Введение

Пороки развития системы кровообращения занимают значительное место среди всех врожденных заболеваний новорожденных и детей 1-го года жизни, составляя практически 1/3 их часть. Основная доля летальных случаев при врожденных пороках сердца (ВПС) при отсутствии необходимого медикаментозного и хирургического лечения приходится на 1-й год жизни ребенка [1]. Пусковым механизмом неблагоприятного исхода, как правило, является прогрессирующая сердечная недостаточность на фоне дефицита сердечного выброса, которая приводит к критической гипоксии тканей и развитию дисфункции жизненно важных органов.

Развитие пренатальной диагностики, совершенствование кардиохирургических вмешательств, а также современные возможности интенсивной терапии позволяют выполнять радикальную коррекцию различных, в том числе самых сложных ВПС в ранние сроки. По данным отечественных авторов, отмечается увеличение количества оперативных вмешательств, выполненных с применением искусственного кровообращения (ИК), в период 2013—2017 гг. Так, у детей 1-го года жизни число операций с ИК в этот период увеличилось на 8%, а у новорожденных — на 22,8% [2].

Ранний послеоперационный период при сложных ВПС в части случаев сопровождается развитием выраженной сердечной недостаточности, требующей интенсивной терапии с проведением ряда инвазивных пособий, что существенно повышает риск присоединения вторичных осложнений и развития полиорганной недостаточности (ПОН). Все это существенно ухудшает состояние пациента и прогноз заболевания в неонатальной кардиохирургии.

Наличие инструментов для прогнозирования тяжести течения раннего послеоперационного периода, применяемых для своевременной коррекции терапии, может снизить риск реализации ряда осложнений и улучшить результаты лечения пациентов. С этой целью традиционно применяются различные прогностические шкалы. Так, для оценки уровня сложности оперативных вмешательств у пациентов с ВПС используется шкала Aristotle Comprehensive Complexity Score (шкала Аристотеля) [3]. Применение этой шкалы дает возможность прогнозировать продолжительность пребывания пациента в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) после операции и 30-дневную летальность [4], однако она не позволяет объективно интерпретировать сложность послеоперационного периода и персонифицировать риски пациента [5]. В связи с этим особенно актуальным становится использование биохимических маркеров, позволяющих как своевременно диагностировать различные патологические состояния, так и прогнозировать развитие осложнений и определять исход заболевания в целом. В идеале такие биомаркеры должны иметь высокую чувствительность и специфичность, быть легко выполнимыми и воспроизводимыми в различных лабораториях, стабильными in vitro и приемлемыми по стоимости [6].

За последние годы было идентифицировано значительное количество потенциальных биомаркеров инфекции и сердечной недостаточности, которые были предложены для клинического использования, что подчеркивает сохраняющуюся потребность в точных практических инструментах для диагностических и прогностических целей. Тем не менее ни один из известных в настоящее время биомаркеров не соответствует в полной мере характеристикам идеального. Среди маркеров воспаления наиболее широко используется С-реактивный белок (СРБ). Однако его применение ограничено низкой специфичностью. Увеличение уровня СРБ в плазме крови при воспалительной реакции происходит независимо от причины ее развития. Некоторые авторы предполагают, что СРБ может использоваться в диагностических целях в сочетании с другими биомаркерами, такими как прокальцитонин (ПКТ) [7]. При этом его прогностическая ценность в отношении развития инфекции остается ограниченной, даже если выбраны более высокие пороговые уровни [8]. Использование в качестве маркеров провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α, интерлейкинов 1 и 6, для диагностики и прогнозирования развития бактериальной инфекции также не всегда возможно ввиду широкого спектра причин неспецифического повышения их концентрации в плазме крови [9].

Одним из сравнительно новых биомаркеров является пресепсин (ПСП) — растворимая укороченная форма макрофагального рецепторного белка CD14 (sCD14-ST). Известно, что повышение его концентрации в плазме крови происходит вследствие активации макрофагов, что отражает интенсивность фагоцитоза. ПСП может использоваться как биомаркер для диагностики сепсиса в комплексе с другими маркерами, однако он не обладает достаточной диагностической ценностью при изолированном применении [10]. Ранее была показана прогностическая ценность ПСП у взрослых и детей при операциях на открытом сердце [11, 12]. В проведенном ранее исследовании [12] была выявлена прогностическая ценность ПСП как предиктора инфекции нижних дыхательных путей у детей 1-го года жизни с ВПС после операций в условиях ИК с чувствительностью 78%, специфичностью 71% и AUC ROC 0,81 при пороговом значении 621 пг/мл. Следует отметить, что у больных с сердечной недостаточностью и острым коронарным синдромом даже в отсутствие инфекции регистрируются высокие уровни ПСП [13]. Также неспецифическое повышение уровня ПСП описано у больных с хронической болезнью почек (ХБП), находящихся на гемодиализе [14]. Это в ряде случаев может существенно затруднять интерпретацию результатов теста на ПСП у больных с ХБП.

ПКТ является широко известным биохимическим маркером бактериальной инфекции, он в наибольшей мере приближается по своим параметрам к характеристикам «идеального» биомаркера. ПКТ — предшественник кальцитонина и не демонстрирует гормональную активность. Это полипептид, состоящий из 116 аминокислот с молекулярной массой 14,5 кДа. Образуясь в норме в С-клетках щитовидной железы, он практически полностью трансформируется в кальцитонин, таким образом, у здоровых людей его уровень в плазме крови не превышает 0,1 нг/мл (здесь и далее пороговые значения указываются в соответствии с информацией компании-производителя «Thermo Fisher Scientific», Германия, приведенной в инструкциях к соответствующим тестовым наборам). Повышение уровня ПКТ в плазме крови специфично для бактериальной инфекции и сепсиса и происходит преимущественно под воздействием эндотоксина и провоспалительных цитокинов. Существенного увеличения уровня ПКТ при вирусных и грибковых инфекциях не наблюдается. Уже длительное время тест на ПКТ является «золотым стандартом» для диагностики и мониторинга бактериальной инфекции и сепсиса, также он может использоваться и с прогностическими целями, в частности в отношении развития инфекционных осложнений, ПОН и летальности у кардиохирургических больных [6].

В последние годы в практику приходят новые биомаркеры, обладающие высокой прогностической ценностью при ряде патологических состояний. В этом отношении большой интерес представляет использование среднерегионарного проадреномедуллина (MR-proADM) при инфекции и ПОН, а также копептина (C-концевого провазопрессина — CT-proAVP) и среднерегионарного предсердного натрийуретического пропептида (MR-proANP) при сердечной недостаточности и прочих ассоциированных состояниях.

MR-proADM — сравнительно новый биомаркер, используемый для диагностики и прогнозирования исхода при бактериальной инфекции и ПОН. Адреномедуллин (ADM) — пептид, состоящий из 52 аминокислот, относится к семейству кальцитонина и синтезируется во многих тканях и органах, в большей степени в мозговом веществе надпочечников. Было показано, что он имеет ряд физиологических функций, включая иммуномодулирующую, бактерицидную и диуретическую. Его выраженные сосудорасширяющий и гипотензивный эффекты связаны с повышением уровня циклического аденозинмонофосфата и последующим образованием оксида азота. Показана положительная связь между повышением уровня ADM в плазме и увеличением уровня нор-адреналина, что в конечном итоге приводит к снижению системного артериального давления [15]. Надежное измерение ADM в крови затруднено вследствие его низких концентраций, короткого периода полувыведения (около 22 мин), быстрого разложения протеазами и связывания с факторами комплемента. Для решения этих проблем предложено измерение уровня MR-proADM, представляющего собой фрагмент молекулы proADM и состоящего из 48 аминокислот. MR-proADM отщепляется от proADM в соотношении 1:1 с ADM и, следовательно, пропорцио-нально отражает уровень последнего [16]. Среднее пороговое значение MR-proADM в плазме крови здоровых взрослых составляет 0,39 нмоль/л. Основные работы, посвященные изучению MR-proADM, описывают положительные результаты его применения как биомаркера сердечной недостаточности [17], ПОН и сепсиса [18]. Также показана возможность его использования для стратификации риска при неонатальном сепсисе [19].

CT-proAVP — гликопептид, состоящий из 39 амино-кислот, представляет собой С-концевой фрагмент предшественника аргинина — вазопрессина. Прямое определение вазопрессина, как и ADM, связано с отдельными трудностями из-за его нестабильности и короткого периода полувыведения. CT-proAVP отражает продукцию вазопрессина и является более специфичным маркером острого эндогенного стресса по сравнению с кортизолом, связанным с циркадианным ритмом [20]. Уровень CT-proAVP у здоровых взрослых зависит от половой дифференциации и в среднем составляет от 6,6 пмоль/л у мужчин и менее 5 пмоль/л у женщин. В литературе описаны результаты изучения диагностической и прогностической ценности CT-proAVP при заболеваниях сердечно-сосудистой системы (острый коронарный синдром, стабильная ишемическая болезнь сердца, застойная сердечная недостаточность), а также при геморрагическом шоке [20, 21]. Повышенный уровень CT-proAVP может являться предиктором летальности при сердечной недостаточности, позволяя стратифицировать пациентов по группам низкого, среднего и высокого риска [22]. Также результаты исследования показали, что уровень CT-proAVP увеличивается у пациентов с инфекцией нижних дыхательных путей [23], сепсисом и септическим шоком [24].

Предсердный натрийуретический пептид в норме имеет ряд важных физиологических функций, регулируя диастолическое артериальное давление, диурез, натрийурез. Он синтезируется кардиомиоцитами преимущественно в предсердиях, в ответ на увеличение давления в камерах сердца. Среднерегионарный фрагмент его предшественника (MR-proANP) является более стабильным и удобным для определения в сыворотке и плазме крови [25]. Средняя нормальная концентрация MR-proANP в плазме крови у здоровых взрослых составляет 46,1 пмоль/л. Концентрация MR-proANP значимо повышается при сердечной недостаточности и хорошо коррелирует с напряжением стенок желудочка и тяжестью заболевания [26]. Ряд исследований [25, 27] продемонстрировал, что MR-proANP эквивалентен или превосходит мозговой предсердный пептид при прогнозировании риска развития сердечной недостаточности.

Следует отметить, что в отличие от ПКТ, для которого определены четкие значения его плазменной концентрации при соответствующих клинических состояниях во всем возрастном диапазоне пациентов, приведенные средние пороговые значения MR-proADM, CT-proAVP и MR-proANP носят ориентировочный характер и должны быть валидированы в отношении тестируемой популяции. Нормы данных биомаркеров для детей не установлены.

Основные работы по изучению вышеперечисленных биомаркеров выполнены применимо к взрослым пациентам; их периоперационная динамика, диагностическая и прогностическая ценность у новорожденных и детей раннего возраста, перенесших операции на сердце в условиях ИК, в настоящее время практически не изучены, что и явилось целью настоящего исследования.

Материал и методы

В одноцентровое проспективное исследование были включены 60 детей, нуждающихся в радикальной коррекции ВПС в условиях И.К. Исходная клиническая характеристика пациентов и виды выполненных операций приведены в табл. 1 и 2.

Критериями включения пациентов в исследование были: возраст до 1 года, планируемая операция с ИК, исходное отсутствие у пациентов клинических признаков инфекции и ПОН, потребности в инвазивной респираторной поддержке, инфузии инотропных и вазоактивных препаратов.

Всем пациентам, помимо рутинных клинико-лабораторных показателей, в динамике до операции, далее на 1, 2, 3-и и 6-е сутки после хирургического вмешательства определяли уровни ПКТ, MR-proADM, CT-proAVP и MR-proANP в плазме крови с помощью анализатора Kryptor compact plus и соответствующих тестовых наборов («Thermo Fisher Scientific», Германия).

В зависимости от развития в послеоперационном периоде инфекционных осложнений, ПОН, потребности в пролонгированной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) более 72 ч, а также пребывания в ОРИТ свыше 7 сут из общей выборки выделены группы больных, у которых была исследована прогностическая ценность указанных выше биомаркеров в отношении развития соответствующих состояний. В связи с тем, что эти состояния зачастую являются взаимозависимыми (например, развитие и прогрессирование инфекции приводят к развитию ПОН и пролонгированию пребывания больного на ИВЛ в ОРИТ и vice versa), в ряде случаев в выделенные группы входили пациенты с их сочетанием.

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева Минздрава России.

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программ Microsoft Excel 2016 и IBM SPSS Statistics 22. Данные представлены в виде медиа-ны и интерквартильного размаха (Ме [25; 75]), при сравнении данных использован U-тест Манна—Уитни. Значения р<0,05 приняты статистически значимыми. Для выявления прогностической ценности биомаркеров использовался ROC-анализ, в который включали биомаркеры, значения которых статистически значимо различались между группами больных с соответствующими состояниями/осложнениями и не имеющих таковых. Определялись следующие параметры: AUC ROC (area under ROC curve) — площадь под кривой (характеризует диагностическую и прогностическую ценность показателя: 0,9—1 — отличная; 0,8—0,9 — очень хорошая; 0,7—0,8 — хорошая; 0,6—0,7 — средняя; 0,6 и менее — неудовлетворительная), доверительный интервал (ДИ), чувствительность и специфичность теста при соответствующих точках отсечения (cut-off).

Результаты

Предикторы инфекционных осложнений

У 32 (53,3%) из 60 пациентов в раннем послеоперационном периоде (в среднем на 3—6-е сутки) развилась инфекция нижних дыхательных путей: у 14 — ИВЛ-ассоциированная пневмония, у 12 — трахеобронхит, у 6 — ИВЛ-ассоциированная пневмония и сепсис. У пациентов с развившимися в последующем инфекционными осложнениями отмечались статистически значимо более высокие уровни MR-proADM до операции, которые сохранялись на протяжении последую-щего периода наблюдения (табл. 3).

Статистически значимых различий по уровню лейкоцитов в крови у пациентов, послеоперационный период у которых протекал с инфекционными осложнениями, и у больных без признаков инфекции в течение всего периода исследования не наблюдалось. Данные ROC-анализа представлены в табл. 4.

По данным исследования, на дооперационном этапе в отношении развития инфекционных осложнений прогностической ценностью обладал маркер MR-proADM (AUC ROC 0,75), а в 1-е сутки после операции — MR-proADM и ПКТ (AUC ROC 0,8 и 0,78 соответственно).

Предикторы длительности ИВЛ

Длительность ИВЛ после операции составила 96 [48; 240] ч (минимум 8 ч, максимум 1680 ч). У 32 (53,3%) из 60 пациентов применяли пролонгированную ИВЛ более 72 ч. В этой группе пациентов еще до операции отмечались статистически значимо более высокие уровни MR-proADM, СT-proAVP и MR-proANP, сохраняющиеся на протяжении всего периода исследования (табл. 5).

По данным ROC-анализа (табл. 6),

в качестве предикторов ИВЛ более 72 ч наибольшей прогностической ценностью на дооперационном этапе обладал MR-proADM (AUC ROC 0,79), а в первые послеоперационные сутки — MR-proANP (AUC ROC 0,81) и MR-proADM (AUC ROC 0,74).

Предикторы продолжительности пребывания в ОРИТ

Пребывание больных в ОРИТ составило 156 [81; 300] ч (минимум 24 ч, максимум 1700 ч), при этом 30 (50%) пациентов находились в ОРИТ более 168 ч (7 сут). В этой группе до операции также отмечались статистически значимо более высокие уровни MR-proADM и MR-proANP, которые сохранялись на протяжении всего периода наблюдения (табл. 7).

В отношении пролонгированного пребывания в ОРИТ свыше 7 сут наибольшей прогностической ценностью до операции обладал MR-proADM (AUC ROC 0,71), а в 1-е послеоперационные сутки — MR-proANP и MR-proADM (AUC ROC 0,83 и 0,75 соответственно) (табл. 8).

Предикторы развития ПОН

У 21 (35%) пациента послеоперационный период осложнился развитием ПОН (сердечная, дыхательная и почечная недостаточность). До операции в группе пациентов с развившейся впоследствии ПОН отмечались статистически значимо более высокие уровни MR-proADM и MR-proANP. С 1-х послеоперационных суток и далее в течение остального периода наблюдения уровни всех исследуемых биомаркеров были статистически значимо выше у пациентов с ПОН (табл. 9).

По данным ROC-анализа, до операции наибольшей прогностической ценностью в отношении развития ПОН обладал MR-proADM (AUC ROC 0,74), а в 1-е послеоперационные сутки — MR-proADM и ПКТ (AUC ROC 0,89 и 0,84 соответственно) (табл. 10).

Обсуждение

Помимо диагностики различных патологических состояний, ряд биомаркеров обладает прогностической значимостью в отношении их развития, что открывает возможности путем упреждающих действий улучшать результаты лечения. Актуальным вопросом является стратификация риска развития осложнений в раннем периоперационном периоде. Период новорожденности, выраженная сердечная недостаточность, инфекционные осложнения, а также легочные осложнения неинфекционной этиологии связаны с пролонгированием ИВЛ после операции в условиях ИК [28], а также с возрастанием длительности пребывания в ОРИТ. В настоящем исследовании у пациентов с длительностью пребывания в ОРИТ более 7 сут частота развития инфекционных осложнений составила 23 (76,6%) случая против 9 (30%) случаев при менее длительной потребности в интенсивной терапии; p=0,009.

Ранее была показана возможность применения ПКТ как предиктора инфекционных осложнений, ПОН и летальности у кардиохирургических больных [6]. В настоящей работе были выявлены новые прогностические возможности теста на ПКТ как предиктора длительности ИВЛ и пролонгированного пребывания в ОРИТ с 1-х послеоперационных суток.

По данным многоцентрового исследования TRIAGE [29], сочетание клинических данных с результатами определения уровня MR-proADM при поступлении в ОРИТ позволяет проводить раннюю и более адекватную стратификацию риска длительного пребывания пациента в отделении, что в дальнейшем позволяет снизить количество осложнений и летальность. В исследовании TRIAGE наибольшую прогностическую ценность как предиктора длительности пребывания в ОРИТ у пациентов в детской кардиохирургической реанимации продемонстрировал MR-proADM (чувствительность 70%, специфичность 74% до операции). Полученные в настоящей работе данные согласуются с выводами исследования TRIAGE — наибольшая прогностическая ценность в качестве предиктора длительности пребывания пациента в ОРИТ выявлена у MR-proADM. Также представляет интерес определение уровня MR-proANP в плазме крови до операции, что может быть использовано при создании комплексной прогностической модели, включающей MR-proADM, ПКТ и MR-proANP и позволяющей улучшить характеристики данных тестов в отдельности.

Согласно концепции «Сепсис-3», введено новое определение сепсиса как остро развившейся жизнеугрожающей органной дисфункции вследствие нарушения регуляции ответа организма на инфекцию [30]. Выявленное в настоящем исследовании повышение уровня MR-proADM в плазме крови в случаях развития инфекционных осложнений и сепсиса, характерное для ПОН, может быть использовано совместно с результатами ПКТ-теста для дифференциальной диагностики «инфекционной» ПОН (сепсиса) и ПОН, развившейся вследствие других причин.

Вывод

Использование биомаркеров позволяет прогнозировать осложненное течение послеоперационного периода. Наибольшей прогностической ценностью у детей 1-го года жизни с ВПС обладает MR-proADM, позволяющий на дооперационном этапе и в 1-е сутки после операции определять пациентов с повышенным риском развития инфекционных осложнений и ПОН, а также больных, которым потребуются более длительная ИВЛ и пролонгированное пребывание в ОРИТ.

Авторы подтверждают, что статья или ее части ранее не были опубликованы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Попов Д.А. — https://orcid.org/0000-0003-1473-1982

Хрусталев А.А. — https://orcid.org/0000-0002-2640-3292; e-mail: arthrust8@gmail.com

Попов Д.А., Хрусталев А.А. Прогностическая ценность новых биомаркеров у детей первого года жизни с врожденными пороками сердца в периоперационном периоде. Лабораторная служба. 2019;8(4):-21. https://doi.org/10.17116/labs20198041

Автор, ответственный за переписку: Хрусталев Артем Алексеевич — e-mail: arthrust8@gmail.com