На сегодняшний день по-прежнему важной задачей является изучение возможных механизмов прогрессирования ишемической болезни сердца (ИБС), развития инфаркта миокарда (ИМ) и его осложнений. Стратификация риска имеет большое значение для определения тактики ведения пациентов, перенесших И.М. Высокий процент развития осложнений ИМ в ряде случаев является следствием недоучета важных патогенетических факторов, влияющих на течение и исход заболевания [4], поэтому актуален поиск новых маркеров риска развития неблагоприятного течения ИМ.

Пусковым механизмом повреждения эндотелия сосудов, тромбообразования, нарушения гемодинамики и трофических функций миокарда является дислипидемия. В этой связи нарушения липидного обмена рассматриваются как ведущий фактор развития ИМ и формирования его осложнений. Традиционно липидный спектр включает определение общего холестерола (ОХС) и холестерола в липопротеиновых комплексах. Однако несмотря на доказанную значимость развития ИМ от дислипопротеинемии, ИМ и его осложнения все же могут развиваться и при нормальных значениях показателей липидного профиля [5].

Данный факт диктует необходимость поиска новых высокочувствительных и специфических прогностических маркеров стратификации риска осложнений ИМ. В этой связи особый интерес могут представлять свободные жирные кислоты (СЖК), основной пул которых вовлечен преимущественно в энергетические процессы и поддержание мембранного гомеостаза кардиомиоцитов (КМЦ) [7, 16, 20] По современным представлениям, работа сердца определяется сбалансированностью метаболизма жирных кислот [16], которые могут принимать участие в регулировке метаболизма КМЦ как сами по себе, так и их метаболиты, оказывая при этом разнонаправленное действие [8, 12, 16].

В условиях ишемии основным метаболическим путем, обеспечивающим КМЦ энергией, служит анаэробный гликолиз, поскольку окисление СЖК сопряжено с более высоким потреблением кислорода, что влечет накопление последних в крови [22]. Повышение содержания СЖК в крови и увеличение их поступления в клетки миокарда может быть вызвано также усилением липолиза в адипоцитах из-за стимулирующего действия гормонов стресса [1]. При избыточном поступлении СЖК в клетку процессы их нормального окисления нарушаются, и жирные кислоты и/или их продукты проявляют ряд патологических эффектов, приводящих к увеличению проницаемости плазматической и митохондриальной мембран, разобщению процессов окисления и фосфорилирования в митохондриях КМЦ [14, 16].

Таким образом, учитывая высокую значимость СЖК в поддержании жизнедеятельности КМЦ, целью данного исследования является оценка клинико-патогенетической значимости СЖК при ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST).

Исследование выполнено на базе ФГБУ «НИИ Комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» СО РАН. Обследованы 133 пациента с ИМпST на ЭКГ, поступивших в стационар в течение 24 ч от начала клинических проявлений, средний возраст которых составил 61,76 (55,32; 68,94) года. Верификацию диагноза проводили на основании клинических, электрокардиографических, эхокардиографических и биохимических характеристик этого заболевания (ВНОК, 2007). Критерии исключения: ИМ, осложнивший чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или коронарное шунтирование, терминальная почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин), известная онкологическая патология, а также наличие других заболеваний, значимо сокращающих продолжительность жизни (в том числе системные заболевания соединительной ткани). Среди пациентов, включенных в исследование, 90 (67,7%) мужчин и 43 (32,3%) женщины. Максимальный уровень КФК-МВ у пациентов с ИМпST был равен 136,21 (131,22; 140,15)  Ед/л, концентрация тропонина Т — 0,69 (0,58; 1,09) нг/ мл. Среднее значение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) составило 51,09% (49,37; 53,10); конечного диастолического объема (КДО) — 155,66 (147,58; 164,55) мл, конечного систолического объема (КСО)  — 74,21 (70,46; 79,37) мл.

Среди факторов риска развития ИМ, по данным анамнеза, наиболее часто встречалась артериальная гипертензия (АГ), зафиксированная у 69,9% больных. Курившие больные составили 42,1%, имеющие отягощенный семейный анамнез ИБС — 42,5%. Вместе с тем до развития индексного ИМ 15,8% пациентов ранее уже перенесли ИМ, а 9% больных — инсульт. Q-образующий ИМ (66,2%) в 2 раза чаще встречался по сравнению с Q-необразующим ИМ (33,8%), преобладала передняя локализация ИМ. В то же время более чем в 54,1% случаев встречались жизнеопасные нарушения ритма сердца (НРС), выявленные на основании общепринятых критериев.

В течение госпитального периода лечение больных проводили с учетом рекомендаций ВНОК от 2007 г. по диагностике и лечению больных острым ИМпST. Всем больным при отсутствии противопоказаний в период пребывания в стационаре была назначена комбинированная коронароактивная, антитромботическая терапия. На госпитальном этапе лечения ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА (статины) принимали лишь 20,3% пациентов. После выписки статины принимали уже 89% пациентов. В качестве реперфузионной терапии у 105 (78,6%) пациентов применяли первичное ЧКВ на инфарктзависимой артерии, а при наличии противопоказаний (технические сложности проведения ЧКВ) — системный тромболизис стрептокиназой в дозе 1,5 млн МЕ — у 22 (16,5%) пациентов, или ограничивались консервативной терапией без восстановления коронарного кровотока (в случае отсутствия показаний или наличия противопоказаний к любым методам реперфузии) — у 6 (4,5%).

В контрольную группу были включены 33 человека без заболеваний сердечно-сосудистой системы (21 мужчина и 12 женщин), сопоставимых по возрасту и полу с пациентами, вошедшими в исследование.

В 1-е сутки ИМ проводили клинико-анамнестические, инструментальные методы обследования пациентов, на 1-е и 12-е сутки (средняя продолжительность пребывания в стационаре) осуществляли лабораторный мониторинг показателей липидного спектра: содержание ОХС, триацилглицеролов (ТАГ), холестерола липопротеинов низкой, очень низкой и высокой плотности (ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ХС ЛПВП), апопротеинов В и А1 (Апо В, Апо А1), СЖК в сыворотке крови с помощью стандартных тест-систем фирмы «Thermo Fisher Sientific» (Финляндия) на биохимическом анализаторе Konelab 30i.

В течение госпитального периода оценивали следующие конечные точки (госпитальные осложнения ИМ): острая сердечная недостаточность (ОСН), ранняя постинфарктная стенокардия (РПИС), жизнеопасные НРС: желудочковая экстрасистолия 3—5-й градации по Lown, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, летальный исход. Наличие конечных точек расценивали как неблагоприятный исход. Для выявления наиболее информативных изучаемых показателей в оценке риска развития осложнений ИМ пациентов разделили на группы в зависимости от наличия конечных точек с последующим сравнением клинико-анамнестических и лабораторных данных обследования.

Статистический анализ данных проводили с помощью программы Statistica 6.1. фирмы «InstallShield Software Corporation» (США) с использованием непараметрических критериев Уилкоксона и Манна—Уитни, коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Взаимосвязь качественных переменных оценивали с использованием критерия согласия χ² или точного критерия Фишера. Результаты представлены в виде медианы, верхнего и нижнего квартиля. Во всех случаях нулевую гипотезу отвергали при p<0,05.

Наиболее частыми причинами летального исхода в остром периоде ИМ являются НРС, повторные коронарные события и ОСН [10]. Одним из наиболее частых и значимых для прогноза ранних осложнений ИМ является ОСН, причем большинство факторов риска неблагоприятного исхода реализует свое влияние именно посредством развития сердечной недостаточности (обширность поражения миокарда, передняя локализация ИМ, наличие постинфарктного кардиосклероза) [23]. Среди пациентов, включенных в исследование, I класс ОСН по Killip встречался у 102 пациентов, II класс — у 21; у минимального числа пациентов отмечены выраженные клинические проявления ОСН: III класс по Killip (4 человека) и IV класс по Killip (6 человек). В соответствии с этим пациенты были распределены в две группы: 1-я группа — I класс по Killip, 2-я группа — II—IV классы по Killip. Среди 133 пациентов у 14 (10,5%) зарегистрированы РПИС и НРС, 119 (89,5%) человек составили группу без данных осложнений (табл. 1).

Группы были сопоставимы по полу и возрасту, глубине поражения сердечной мышцы и наличию передней локализации ИМ. У пациентов с признаками II—IV классов ОСН значимо чаще встречались гиперхолестеролемия, ИМ, острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе, а также клиническая картина стенокардии. Однако курящих пациентов и с наличием семейного отягощенного анамнеза по ИБС было больше в группе без клинических проявлений ОСН. Пациенты с НРС чаще страдали АГ, гиперхолестеролемией, ОНМК, ранее перенесенным ИМ, семейный анамнез был отягощен ИБС. Развитие РПИС ассоциировалось с клиникой стенокардии до развития индексного события и ИМ в прошлом. Гиперхолестеролемия значимо чаще встречалась в группе с РПИС, а АГ среди пациентов без таковой.

Нарушения липидного обмена не зависимо от наличия госпитальных осложнений характеризовались повышением концентрации атерогенных и снижением антиатерогенных фракций холестерола в 1-е сутки исследования относительно показателей лиц контрольной группы и повышением атерогенных параметров к 12-м суткам (табл. 2). Однако, у пациентов с проявлениями ОСН в пределах II—IV класса на 12-е сутки, напротив, происходит снижение содержания ОХС и ХС ЛПНП, а также повышение уровня антиатерогенного ХС ЛПВП и Апо А1 относительно показателей 1-х суток исследования.

В отличие от традиционных маркеров липидного спектра наиболее значимые изменения выявлены при оценке динамики СЖК. Так, в 1-е сутки содержание СЖК у всех пациентов с ИМ превышало показатели лиц контрольной группы: в 8,7 раза (р=0,0001) — в группе Killip I и в 9,3 раза — в группе с Killip II—IV (р=0,0001). К 12-м суткам наблюдения их уровень снижался, но оставался выше показателей здоровых лиц.

Содержание СЖК на 12-е сутки у пациентов со II—IV классами ОСН был статистически значимо выше (р=0,0003) в сравнении со значениями группы неосложненного течения И.М. Кроме того, независимо от характера проявления ОСН обнаружены прямые взаимосвязи уровня СЖК и активности изофермента КФК-МВ, отражающей размер очага некроза миокарда (R=0,201, р=0,02 и R=0,301, р=0,001 соответственно), в группе пациентов с ИМ и с II—IV классом ОСН выявлены прямые корреляции между уровнем СЖК и КСО (R=0,67, р=0,01), концентрацией СЖК и КДО (R=0,63, р=0,01), что свидетельствует о тесной связи повышенного уровня СЖК с процессами постинфарктного ремоделирования миокарда.

Уровень СЖК в сыворотке крови был повышен и не зависимо от развития НРС в 1-е сутки относительно показателей в контрольной группе, на 12-е сутки концентрация СЖК снижалась в среднем в 2,3 раза, но оставалась выше контрольных значений. Однако группа больных с нарушениями ритма характеризовалась более высоким уровнем СЖК по сравнению с группой без аритмий как на 1-е сутки в 1,9 раза (р=0,0002), так и на 12-е сутки в 1,2 раза (р=0,0021). Аналогичная закономерность выявлена и при делении пациентов в зависимости от наличия признаков РПИС: содержание СЖК в 1-е сутки резко повышено в обеих группах относительно контроля — в 5,7 раза среди пациентов без РПИС (р=0,0001) и в 9,4 раза с наличием РПИС (р=0,0011). К 12-м суткам концентрация СЖК снижалась в среднем в 1,9 раза в обеих группах пациентов. При этом РПИС ассоциировалась с более высоким содержанием СЖК как на 1-е сутки в 1,6 раза (р=0,0013), так и на 12-е сутки в 1,2 раза (р=0,0022).

Доказано, что патогенетической основой атеросклероза является нарушение липидного обмена: показана роль холестерола, его атерогенных фракций и Апо В при ИБС и обнаружены корреляции показателей с риском развития ИМ и летальным исходом в течение последующих 5 лет [19]. В настоящем исследовании у пациентов всех групп была выявлена атерогенная дислипопротеинемия, характеризующаяся повышением ОХС, ТАГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, Апо В и снижением антиатерогенных ХС ЛПВП, Апо А1, которая не зависела от характера осложнений. Полученные результаты согласуются с данными литературы об отсутствии прогностической ценности традиционных маркеров липидного спектра. Согласно данным U. Khot [11], не обнаружено сколько-нибудь значимой связи между неблагоприятным исходом острого коронарного синдрома и уровнем ОХС и ХС ЛПНП.

Содержание СЖК, напротив, было статистически значимо выше в группах пациентов с осложненным течением ИМ по сравнению с таковым у пациентов с неосложненным течением, что можно расценивать как результат нарушений метаболического и энергетического гомеостаза в клетках миокарда у данной категории больных, а уровень СЖК — как прогностический показатель, отражающий интенсивность этих нарушений.

В ранее проведенных исследованиях показано, что ишемия миокарда сопровождается резким снижением использования КМЦ жирных кислот, которые в условиях достаточного поступления кислорода являются основным энергетическим субстратом, обеспечивающим работающую сердечную мышцу. Снижение коронарного кровотока сопровождается нарушением образования энергии в миокарде [1]. При развитии ИМ и его осложнений интенсивность аэробного метаболизма снижается и основным механизмом обеспечения КМЦ энергией становится анаэробный гликолиз, продуктом которого является лактат [1]. Формирующийся лактоацидоз вызывает разобщение тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования и перегрузку КМЦ ионами кальция, активирует фосфолипазу А2 с последующим повреждением мембранных структур продуктами перекисного окисления липидов [16, 18, 21]. Механизм разобщающего действия жирных кислот может реализоваться путем нарушения трансмембранного потенциала митохондрий, при непосредственном их участии: путем облегченной диффузии с помощью различных белков семейства UCP, AДФ/ATФ-антипортера и аспартат/глутаматного переносчика анионов СЖК переносятся из матрикса митохондрий в межмембранное пространство, где происходит их протонирование и возврат в митохондрии простой диффузией через фосфолипидную мембрану [2]. Таким образом, СЖК переносят протоны в матрикс митохондрий в обход АТФ-синтетазы, разобщая тем самым процессы окисления и фосфорилирования. Показано, что в отсутствие ионов кальция приблизительно 80% разобщающего действия жирных кислот обусловлено участием двух переносчиков, AДФ/ATФ- и аспартат/глутаматного антипортеров [2].

Проаритмическое действие СЖК заключается не только в дефиците молекул АТФ, образующемся при недостаточном их окислении, но и в накоплении метаболитов СЖК в КМЦ: ацил-КоА, ацилкарнитина и простагландина-Е2 [3]. Высокое их содержание в КМЦ сопряжено с угнетением кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума, увеличением образования циклического аденозинмонофосфата, перегрузкой КМЦ ионами Ca²⁺ и как следствие снижением сократительной активности сердечной мышцы [14, 23]. Ацилкарнитин и ацил-КоА блокируют также и Na⁺, K⁺-АТФазу сарколеммы, нарушая тем самым транспорт ионов натрия и калия [15]. В совокупности эти эффекты способствуют нарушению мембранного потенциала КМЦ [3]. В отсутствии ранней реперфузии обратимые в начале нарушения метаболизма неизбежно приобретают необратимый характер и приводят к гибели клетки [16].

СЖК могут иметь критическую роль в развитии РПИС. Избыток СЖК в печени может стать субстратом для генерации мелких плотных ЛПНП, которые быстро трансформируются в оЛПНП в условиях окислительного стресса. Генерация оЛПНП может стать критической для формирования и дестабилизации атеросклеротических бляшек и приводить к повторным коронарным событиям [4, 6, 9, 17].

Таким образом, среди параметров липидного спектра крови наиболее значимыми являются СЖК. Определение СЖК в раннем периоде заболевания позволит оптимизировать подходы к стратификации риска развития кардиоваскулярных событий. Высокий уровень СЖК, сохраняющийся в период стабилизации состояния больных ИМ, является теоретическим обоснованием для их использования в качестве новых молекулярных терапевтических мишеней, воздействие на которые будет способствовать решению проблемы повышения эффективности вторичной профилактики.

Конфликт интересов отсутствует.

Исследование выполнено на базе НИИ КПССЗ в рамках утвержденной институтом научной темы «Вклад генетических, иммунологических и метаболических факторов в развитие атеросклероза различной локализации: формирование патогенетически обоснованного подхода к лечебно-диагностическим мероприятиям в условиях крупного промышленного региона Сибири».