При дифференцировке стволовых клеток (СК) в эмбриональном развитии многоклеточных животных происходят репрессия неспецифических и активация специфических генов, за счет чего ограничивается пластичность развития. Обнаружено, что изменения метилирования ДНК, модификаций гистонов [1], особенностей экспрессии длинных некодирующих РНК (днРНК) [2] и микро-РНК [3], активации сайтов связывания с транскрипционными факторами (ТФ) [4], происходящие при дифференцировке СК, связаны с активацией мобильных генети-ческих элементов (МГЭ) [5]. МГЭ составляют значительную долю геномов всех животных и растений — их сохранение в эволюции не случайно, так как многие МГЭ используются геномами хозяев для регуляции экспрессии клеточных генов в последовательных делениях [6]. В зиготе происходит глобальное деметилирование генома, при котором стираются эпигенетические метки. При последовательных делениях клеток происходит ремоделирование всего эпигенома, с тканеспецифическими и стадиеспецифическими особенностями данного процесса [7]. В связи с этим представление о существовании некоего эпигенетического наследования, не связанного с изменением структуры генома, нелогично и необоснованно. В качестве базиса для глобального перепрограммирования характера метилирования ДНК и модификаций гистонов могут быть использованы только последовательности нуклеотидов в геноме, представляющие собой особую по структуре и функции кодировку, активация которой в каждом клеточном делении связана с предыдущими этапами регуляторных изменений экспрессии конкретных генов. Данный код наиболее вероятно связан с динамическими структурами, способными активироваться под действием внутриклеточных и внеклеточных сигналов, что обосновывает особенности дифференцировки клеток во времени и пространстве. Наиболее подходящими структурами в данном отношении являются МГЭ, играющие ключевую роль в возникновении значительной доли регуляторных последовательностей [4], днРНК [2] и микроРНК животных [8] и растений [9]. Значительное распространение и сохранение в эволюции МГЭ в геномах эукариот обосновывают правомерность представленных суждений. Имеется ряд исследований, доказывающих закономерную активацию МГЭ в эмбриогенезе [10, 11], а также в постнатальном развитии сохранение потенциала активации МГЭ в СК [12], сопряженного с экспрессией днРНК [13] (домены которых происходят от МГЭ [14]). Более того, истощение специфических МГЭ и днРНК на ранних этапах эмбриогенеза приводит к полной остановке дальнейшего развития, что говорит о ключевой регуляторной роли активации МГЭ в управлении дифференцировкой клеток путем контроля экспрессии специфических генов [2, 11].

МикроРНК и днРНК играют важную роль в управлении плюрипотентности, что обосновывает роль МГЭ в качестве регуляторов экспрессии генов при дифференцировке клеток, так как МГЭ являются важным источником возникновения микроРНК и днРНК [5]. Кроме того, в онтогенезе характерна активация промоторов, происходящих от МГЭ [15], а экспрессия, например, LTR-содер-жащих ретроэлементов является необходимым условием плюрипотентности [7], в то время как изменение пластичности СК при их дифференцировке сопровождается активацией ретротранспозонов, не содержащих LTR [16].

В геномах разных видов эукариот содержатся различные по составу, количеству и расположению друг к другу и белок-кодирующим генам МГЭ, что позволяет предположить их влияние на проявление фенотипа и особенности изменения экспрессии генов при развитии. Транскрипция L1 in vivo в бластоцисте мыши была описана еще в 1993 г. Была обнаружена обильная экспрессия L1 размером около 8 кб со смысловой цепью, полиаденилированием, 5’-концом и двумя открытыми рамками считывания (ORF — Open Reading Frame) [17]. В 1994 г. описана дифференциальная экспрессия L1 в половых и соматических клетках семенников в онтогенезе мыши. Особый интерес представила коэкспрессия полноразмерной смысловой цепи L1 РНК и L1-кодируемого белка в лептотене и зиготене сперматоцитов на 14-й день постнатального развития. Экспрессия в мейотической профазе предшествовала разрыву нити во время хромосомной рекомбинации, что дало возможность для инсерции L1 в новый локус ДНК хромосом в клеточном типе и способствовало распространению L1 в последующих генерациях [18]. В 1995 г. при помощи иммуногистохимического анализа была выявлена экспрессия L1 у постимплантационных эмбрионов мыши. Полученные результаты показали, что экспрессия МГЭ контролируется жесткой регуляторной программой во времени и пространстве [19].

В 1996 г. обнаружена высокая частота активных ретротранспозиций в культурах клеток млекопитающих (мыши и человека) [20]. В 1998 г. выявлены ретротранспозиции семи полноразмерных активных элементов T (F) подсемейства L1 в культурах клеток мыши. При этом было показано, что у мыши и человека количество активных L1-элементов значительно отличается [21]. В 2000 г. описано накопление множества ретротранспозиционных событий L1 в культуре клеток человека [22].

В 2003 г. было показано, что L1-EGFP могут перемещаться in vivo на ранних стадиях развития трансгенных мышей [23]. В 2007 г. в экспериментах in vitro было обнаружено накопление инсерций LINE-1 в ЭСК, сопровождающееся подавлением активности определенных генов. На основании этого был предложен механизм управления работы генома при помощи МГЭ, так как специфическое изменение экспрессии генов под влиянием МГЭ в клетках сопровождалось их дифференцировкой и изменением функций [24]. Можно предположить, что механизм, при котором активация определенных МГЭ в очередном клеточном делении в зависимости от ткани и стадии развития вызывает специфическое регулирование экспрессии генов, является универсальной системой для управления дифференцировкой клеток. Причиной может быть высокая чувствительность специфических МГЭ к определенным внутриклеточным (стадия развития) и внеклеточным (пространственное расположение) сигналам, за счет чего возможен видоспецифический наследуемый каскад активаций МГЭ, начиная с первого деления зиготы, когда образующиеся в каждом новом типе клеток сигналы могут активировать строго определенные транспозоны, что влечет за собой дальнейшие реакции с активацией других МГЭ и генов хозяев. Данная система, несмотря на динамичность за счет чувствительности МГЭ к стрессовым [25] и гормональным воздействиям [26], способна стабилизироваться на уровне вида.

Белки, кодируемые L1-элементами, могут действовать in trans для мобилизации SINE, таких как Alu. В 2011 г. была обнаружена экспрессия нескольких подсемейств Alu-элементов в недифференцированных эмбриональных СК человека. Наиболее активная экспрессия наблюдалась для молодого подсемейства Y Alu-элементов. Было выявлено также, что экспрессия L1s происходила главным образом у элементов, расположенных внутри генов, свидетельствуя о наличии эпигенетического контроля ретротранспозонов в эмбриональных СК [10]. В 2016 г. выявлена реактивация транскрипции определенных классов ретротранспозонов в раннем эмбриональном развитии животных по линиям С.К. Профили специфических МГЭ могут свидетельствовать о клеточной идентичности, что говорит о важном значении МГЭ в управлении экспрессией генов при дифференцировке клеток. Активная транскрипция МГЭ способствует также поддержанию плюрипотентности [7].

В 2015 г. было сделано предположение, что МГЭ способствуют тканеспецифической и линиеспецифической регуляции экспрессии генов в онтогенезе на основании свидетельств того, что LTR-содержащие МГЭ тканеспеци-фически регулируют соседние гены. При использовании корреляции паттернов экспрессии для восемнадцати типов тканей было выявлено тканеспецифическое расщепление экспрессии генов по шестидесяти двум различным классам LTR. Данные паттерны были специфичны для ретровирусных инсерций, так как те же гены у видов без LTR не проявляли сходных эффектов [27]. В индуцированных плюрипотентных стволовых клетках человека (hiPSC) также выявлена эндогенная мобилизация Alu, SVA и L1-эле-ментов при их репрограммировании [28]. Было показано, что различные днРНК, образующиеся из HERVH, не только экспрессируются, но и необходимы для плюрипотентности ЭСК человека [5]. В 2012 г. получены подтверждения того, что многие транскрипты эмбрионов мыши двуклеточной стадии инициируются из LTR, происходящих от ERV. Это стало свидетельством регуляции судьбы клеток у плацентарных млекопитающих при помощи LTR МГЭ [11]. В 2014 г. показано, что транскрипты, полученные из LTR у мышей, вносят весомый вклад в усложнение ядерного транскриптома ЭСК. Некоторые транскрипты, полученные из LTR, связаны с энхансерами и вовлечены в поддержание плюрипотентности [29]. Наконец, в 2016 г. было доказано ключевое значение ассоциированной с эндогенными ретровирусами GLN, MERVL, ERVK длинной некодирующей РНК LincGET в регуляции эмбриогенеза. Оказалось, что истощение днРНК LincGET у эмбриона мыши вызывает остановку развития на двуклеточной стадии. LincGET ассоциирована с эндогенными ретровирусами (ERV) GLN, MERVL, ERVK и формирует РНК-белковый комплекс с ILF2, FUBP1, hnRNP, вызывая ингибирование альтернативного сплайсинга РНК и активацию цис-регуляторной активности GLN, MERVL, ERVK [2].

В 2012 г. К. Lee и соавт. работали с гипотезой о том, что структурные изменения в геноме параллельны стадие- и органоспецифическим фенотипам в сочетании с дифференциальной транспозиционной активностью ретроэлементов на линии мышей C57BL/6J. Было показано, что геномы в клетках печени больше, чем в других органах, что совпадало с распространением МГЭ. При этом наблюдалось дифференцированное увеличение размера генома печени с возрастом, достигая пика в 5 нед [30]. Исследователи идентифицировали геномные библиотеки массивов МГЭ, предположив, что неслучайные конфигурации МГЭ говорят об их функции. Были протестированы особенности перегруппировки массивов МГЭ в зависимости от возраста и ткани и выявлены изменения в конфигурации массивов в геномах кожи и головного мозга всех мышей в возрасте 6 нед и старше, а также в сердце и печени в 29 нед. На основании полученных данных высказано предложение, что преобразования некоторых массивов МГЭ в пространстве и времени могут способствовать управлению характеристикой информационной системы генома [31].

Репрессия большинства МГЭ является не полной, в связи с чем их последовательности транскрибируются [32]. В 2005 г. были описаны ретротранспозиции LINE-1 нейрональных СК, выделенных из гиппокампа взрослых крыс. Полученные ретротранспозиционные события могли изменять экспрессию генов нейронов. Исследователи предположили, что данные события могут лежать в основе диверсификации соматических нейронов при формировании головного мозга [33]. Обнаруженная активация МГЭ в клетках, обладающих определенной степенью плюрипотентности, может говорит об их значении, подобно таковому в эмбриональных СК, в управлении дифференцировкой за счет регуляции транскрипции специфических генов хозяев. В 2009 г. было выявлено, что нейрональные СК, изолированные из головного мозга плода и взятые из ЭСК человека, проявляли ретротранспозиции L1s in vitro, вносящие вклад в индивидуальный соматический мозаицизм [12].

Нейрогенез в гиппокампе находится под контролем генной регуляторной сети, ТФ, микроРНК, днРНК и различных сигнальных путей. Возрастает количество доказательств того, что днРНК, участвующие в регуляции генных сетей, контролирующих развитие и функционирование различных тканей, играют ключевую роль в нейрогенезе гиппокампа. Анализ экспрессии транскриптов в нервной системе показал обилие днРНК, проявляющих ограниченную в пространстве и динамичную во времени экспрессию [34]. Было выявлено 849 различных нкРНК, экспрессирующихся в головном мозге мышей, большинство из которых были ассоциированы со специфическими нейроанатомическим областями, типами клеток или субклеточными структурами. Сравнение профилей экспрессии нкРНК и связанных с ними белоккодирующих генов выявило сложные взаимосвязи, которые в сочетании со специфическими профилями экспрессии не согласуются с представлениями о том, что они представляют собой «транскрипционный шум» или артефакты ремоделирования хроматина [35]. Большинство днРНК перекрывают гены нейрогенеза и разделяют с ними почти идентичную модель экспрессии, предполагающую, что днРНК контролируют кортикогенез путем настройки экспрессии детерминантов соседних участков в клетках [13].

Достижения в геномике позвоночных позволили вы-явить тысячи локусов, кодирующих днРНК. Хотя был достигнут прогресс в выяснении регуляторных функций днРНК, мало известно об их происхождении и эволюции. При исследовании вклада МГЭ в состав и регулирование днРНК у людей, мыши и рыбы данио, было выявлено, что МГЭ встречаются более чем в 2/3 зрелых транскриптов дн-РНК и составляют значительную часть их общих последовательностей (около 30% у человека) [36]. Существует существенное межвидовое различие охвата и типов МГЭ, встроенных в днРНК. МГЭ вносят сигналы, необходимые для биогенеза многих днРНК, включая 30 000 уникальных сайтов инициации транскрипции, сплайсинга или поли-аденилирования у человека. Подмножество МГЭ, встроенных в днРНК, подвергаются редактированию и формируют вторичные структуры, важные для функционирования, а многие зрелые днРНК полностью состоят из последовательностей МГЭ [36]. Около 83% доменов днРНК содержат хотя бы один фрагмент МГЭ [14]. Более того, сами МГЭ используются как гены днРНК, регулирующие дифференцировку клеток. Например, у человека HERVH экспрессируется в днРНК, которая поддерживает идентичность ЭСК [37].

Активация днРНК в нейрональных СК в гиппокампе [13, 34, 35] может иметь прямое отношение к обнаруженным в них явлениям активаций и транспозиций МГЭ [12, 33]. Было сделано предположение, что перемещения МГЭ в головном мозге могут создавать генетически различные субпопуляции клеток, за счет чего формируются особенности структуры и функции нейронов в разных структурах ЦНС [32]. Соматический мозаицизм по перемещениям L1-элементов выявлен в головном мозге не только человека и грызунов, но и в ЦНС дрозофилы [38]. Данный процесс считается потенциальным источником генотипических вариаций среди нейронов. При исследовании ретротранспозиций в единичных клетках при помощи RC-seq в индивидуальных нейронах гиппокампа и глиальных клетках, а также нейронах коры головного мозга, было обнаружено 13,7 соматических инсерций на один нейрон гиппокампа. Инсерции L1 в нейронах гиппокампа специфически обогащали транскрибируемые в нейрональных СК энхансеры и гены гиппокампа, повышая вероятность их функциональной значимости [39]. Закономерные наследуемые перемещения МГЭ в нейрональных СК используются для управления дифференцировкой клеток, после чего активность МГЭ блокируется специфическими механизмами. К примеру, выявлен стабилизирующий белок SIRT6, являющийся мощным репрессором активности L1. Данный белок взаимодействует с 5’UTR L1-элемента и вызывает его упаковку в транскрипционно репрессированный гетерохроматин. Однако механизмы, сдерживающие дальнейшие перемещения МГЭ в зрелых дифференцированных клетках, не являются совершенными, что способствует вероятным новым, но незапрограммированным перемещениям МГЭ и может служить причиной старения [40].

Регуляция МГЭ при помощи ТФ осуществляется за счет наличия в них специфических повторов, позволяющих взаимодействовать с ДНК-связывающими доменами. Данное свойство объясняет феномен одомашнивания МГЭ и сохранения в эволюции в связи с использованием их регуляторных последовательностей для регуляции экспрессией генов хозяев. Например, ТФ PLZF действует как эпигенетический регулятор в зародышевых и гемопоэтических С.К. При этом основными мишенями для PLZF являются L1-ретротранспозоны. Опосредованное при помощи PLZF метилирование ДНК вызывает сайленсинг L1 полной длины и ингибирует ретротранспозиции [41]. Сравнение геномов 29 млекопитающих позволило обнаружить более 280 000 консервативных некодирующих элементов, произошедших из МГЭ с потенциально регуляторной функцией, многие из которых могут служить энхансерами. До 25% белок-кодирующих генов содержат МГЭ в их промоторах и нетранслируемых областях [42]. МГЭ играют важную роль в формировании регуляторной сети и хроматинового ландшафта их хозяев. МГЭ оказались источниками почти половины активных элементов в геноме человека, в открытых областях хроматина находятся около 44% МГЭ, и эта доля достигает 63% для областей, относящихся к приматам. Тысячи последовательностей, произошедших из МГЭ, активируют экспрессией соседних генов, специфичных для типов клеток [43]. Важной цис-регуляторной платформой для управления функционированием генома человека служат энхансеры, произошедшие из MIR МГЭ и являющиеся богатыми источниками сайтов связывания с ТФ (TFBS — transcription factor binding sites) [44].

Фундаментальным признаком плюрипотентности оказалась транскрипция промоторов ERV. У мыши и человека около 30% всех стартовых сайтов транскрипции оказались внутри МГЭ, характеризуясь тканеспецифическими паттернами экспрессии. Наибольшее количество и разнообразие стартовых сайтов транскрипции, ассоциированных с МГЭ, экспрессируют эмбриональные ткани. Данный факт позволяет сделать предположение о важной роли МГЭ в специфической регуляции экспрессии генов в зависимости от типа клеток и стадии развития [7]. Около 66% образованных из МГЭ сайтов связывания с ТФ являются специфичными для эпигенетического ландшафта типов клеток [4]. Геном человека содержит более полумиллиона LTR, которые могут рассматриваться как мобильные регуляторные модули. Многие из них были сохранены в эволюции в качестве элементов контроля транскрипции экспрессии клеточных генов. Было показано, что ERV LTR функционируют в определенных типах клеток и обладают потенциалом в качестве промоторов для конкретных типов клеток [15]. МГЭ обладают потенциалом перераспределения генной регуляции в зависимости от специфического контекста. Путем кодирования определенных сайтов связывания их эффекты могут быть ограничены тканевым контекстом экспрессии в соответствии с ДНК-связывающими молекулами [27].

На протяжении всей эволюции млекопитающих распространение МГЭ вызывало перераспределение сайтов связывания для ряда регуляторов транскрипции, включая факторы плюрипотентности OCT4 и NANOG, белки инсуляторы CTCF, нейронные репрессоры NRSF/REST и другие. Аналогично экспансия МГЭ MER20 и RLTR13D5 способствовала экспрессии в эндометрии и трофобласте плацентарной транскрипции генов, необходимых для развития беременности [45]. Оказалось, что использование МГЭ в качестве альтернативных промоторов происходит преимущественно в эмбриональных клетках. При раннем эмбриональном развитии, в частности, до 20% транскриптома инициируется из ретротранспозонов. Данные альтернативные промоторы проявляют склонность к тканеспецифической активности. Во многих случаях эти ретротранспозоны были кооптированы хозяином посредством экзонизации, при этом они транскрибируются и сплайсируются вниз по течению экзонов гена. В результате химерные транскрипты потенциально кодируют изоформы с профилями пространственных или временных ограничений экспрессии [7, 45]. У различных многоклеточных обнаружено множество LTR-содержащих ТЕ, которые содержат регуляторные элементы, влияющие на транскрипцию генов хозяина. В геноме человека было выявлено 794 972 сайта связывания с ТФ, происходящих от HERV. Анализ кластеризации показал, что HERV/LTR могут быть сгруппированы в соответствии с шаблонами связывания с ТФ (плюрипотентности, гемопоэза) [46].

МГЭ, встроенные в интроны, используются для образования новых изоформ белков путем экзонизации. Наиболее активными в данном отношении являются SINE, содержащие множество латентных сплайсинговых сигналов. Например, в геноме человека не менее 5% всех альтернативных экзонов образуются путем экзонизации Alu [47]. Альтернативный сплайсинг экзонизированных МГЭ может проявлять тканеспецифические особенности экспрессии [48]. У человека некоторые экзоны, происходящие из Alu-элементов, могут проявлять строгое тканеспецифическое использование их транскриптов [49]. Еще в 2007 г. у мыши были выявлены тканеспецифические изоформы 28 генов, генерируемых путем экзонизации МГЭ [50]. Важным способом эволюции белков с возможностью использования новых вариантов при дифференцировке тканей оказалось альтернативное полиаденилирование 3’UTR. Оказалось, что более чем для 50% генов человека характерно множество изоформ с альтернативным 3’UTR, что способствует тканеспецифической и стадиеспецифической регуляции экспрессии [51]. Экзонизация межгенных МГЭ путем введения новых терминальных экзонов и сайтов полиаденилирования имела значение в эволюции для посттранскрипционной регуляции в разных тканях и органах [47]. Сохранение данных изоформ в эволюции и их использование логичны: МГЭ, входящие в состав 3’UTR — канонических мишеней для связывания микроРНК у животных, становятся удобными системами саморегуляции, так как МГЭ служат источниками микроРНК [8, 9].

МГЭ играют ключевую роль в формировании ретрогенов путем дупликации. При этом ретрокопии содержат специфичные последовательности МГЭ, за счет которых они были получены. В результате создается возможность более тонкого регулирования новых генов, которые могут быть функциональными. Например, ретрокопии в геномах млекопитающих содержат специфичные для LINE-1 сайт расщепления эндонуклеазы ТТТТ/АА и поли (А) хвост во фланкирующих областях [52]. Таким образом, экзонизация и дупликация генов при помощи МГЭ являются источником возможностей управления экспрессии в последовательных клеточных делениях, отражаясь в эволюционном усложнении. Учитывая важную роль МГЭ в качестве источников регуляторных последовательностей, можно прийти к выводу, что у эукариот использование МГЭ геномами хозяев носит глобальный характер. При этом большинство универсальных характеристик транспозонов становятся присущими геномам их хозяев. В десятках исследований с применением строгих критериев функциональности было выявлено, что гены МГЭ были одомашнены геномами различных грибов, растений и животных. При этом транспозазы оказались источниками важнейших ДНК-связывающих белков и ТФ, в том числе участвующих в регуляции дифференцировки клеток при развитии целостного организма [53]. В крупномасштабном исследовании геномов различных позвоночных животных было выявлено, что более 1000 белок-кодирующих генов были одомашнены из МГЭ [54]. Интересно, что одомашненные гены МГЭ используются в важнейших молекулярных процессах, жизненно необходимых для функционирования генома хозяина. Это подчеркивает ключевую глобальную роль МГЭ в регуляции онтогенеза эукариот. Например, белки HDP1 и HDP2 произошли из белков ДНК-транспозона Harbinger и одомашнены хозяевами для использования в ацетилтрансферазном комплексе гистонов при деметилировании ДНК [55]. Предполагается, что фермент теломераза, имеющий значительную гомологию с обратной транскриптазой L1, появился путем одомашнивания генов МГЭ [23]. У дрозофилы белок инсулятор BEAF-32 полностью произошел из транспозазы hAT. У делящихся дрожжей центромерсвязывающие белки Abp1 и его два паралога, участвующие в сегрегации хромосом, произошли из pogo-подобных транспозаз [53].

Исходя из того, что активность МГЭ необходима для поддержания плюрипотентности и меняется при дифференцировке СК, необходимо определить — являются ли МГЭ «водителями» данного процесса или находятся под влиянием более сложных эпигенетических процессов, источники которых до сих пор не известны. Ключом к разгадке данного вопроса является факт обнаружения важной роли МГЭ в качестве источников нкРНК, являющихся основными регуляторами эпигенетических настроек генома при дифференцировке клеток. Таким образом, можно предположить, что в природе существуют системы управления экспрессией клеток на эпигенетическом уровне, «водителями» которых являются МГЭ. Данные системы наиболее логично объясняют «эпигенетический код, не связанный с изменением последовательностей ДНК», как принято считать ряду современных авторов. Имеется параллелизм между преобразованиями генома под действием эпигенетических факторов и изменениями свойств клеток. Зигота и ее дочерние клетки тотипотентны. Геном зиготы характеризуется глобальным деметилированием, когда стираются эпигенетические метки. В последующих делениях ограничивается потенциал дифференцировки и устанавливается характерный для каждого из линий клеток паттерн метилирования, сопровождающийся реактивацией транскрипции МГЭ и происходящих из них нкРНК в раннем эмбриональном периоде [7]. Причиной реактивации МГЭ может быть их чувствительность к стрессу [25] и воздействию различных внутриклеточных и внеклеточных сигналов и гормональным воздействиям [26]. Можно предположить, что образующиеся при слиянии ядер сперматозоида и яйцеклетки сигнальные молекулы могут быть причиной последовательного каскада активаций МГЭ, ведущих к регу-лированию экспрессии специфических генов, что необходимо для формирования организма в целом. Видоспе-цифический набор и расположение МГЭ в геноме могут служить основой своеобразной «кодировки», позволяющей эпигенетически перепрограммировать характер экспрессии генов в зависимости от стадии развития и типа ткани. Составными элементами реализации данного «кода» могут быть сложные взаимосвязи происходящих от МГЭ регуляторов, ТФ, микроРНК и днРНК. Получены доказательства происхождения микроРНК от МГЭ [3, 8, 9]. Доказано, что МГЭ встречаются более чем в 2/3 всех транскриптов днРНК и составляют значительную часть их полных последовательностей [36], а некоторые МГЭ могут использоваться непосредственно как гены днРНК [37]. Длинные нкРНК играют ключевую роль в дифференцировке нормальных тканей путем их ТС экспрессии в транскриптоме человека. ТС днРНК путем спаривания оснований с различными мРНК связаны с тканевой дифференцировкой. Это свидетельствует о том, что тканевая специфичность — важный фактор, контролирующий взаимодействия днРНК-мРНК [56]. Выявлено непосредственное влияние МГЭ на метилирование генома [7]. В развитии многоклеточного организма микроРНК играют решающую роль в регуляции дифференцировки клеток. Транскрипционная активность микроРНК меняется тканеспецифично, вызывая перепрограммирование СК [57]. МикроРНК регулируют экспрессию белоккодирующих генов не только посттранскрипционно, но и за счет регуляции гистоновых деацетилаз и ДНК-метилтрансфераз, специфически изменяя характер метилирования участков ДНК [58]. ДнРНК также функционируют в качестве эпигенетических регуляторов индивидуального развития путем связывания с гистонмодифицирующими комплексами, РНК-полимеразой II и ДНК-связывающими белками (в том числе ТФ) [59]. Учитывая важную роль МГЭ в качестве источников функциональных доменов днРНК, а также ДНК-связывающих белков в эволюции, можно предположить, что данные преобразования геномов под влиянием МГЭ являются универсальными механизмами формирования регуляторных сетей управления онтогенезом. Обнаружено, например, что Alu внедряются в гены днРНК, способствуя их взаимодействию с мРНК за счет образования коротких несовершенных спариваний нуклеотидов [60]. Тканевая специфичность экспрессии днРНК превышает таковую для белоккодирующих генов и характеризуется взаимосвязью с МГЭ в управлении дифференцировкой СК [5, 56].

Получены многочисленные данные, свидетельствующие о том, что МГЭ способствуют тканеспецифическому и стадиеспецифическому управлению экспрессии генов, выступая в качестве источников сайтов связывания с ТФ, промоторов, инсуляторов и эпигенетических регуляторов (микроРНК, днРНК). Активация МГЭ на разных стадиях эмбрионального развития может носить обязательный характер, участвуя в регуляции важнейших процессов, необходимых для дифференцировки и последующего деления с участием эпигенетических факторов. При достижении предопределенного размера органов во взрослом организме активируются системы, подавляющие дальнейший каскад активаций МГЭ. Однако в стволовых клетках взрослых организмов активация определенных МГЭ необходима как для поддержания плюрипотентности, так и для специ-фической дифференцировки. Незапланированные активации МГЭ в зрелых дифференцированных клетках вследствие несовершенства систем, направленных на подавление транспозонов, могут быть причиной глобальных дегенеративных процессов, ведущих к старению.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Мустафин Рустам Наилевич — кандидат биологических наук, младший научный сотрудник, лаборатория ПЦР-анализа, ФГБО УВПО «Башкирский государственный университет», 450076, РФ, г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32; e-mail: ruji79@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-4091-382X.

Как цитировать:

Мустафин Р.Н. Роль транспозонов в дифференцировке стволовых клеток. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология 2019;37(2):51-57.

Для корреспонденции: Мустафин Рустам Наилевич — канд. биол. наук, младший научный сотрудник, лаборатория ПЦР-анализа, ФГБО УВПО «Башкирский государственный университет», 450076, РФ, Уфа, ул. Заки Валиди, 32; e-mail: ruji79@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-4091-382X