Заболеваемость раком предстательной железы (РПЖ) неуклонно возрастает во всем мире. Ежегодно регистрируют более 600 000 новых случаев РПЖ. В этой связи диагностике и лечению данной патологии в последнее время уделяется все больше внимания как за рубежом, так и в Российской Федерации. Наиболее высокие показатели заболеваемости РПЖ отмечены в США, Канаде и ряде стран Европы, где он выходит на 1-е место в структуре онкологической заболеваемости. В России в структуре онкологической заболеваемости РПЖ в 2010 г. вышел на 2-е место с показателем заболеваемости 40,2 на 100 000 мужского населения. Среднегодовой прирост заболеваемости РПЖ составил 9,83%, что соответствует первому месту по темпам прироста данного показателя. Локализованный РПЖ диагностирован у 44,8% больных, местно-распространенный — у 34,9% пациентов, метастатический, при котором уже невозможно проведение радикального лечения, верифицирован у 18,5% больных. Стадия заболевания не была установлена у 1,8% больных. Неутешительным остается показатель смертности от РПЖ. Так, в 2010 г. в России от РПЖ умерли 9970 мужчин, прирост данного показателя за 10 лет составил 57,56% [1].
РПЖ является относительно медленно прогрессирующим заболеванием. От момента возникновения РПЖ без клинических проявлений до появления симптоматики заболевания может пройти 15—20 лет. На ранних стадиях заболевание протекает бессимптомно, и очень часто больной обращается к врачу слишком поздно, когда проведение радикального лечения невозможно. Как показали данные ряда исследований [2—5], проведение скрининговых программ с целью выявления РПЖ на ранних стадиях и раннее начало лечения локализованных форм заболевания способствуют повышению выживаемости больных и значительному снижению смертности от РПЖ. Однако стоимость проведения скрининговых программ достаточно высока и доступна лишь ограниченному количеству клиник. Кроме того, несмотря на совершенствование методов диагностики и внедрение программ, направленных на активное выявление данного заболевания на ранних стадиях, количество больных с запущенными формами РПЖ остается высоким.
В настоящее время в лечении больных диссеминированным РПЖ основное место заняла гормональная терапия (ГТ). Путем блокады андрогенов удается достичь стабилизации заболевания более чем у 90% пациентов [6], но средние сроки до прогрессирования после проведенной гормонотерапии у больных с метастатической формой РПЖ составляют около 2 лет [7]. Пациенты, у которых наблюдается прогрессирование опухолевого процесса на фоне сохраняющегося кастрационного уровня тестостерона (0,17 нмоль/л), переходят в стадию так называемого кастрационно-резистентного рака предстательной железы (КРРПЖ). Кроме того, у некоторых больных опухоль изначально резистентна к гормональному воздействию. Средняя продолжительность жизни пациентов этой группы составляет около 6—12 мес [8].
В настоящее время опубликованы практические рекомендации по определению КРРПЖ [9]. Для описания опухолевого процесса, который прогрессирует после курса начальной андрогендепривационной ГТ, используют различные термины, включая «гормонрезистентный РПЖ», «андрогеннезависимый РПЖ» и «гормононезависимый РПЖ» [10]. РПЖ, резистентный к кастрационным методам терапии, но при этом гормоночувствительный, был выделен в отдельную группу с появлением новых лекарственных препаратов, направленных непосредственно на андрогенные рецепторы (например, MDV3100) или на блокирование синтеза андрогенов (например, ингибитор CYP17 — абиратерона ацетат) [11]. Необходимо различать РПЖ, резистентный к кастрации (КРРПЖ), но чувствительный к другой ГТ, и гормонорезистентный РПЖ (ГРРПЖ), при котором показано проведение системной химиотерапии. Применение при КРРПЖ ГТ второй линии, включая отмену антиандрогенов, эстрогены и кортикостероиды, нередко дает положительный результат, тогда как истинный ГРРПЖ нечувствителен к любым гормональным воздействиям. Потеря зависимости опухолевых клеток от концентрации тестостерона может иметь несколько механизмов: мутация андрогенных рецепторов, гиперэкспрессия андрогенных рецепторов в результате амплификации генов, стимуляция рецепторов факторами роста и активаторами протеинкиназы.
В связи с этим для лечения КРРПЖ применяют различные варианты терапии, направленные на патогенетические механизмы развития гормонорезистентности: отмену или замену антиандрогенов, назначение препаратов, блокирующих синтез андрогенов надпочечников (кетоконазол, аминоглутемид), больших доз антиандрогенов (бикалутамид 150 мг), ингибиторов факторов роста и протеинкиназы, вакцины, симптоматической лучевой терапии на наиболее болезненные участки пораженных костных тканей и конгломераты лимфатических узлов, а также бисфосфонатов и радиофармтерапии 153Sm и 89Sr [12].
Стандартным лечебным подходом у больных КРРПЖ при прогрессировании заболевания на фоне отмены антиандрогенов или проведения ГТ второй линии является химиотерапия доцетакселом в комбинации с преднизолоном, которая позволяет увеличить продолжительность жизни больных, однако ремиссии, достигаемые при применении данной комбинации, как правило, не являются продолжительными. Кроме того, у ряда больных лечение доцетакселом приходится отменять вследствие развития токсических реакций и осложнений [13]. После проведения химиотерапии немногие схемы лечения оказываются активными при прогрессировании процесса. При развитии прогрессирования на фоне лечения доцетакселом или при его отмене вследствие токсичности в настоящее время не существует стандартного варианта специфического лечения, поэтому таким больным чаще всего назначают симптоматическую терапию. В связи с этим внедрение в клиническую практику новых препаратов для лечения КРРПЖ после применения доцетаксела представляется актуальной и важной задачей онкоурологии.
Одним из перспективных направлений в лечении КРРПЖ является применение препаратов, направленных на ингибирование фермента CYP 17, являющегося одним из коэнзимов цитохрома P450. Данный фермент играет ключевую роль в синтезе тестостерона из холестерина и внегонадных андрогенов в надпочечнике, яичках и других органах и тканях. Абиратерона ацетат относится к новому классу лекарственных препаратов, в основе механизма действия которых лежит подавление синтеза тестостерона в организме больного РПЖ путем селективного ингибирования активности фермента CYP17А1 в тканях яичек, надпочечников, а также непосредственно в предстательной железе. Максимально возможное подавление продукции тестостерона является патогенетически оправданной лечебной тактикой, так как развитие КРРПЖ обусловлено существенным увеличением чувствительности андрогенных рецепторов в клетках опухоли предстательной железы, что приводит к их активации даже в условиях низких концентраций тестостерона. Таким образом, амплификация андрогенового рецептора, его гиперактивация или мутация являются основными патогенетическими механизмами, приводящими к формированию КРРПЖ [14—16].
Эффективность абиратерона ацетата подтверждена рядом крупных исследований. Одними из первых исследователей, изучивших фармакокинетику и оценивших эффективность и безопасность применения абиратерона ацетата у больных КРРПЖ, были A. O’Donnel и соавт. [17], которые показали удовлетворительную переносимость препарата и его стабильную концентрацию в плазме крови при однократном ежедневном приеме в дозе от 500 до 800 мг в сутки. Неоспоримым преимуществом данного препарата явилась его низкая токсичность, поскольку абиратерона ацетат является селективным ингибитором CYP17А1, и его применение приводило к менее выраженному нарушению синтеза минералокортикоидов и глюкокортикоидов по сравнению с кетоконазолом в высоких дозах. Кроме того, авторы продемонстрировали, что применение абиратерона ацетата приводило к существенному снижению концентрации тестостерона до уровня ≤0,14 нмоль/л у значительного числа включенных в исследование больных.
G. Attard и соавт. [18] в исследовании I фазы, включившем 21 больного КРРПЖ, не получавшего химиотерапевтического лечения, оценивали эффективность и безопасность применения различных доз абиратерона. Противоопухолевый эффект был отмечен при приеме различных доз препарата, однако изучение фармакодинамики препарата продемонстрировало его оптимальную эффективность в дозе 1000 мг в сутки, при которой снижение уровня ПСА ≥30, 50 и 90% от исходного отмечено у 66, 57 и 29% больных соответственно при продолжительности ответа от 69 до 578 дней. Наиболее частыми побочными эффектами были артериальная гипертензия, задержка жидкости и гипокалиемия, связанные с нарушением синтеза минералокортикоидов, которые в большинстве случаев проявились в легкой степени выраженности и не требовали отмены препарата.
В исследовании II фазы, включившем 54 больных КРРПЖ, не получавших химиотерапию, лечение абиратероном эти авторы [19] проводили в дозе 1000 мг в сутки в комбинации с дексаметазоном для нивелирования побочных эффектов препарата. Снижение уровня ПСА ≥50% от исходного отметили у 67% больных, ≥90% — у 19% пациентов. Частичный ответ на терапию при оценке согласно критериям RECIST отмечен у 37,5% больных. Медиана времени до ПСА-прогрессии составила 225 дней (95% доверительный интервал (ДИ) 162—287 дней).
Хорошие результаты при применении абиратерона ацетата получены D.C. Danila и соавт. [20] также в группе больных, получавших химиотерапевтическое лечение. Так, в исследовании II фазы терапию абиратероном в дозе 1000 мг в сутки проводили у 57 больных, ранее получавших доцетаксел. Кроме того, 47% больных помимо доцетаксела получали терапию кетоконазолом. Результаты исследования продемонстрировали эффективность абиратерона ацетата даже у данного контингента больных. Так, снижение уровня ПСА ≥50% от исходного наблюдалось у 36% больных. В группе больных, ранее получавших терапию кетоконазолом, снижение уровня ПСА ≥50% от исходного отмечено у 26% пациентов. Частичный ответ на терапию наблюдали у 18% больных, улучшение соматического статуса по шкале ECOG отмечено у 28% больных. Медиана времени на терапию составила 169 дней (95% ДИ, 82—200 дней). Препарат показал удовлетворительную переносимость и низкую токсичность. Среди побочных эффектов с наибольшей частотой наблюдали гипертензию, гипокалиемию и отеки. В большинстве случаев отмечена токсичность I или II степени тяжести, токсичности IV степени не было.
В исследовании C.J. Ryan и соавт. [21] также показана эффективность абиратерона ацетата у больных КРРПЖ после терапии кетоконазолом, при этом у 18% пациентов наблюдались висцеральные метастазы. Результаты исследования продемонстрировали снижение уровня ПСА ≥50% от исходного уровня у 47% больных, получавших кетоконазол.
Исследование A.H.Reid и соавт. [22] II фазы, включавшее 47 больных КРРПЖ, получавших терапию доцетакселом без предшествующей терапии кетоконазолом, продемонстрировало схожие результаты. Так, снижение уровня ПСА ≥30, 50 и 90% от исходного отмечено у 68, 51 и 15% больных соответственно, частичный ответ на лечение зарегистрирован у 27% пациентов. Медиана продолжительности ответа на терапию составила 169 дней (95% ДИ 113—281 дней), при этом у 25,5% больных отмечен продолжительный терапевтический эффект ≥336 дней.
Многоцентровое рандомизированное исследование III фазы, включившее 1195 больных КРРПЖ, ранее получавших химиотерапию доцетакселом, показало эффективность и безопасность применения абиратерона ацетата у данного тяжелого контингента больных. Пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 на терапию абиратероном в комбинации с преднизолоном или плацебо с преднизолоном. Медиана периода наблюдения составила 12,8 мес. Результаты исследования показали, что терапия абиратероном приводила к достоверному увеличению показателей выживаемости больных. Так, общая выживаемость в группе абиратерона составила 14,8 мес, в группе плацебо — только 10,9 мес (ОР 0,65; 95% ДИ 0,54—0,77; p<0,001). При проведении промежуточного анализа результатов по достижении конечной цели исследования был рекомендован перевод пациентов из группы плацебо в группу терапии абиратероном. Кроме того, исследование показало, что время до ПСА-прогрессии (10,2 мес против 6,6 мес; p<0,001), безрецидивная выживаемость (5,6 мес против 3,6 мес; p<0,001), частота ответов по ПСА (29% против 6%; p<0,001) были также достоверно выше в группе больных, получавших терапию абиратероном. Среди побочных эффектов терапии превалировали задержка жидкости, гипертензия и гипокалиемия, которые были легкой или средней степени выраженности и наиболее часто отмечены в группе больных, получавших терапию абиратероном [23]. Результаты данного исследования позволили FDA рекомендовать терапию препаратом абиратероном ацетатом в качестве стандартной у больных КРРПЖ, ранее получавших лечение доцетакселом.
В настоящее время продолжается ряд исследований III фазы, направленных на изучение эффективности данного препарата в качестве терапии первой линии у больных КРРПЖ, не получавших химиотерапевтического лечения. Не исключено, что их результаты будут сопоставимы с таковыми, полученными в исследованиях II фазы, продемонстрировавших возможность применения абиратерона ацетата в данной клинической ситуации.
Таким образом, проведенные исследования показали, что абиратерона ацетат является эффективным препаратом, который позволяет увеличить общую и безрецидивную выживаемость больных КРРПЖ, получавших химиотерапию доцетакселом. Его применение не ассоциировано с высокой токсичностью и хорошо переносится больными.