Заболеваемость раком прямой кишки продолжает неуклонно расти. В наибольшей степени это относится к США, Канаде, странам Западной Европы и России. По данным ВОЗ, в 2006 г. в Европе было зарегистрировано 412 900 новых случаев колоректального рака, что составило 12,9%, умерли 217 400 человек, 12,2% в структуре Европейской смертности [1]. В России колоректальный рак занимает одну из ведущих позиций. Число больных с впервые выявленным раком прямой кишки за 2010 г. превысило 26 тыс. человек [2]. Частота местных рецидивов при хирургическом лечении рака прямой кишки до эпохи тотальной мезоректумэктомии (ТМЭ) у больных в стадии заболевания T3N0 и T3N+ достигала 25 и даже 50% [3]. Высокая частота местных рецидивов является основной причиной прогрессирования заболевания [4]. В 1980-х и 1990-х годах Gastrointestinal Study Group (GITSG), North Central Cancer Treatment Group (NCCTG), National Surgical Adjuvant Breast и Bowel Project (NSABP) провели рандомизированные клинические исследования, которые показали уменьшение частоты местных рецидивов и повышение общей выживаемости при использовании послеоперационной химиотерапии и лучевой терапии [5—7]. В конце 90-х годов хирургическое сообщество продемонстрировало преимущества методики ТМЭ, при которой частота местных рецидивов составила менее 10% за счет уменьшения частоты вовлечения латерального края в линию резекции [8]. Столь выраженное изменение показателей рецидивирования опухоли позволило поставить вопрос о целесообразности предоперационной лучевой терапии при хирургическом лечении резектабельного рака прямой кишки. Тем не менее преимущество лучевой терапии в сочетании с ТМЭ и послеоперационной химиотерапией было продемонстрировано Голландской исследовательской группой колоректального рака [9]. В настоящее время основным ориентиром в комбинированном лечении местно-распространенного рака прямой кишки стало рандомизированное исследование немецкой группы врачей (German Rectal Cancer Study Group). В нем у больных раком прямой кишки было получено достоверное снижение частоты местных рецидивов, уменьшение токсичности и увеличение количества сфинктеросохраняющих операций после неоадъювантной химиолучевой терапии с 5-фторурацилом (5-ФУ) при сравнении с послеоперационной химиолучевой терапией в том же режиме [10].

В начале этого десятилетия предоперационная лучевая терапия с одновременной инфузией 5-ФУ при хирургическом лечении в объеме ТМЭ в Соединенных Штатах стала стандартом медицинской помощи для больных раком прямой кишки Т3 или признаками поражения лимфатических узлов [11].

В настоящее время основные усилия по интеграции новых препаратов в схемы химиолучевой терапии (ХЛТ) при лечении больных с местно-распространенным раком прямой кишки направлены на поиск маркеров прогноза выраженности ответа опухоли на то или иное терапевтическое воздействие. Эта стратегия основана на данных, свидетельствующих о корреляции между частотой полной регрессии опухоли (ПРО) и конечными результатами, включая частоту развития отдаленных метастазов, безрецидивную и общую выживаемость [12—14]. Так, у 10% больных после неоадъювантной ХЛТ в немецком исследовании по классификации регрессии опухоли, предложенной Dworak (TRG), была достигнута ПРО [14]. 5-летняя безрецидивная выживаемость в этой группе (TRG 4) составила 86% по сравнению с 75% у пациентов с TRG 2—3 и 63% у больных с TRG 0—1 (р=0,006 для TRG 4). 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 86, 75 и 66% соответственно (р=0,009 для TRG 4). Интересно отметить, что уменьшение объема опухоли после ХЛТ привело к улучшению местного контроля в малом тазу, увеличению безрецидивной выживаемости, снижению частоты местных рецидивов (0, 4 и 6% соответственно для TRG 4, TRG 2—3, и TRG 0—1; р=0,33). Эти данные свидетельствуют о том, что полный ответ опухоли может быть полезным опосредованным маркером в ликвидации системных микрометастазов и необходимости проведения адъювантной химиотерапии.

Однако, несмотря на то, что значение ПРО как фактора улучшения отдаленных результатов лечения остается спорным, тем не менее продолжается активный поиск новых препаратов в схемах предоперационной ХЛТ, направленных на усиление ответной реакции опухоли на лучевое воздействие.

Пероральные фторпиримидины. Капецитабин — его последовательная ферментная биотрансформация в организме человека создает высокие концентрации 5-ФУ в опухолевых клетках. Теоретически этот процесс имитирует длительную непрерывную внутривенную инфузию (ДНВИ) 5-ФУ без недостатков и осложнений внутривенного введения препарата. Кроме того, капецитабин может обладать более высоким терапевтическим индексом, чем непрерывная инфузия 5-ФУ, из-за повышенного уровня тимидинфосфорилазы у многих типов раковых клеток [15]. Было установлено, что лучевая терапия увеличивает образование тимидинфосфорилазы, что усиливает синергетический эффект при применении ее одновременно с капецитабином [16].

В настоящее время эффективность капецитабина в схемах неоадъювантной ХЛТ местно-распространенного рака прямой кишки является наиболее активной областью исследований. По данным P. Das, E. Lin, S. Bhatia и соавт. [17], сравнивших результаты лечения 89 больных местно-распространенным раком прямой кишки после ХЛТ с капецитабином с группой исторического контроля после ХЛТ с ДНВИ 5-ФУ, частота местных рецидивов, отдаленного метастазирования и общая 3-летняя выживаемость были сопоставимы как по выраженности регрессии опухоли, так и по частоте полного ответа. Несмотря на короткий период наблюдения за больными с капецитабином и использование исторического контроля, авторы пришли к выводу, что капецитабин является приемлемой альтернативой ДНВИ 5-ФУ в комбинации с предоперационной лучевой терапией для пациентов с местно-распространенным раком прямой кишки [17]. Более определенный ответ на этот вопрос, возможно, будет получен по завершении рандомизированного исследования NSABP R-04, в котором пациенты рандомизированы в группы капецитабин или ДНВИ 5-ФУ в ХЛТ с или без оксалиплатина [18].

Помимо капецитабина ряд других пероральных фторпиримидинов, в том числе тегафур-урацил (UFT) и S-1, также показали в клинических исследованиях хорошие результаты с частотой ПРО от 9 до 32% [19—21]. В этой связи можно отметить, что ДНВИ 5-ФУ в предоперационной химиолучевой терапии рака прямой кишки вскоре могут быть вытеснены пероральными фторпиримидинами.

Оксалиплатин является препаратом платины третьего поколения и обладает радиосенсибилизирующими свойствами в сочетании с фторпиримидинами в ХЛТ рака прямой кишки [22]. По результатам клинических исследований 2-й фазы, частота ПРО варьировала от 14 до 30% [23—27]. Так, группа (CALGB) исследовала в 1-й и 2-й фазах эффективность еженедельного введения оксалиплатина в сочетании с ДНВИ 5-ФУ в ХЛТ 44 больных с местно-распространенным Т3—4 раком прямой кишки [26]. Первая фаза исследования была направлена на определение максимально переносимой дозы (МПД), которая составила 60 мг/м² в неделю. Среди 32 пациентов с МПД частота ПРО достигла 25%, что значительно отличалось от показателей ПРО немецкой группы исследователей по изучения рака прямой кишки, в которой она составила только 10%. Следует однако сказать, что несмотря на достаточно низкую дозу 5-ФУ (200 мг/м² в день), у 38% больных развилась диарея 3—4-й степени. Только 56% больным при МПД были проведены все запланированные 6 циклов введения оксалиплатина.

В мае 2009 г. на ежегодном заседании Американского общества клинической онкологии были доложены предварительные результаты двух больших рандомизированных исследований по изучению роли оксалиплатина в предоперационной химиолучевой терапии больных раком прямой кишки [28, 29]. В итальянском исследовании Terapia Adjuvante Retto (STAR-01) [28] 747 пациентов при резектабельном раке прямой кишки T3—4 и/или с поражением лимфатических узлов были рандомизированы на две группы, которые получали неоадъювантную ХЛТ+5-ФУ (50,4 Гр + ДНВИ 5-ФУ в дозе 225 мг/м² в сутки) с или без оксалиплатина (в дозе 60 мг/м² еженедельно). В полном объеме ХЛТ+5-ФУ без оксалиплатина была проведена у 96% больных и у 90% с включением его в лечебную схему. Оперативные вмешательства в объеме ТМЭ были выполнены в период от 6 до 8 нед у 94 и у 93% пациентов соответственно. Необходимо отметить, что в группе с оксалиплатином имела место значительно более высокая токсичность — 3—4-й степени (8% без оксалиплатина и до 24% с оксалиплатином, р<0,001). При этом не было отмечено какого-либо улучшения показателя ПРО (16% против 15%) и частоты сфинктеросохраняющих операций. В исследовании ACCORD 12/0405 PRODIGE 1 [29] 598 больных раком прямой кишки T3 или T4N0—2 были рандомизированы для проведения предоперационной лучевой терапии (45 Гр за 25 фракций в течение 5 нед) с капецитабином (в дозе 800 мг/м² 2 раза в день 5 дней в неделю) и больными с более высокой дозой облучения (50 Гр за 25 фракций в течение 5 нед) с той же дозой капецитабина и введением оксалиплатина (50 мг/м² еженедельно). Оперативное лечение в объеме ТМЭ было выполнено у 98% больных в обеих группах через 6 нед после ХЛТ. Как и в исследовании STAR-01, частота токсичности 3-й или 4-й степени была значительно выше у больных с оксалиплатином (25% против 11%, р<0,001), не было получено никакой разницы в частоте выполнения сфинктеросохранающих операций (75% против 78%). Частота ПРО у больных при применении оксалиплатина была выше (18,8% против 13,8%), различие не достигло статистической значимости (р=0,11). Повышение дозы лучевой терапии в сочетании с оксалиплатином способствовало увеличению частоты ПРО, однако и показатели токсичности терапевтической схемы заметно выросли.

Таким образом, оценка потенциальных преимуществ оксалиплатина в предоперационной терапии рака прямой кишки остается открытой до получения отдаленных результатов двух рандомизированных исследований, изложенных выше, а также результатов исследования NSABP R-04. Сегодня в пользу его применения свидетельствует один, но весьма значимый факт, уменьшение частоты метастазов в отдаленные сроки после лечения [28].

Иринотекан. Цитотоксический эффект иринотекана обусловлен повреждением удвоенной нити ДНК, образующейся в процессе ее синтеза. Он так же, как и оксалиплатин, обладает радиосенсибилизирующими свойствами [30]. Проведено несколько исследований 1-й и 2-й фаз по оценке эффективности комбинации иринотекана с фторпиримидинами при ХЛТ рака прямой кишки. Показатели ПРО варьировали в диапазоне от 0 до 38% [19, 31—34]. На наш взгляд, самым крупным из них является исследование M. Navarro и соавт. [33]. Они опубликовали результаты лечения 74 больных раком прямой кишки T3—4. Химиолучевую терапию проводили по следующей схеме: 50 мг/м² иринотекана еженедельно в комбинации с 5-ФУ (225 мг/м² 5 дней в неделю). Лечение в полном объеме перенесли все больные. Показатели ПРО составили 14% при относительно низкой токсичности 3—4-й степени: лимфопения (47%) и диарея (14%). Результаты этого рандомизированного исследования не единственные. В исследование Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) Trial 0012 были включены 106 больных раком прямой кишки T3—4. ХЛТ проводилась в одной группе больных методикой гиперфракционирования в сочетании с ДНВИ 5-ФУ, а в другой — методикой классического фракционирования в сочетании с ДНВИ 5-ФУ и введением иринотекана в дозе 50 мг/м² в неделю [35]. Частота ПРО 28% в обеих группах больных, что свидетельствует об отсутствии дополнительных преимуществ при включении иринотекана в схему лечения. Гематологическая и негематологическая токсичность 3—4-й степени развилась у 12 и 45% больных, рандомизированных в группу с иринотеканом, против 13 и 38% больных при гиперфракционировании очаговой дозы. Таким образом, целесообразность сочетания иринотекана с фторпиримидинами при ХЛТ пока недостаточно обоснована [36].

Таргетная терапия в химиолучевой терапии рака прямой кишки. На сегодняшний день разработаны два класса препаратов, которые обладают направленным действием на рецепторы EGFR (цетуксимаб и панитумумаб). Препарат цетуксимаб является моноклональным антителом класса IgG1, специфически блокирующим прикрепление лиганда к рецептору эпидермального фактора роста. Он потенцирует эффекты некоторых популярных химиотерапевтических средств и лучевой терапии, его применение редко сопровождается выраженными токсическими эффектами [34, 11]. Доклинические исследования цетуксимаба показали, что он оказывает радиосенсибилизирующее действие на опухолевые клетки с гиперэкспрессией EGFR [37]. В настоящее время применение цетуксимаба в схемах неоадъювантной химиолучевой терапии больных местно-распространенным раком прямой кишки является областью активных исследований.

Насколько нам известно, на сегодняшний день проведено 6 исследований 1—2-й фазы по изучению эффективности комбинации химиолучевой терапии с цетуксимабом. K. Chung и соавт. [38] сообщили о лечении 20 больных местно-распространенным и рецидивным раком прямой кишки. В процессе ДНВИ 5-ФУ (в дозе 225 мг/м²) в течение 5,5 нед больным еженедельно вводили цетуксимаб (400 мг/м² в 1-й день и 250 мг/м² в последующие введения). Затем проводилась лучевая терапия на область малого таза в СОД 50,4 Гр. По ее окончании больные еще 4 нед получали цетуксимаб в монорежиме. Оперативное вмешательство выполнялось через 1—3 нед после окончания лечения. Полный курс предоперационной терапии завершили 18 пациентов, частота ПРО составила 12%, у 17 из них были выполнены радикальные операции. Авторы пришли к выводу, что цетуксимаб в сочетании с ДНВИ 5-ФУ и лучевой терапией не приводит к развитию неожиданных токсических осложнений и требует дальнейшего изучения.

R. Hofheinz и соавт. [39] сообщили о результатах лечения 20 больных раком прямой кишки Т2—4N0M0 и N1—2M0 с аналогичным режимом введения цетуксимаба и эскалацией доз капецитабина и иринотекана на фоне лучевой терапии в исследовании 1-й фазы. Хирургический этап выполнялся через 4—5 нед после завершения лучевой терапии. Авторы определили, что начальная доза иринотекана 40 мг/м² еженедельно и 500 мг/м² 2 раза в день капецитабина является оптимальной для дальнейшего изучения. У 19 пациентов выполнили операцию, ПРО зафиксирована у 4 из 5 больных при T2 и только у 1 из 14 больных при T3. Во 2-й фазе исследования только у 4 (8%) из 50 больных была достигнута ПРО [40].

В исследовании 1—2-й фазы в Германии C. Rodel и соавт. [41] 60 пациентов с раком прямой кишки T3—4 и/или N1—2 получали цетуксимаб в том же режиме, что описан выше, оксалиплатин в дозе 50 мг/м² еженедельно и капецитабин в течение 14 дней вначале и в конце лучевой терапии. Дизайн исследования предполагал эскалацию дозы препаратов. Максимально допустимая доза капецитабина не была достигнута, и у 48 больных она составила 825 мг/м² 2 раза в день. Токсические проявления в виде диареи 3—4-й степени развились у 19% больных, у 94% больных были выполнены радикальные операции. Частота ПРО составила 9%.

Итальянские исследователи, F. Bertolini и соавт. [42], опубликовали результаты лечения 40 больных местно-распространенным раком прямой кишки после лучевой терапии на полость малого таза на фоне ДНВИ 5-ФУ и еженедельного введения цетуксимаба. 35 (88%) пациентов завершили лечение, 5 больных досрочно его прекратили. В 3 случаях развилась реакция гиперчувствительности, у 1 больного выявлены метастазы в печени и еще у 1 — гнойный артрит, вероятнее всего связанный с введением препарата. Наиболее распространенными видами токсичности 2-й степени были кожная сыпь (70%), диарея (32%) и реакция гиперчувствительности (13%). Токсичность 3—4-й степени составила 7,5%. Тридцати восьми больным были выполнены хирургические вмешательства, частота ПРО составила 8% [42].

Обобщая результаты этих исследований необходимо отметить, что цетуксимаб может быть безопасно включен в схему химиолучевой терапии у больных местно-распространенным раком прямой кишки. Тем не менее частота ПРО не была высокой, возможно потому, что анти-EGFR терапия наиболее эффективна при интенсивном лечении в условиях высоких доз лучевой терапии [43]. Кроме того, цетуксимаб по своему механизму действия может вызывать торможение митогенных сигналов посредством выделения внеклеточной регулируемой киназы (ERK). Это в свою очередь может привести к уменьшению эффекта синхронизации клеточного цикла, вызываемого химиопрепаратами, тем самым снижая эффективность лучевой терапии.

Гефитиниб — селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (HER-1), — тормозит рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет апоптоз опухолевых клеток. Доклинические исследования показали, что гефитиниб усиливает цитотоксическое действие лучевой терапии и химиотерапии [44]. Исследовательская группа Университета Duke представила результаты лечения немногочисленной группы больных II—IV стадии рака прямой кишки и местно-распространенным раком поджелудочной железы. Шестнадцать больных получали гефитиниб 250 мг/сут, капецитабин в комбинации с лучевой терапией (СОД 50,4 Гр, 28 фракций) [43]. Серьезная токсичность в виде диареи была отмечена у 8 пациентов, ПРО зафиксировано не было. Авторы пришли к выводу, что комбинация гефитиниба с капецитабином и лучевой терапией приводит к избыточной токсичности. Напротив, V. Valentini и соавт. [45] сообщили о 30% ПРО у больных местно-распространенным раком прямой кишки в стадии T3—4 и метастазами в лимфатических узлах. В исследование включили 41 больного, которому провели ДНВИ 5-ФУ и гефитиниб в сочетании с лучевой терапией на область малого таза. Снижение дозы химиопрепаратов потребовалось у 61% больных. Несмотря на значительную частоту токсических реакций 3-й степени (гастроэнтерологическая 21%, печеночная 26%, кожная 15% и мочеполовая 10%), были сделаны выводы о целесообразности продолжения исследования эффективности гефитиниба в схемах химиолучевой терапии.

Сосудистый эндотелиальный фактор роста опухоли

Применение антиангиогенной терапии (бевацизумаб) приводит к уменьшению патологической сосудистой сети в опухоли, тем самым способствуя проникновению препаратов и улучшению оксигенации тканей, необходимых для увеличения эффективности лучевой терапии. В настоящее время высказываются гипотезы о том, что ингибирование VEGF-рецепторов может быть эффективным при химиолучевой терапии больных местно-распространенным раком прямой кишки. Так, повышение уровня экспрессии VEGF в лимфатических узлах при их метастатическом поражении у больных раком прямой кишки коррелирует с коротким безрецидивным периодом и повышенным риском развития отдаленных метастазов после хирургической резекции и адъювантной химиолучевой терапии [46]. Кроме того, VEGF-антитела расширяют возможности лучевой терапии, усиливая регрессию опухоли. С учетом этой гипотезы избыток проангиогенных факторов внутри опухоли приводит к развитию в ней функционально и структурно аномальной сосудистой системы, что содействует повышению давления интерстициальной жидкости, нарушению доставки кислорода и макромолекул.

Для оценки роли бевацизумаба, интегрированного в программу предоперационной химиолучевой терапии больных раком прямой кишки в стадии T3—4, C. Willett и соавт. [47] пролечили 32 больных. Схема лечения включала в себя 4 введения бевацизумаба каждые 14 дней, затем химиолучевая терапия с ДНВИ 5-ФУ от 2 до 4 циклов введения 5-ФУ (в дозе 225 мг/м² в день). Лучевая терапия состояла из 28 фракций до СОД 50,4 Гр в течение 5,5 нед. Через 7—10 нед после окончания ХЛТ больных оперировали. В 1-й фазе исследования у 2 из 5 пациентов на дозе бевацизумаба в 10 мг/кг развилась дозалимитирующая токсичность в виде диареи и колита. Во 2-й фазе исследования разовая доза была понижена до 5 мг/кг. Структура послеоперационных осложнений: у 1 больного — несостоятельность анастомоза, у 2 — задержка заживления и нагноение промежностной раны. Среди всех 32 пациентов частота ПРО составила 16%, кумулятивная 5-летняя выживаемость — 100%, безрецидивная 5-летняя кумулятивная выживаемость — 75%.

C. Crane и соавт. [43] сообщили о результатах лечения 25 больных раком прямой кишки в стадии T3N0—1, которым проводилась лучевая терапия в СОД 50,4 Гр в течение 5,5 нед в сочетании с капецитабином (в дозе 900 мг/м² два раза в день в дни лучевой терапии) и бевацизумабом (в дозе 5 мг/кг 1 раз в день каждые 2 нед). Через 7 нед после окончания лечения больным было выполнено оперативное лечение с ТМЭ мобилизацией органа. Частота ПРО составила 32%. У 8 больных развились послеоперационные раневые осложнения, в том числе у 3 (12%) они потребовали хирургического вмешательства, у 4 больных имело место нагноение промежностной раны. Хотя влияние бевацизумаба на развитие раневых осложнений в этих исследованиях остается неопределенным, частота их заслуживает пристального мониторинга в последующих рандомизированных исследованиях.

Доклинические данные позволили зарегистрировать синергизм при комбинированном применении противоопухолевых анти-EGFR- и анти-VEGF-препаратов [48]. Недавно были опубликованы предварительные результаты 1—2-й фазы исследования в схемах бевацизумаб и эрлотиниб в сочетании с ДНВИ 5-ФУ (225 мг/м² в день) и лучевой терапией (СОД 50,4 Гр за 28 фракций) у больных местно-распространенным раком прямой кишки [49]. Бевацизумаб вводили в дозе 5 мг/кг в 1, 15 и 29-й дни. Первая когорта с эрлотинибом получила его в дозе 50 мг, вторая когорта в дозе 100 мг, а третья когорта по 150 мг ежедневно до завершения лучевой терапии. Оперативное лечение выполнялось в сроки от 6 до 9 нед после окончания курса лучевой терапии. Непосредственными задачами исследования были определение максимально переносимой дозы препарата и оценка частоты ПРО. Отдаленные задачи включали в себя оценку токсичности, частоту местного рецидивирования, безрецидивную выживаемость и медиану выживаемости. Данных о наличии дозолимитирующей токсичности не сообщалось. Эрлотиниб в дозе 100 мг был выбран в качестве максимально переносимой дозы. Всем больным лечение было завершено в полном объеме, у 47% получена ПРО, всем больным были выполнены оперативные вмешательства. При среднем сроке наблюдения в 7 мес местных рецидивов не было зарегистрировано. При оценке степени токсичности получены следующие результаты: токсичность 3—4-й степени в виде лимфопении (59%), диареи (24%), сыпи (12%), ИБС (6%) и мукозита (6%). Несостоятельность анастомоза развилась у 1 больного. Таким образом, бевацизумаб и эрлотиниб в сочетании с ДНВИ 5-ФУ и лучевой терапией хорошо переносятся и показывают высокую эффективность в предоперационном режиме у больных местно-распространенным раком прямой кишки.

Химиолучевая терапия в лечении больных местно-распространенным раком прямой кишки повышает выраженность регрессии опухоли, что в сочетании с современной хирургической техникой позволяет достичь более высокого показателя резектабельности опухоли и увеличить количество сфинктеросохраняющих операций. В настоящее время существует целый ряд различных биологически активных веществ, оказывающих радиосенсибилизирующее действие на опухолевые клетки, эффективность которых будет выяснена в ближайшие годы. Клинические исследования 1—2-й фазы показали эффективное влияние новых цитостатиков на результаты предоперационной химиолучевой терапии у больных местно-распространенным раком прямой кишки. Применение их представляется вполне выполнимой задачей и может позволить увеличить частоту ПРО и улучшить отдаленные результаты лечения местно-распространенного рака прямой кишки.