКР по сравнению с светлоклеточным ПКР оказались ниже [28—36].

Результаты ограниченного числа исследований приводят к необходимости дальнейшего изучения закономерностей клинического течения и определения более эффективных подходов к лечению больных с несветлоклеточными вариантами ПКР.