Введение

Меланома — самая опасная форма рака кожи, развитие которой происходит из меланоцитов (пигментных клеток) кожи. При меланоме в связи с нарушением структуры ДНК развивается неконтролируемое злокачественное увеличение количества меланоцитов, которому сопутствует раннее лимфо- и гематогенное метастазирование.

В соответствии с данными статистики, в России в 2020 г. злокачественные новообразования кожи заняли первое место (12,7%) среди всех злокачественных новообразований, в их числе меланома кожи составила 1,83%.

В начале XX века выживаемость больных меланомой кожи в течение 5 лет составляла лишь 12,5%, сейчас этот показатель варьирует в пределах 70–80%. Добиться столь значительных результатов в области лечения заболевания получилось, прежде всего, благодаря его раннему диагностированию [1].

Показатели смертности при возникновении меланомы, по статистическим данными, стабильны с 2010-х годов. При этом с 2016 г. выявлено существенное увеличение совокупной 5-летней выживаемости пациентов с меланомой. Как было отмечено выше, этот факт обусловлен ранней диагностикой заболевания (до инвазии опухоли в глубину). Другой фактор, оказавший воздействие на увеличение данного показателя, — это улучшение хирургических методов лечения, а также применение новых средств противоопухолевой терапии.

Наиболее часто встречаются 4 клинические формы заболевания: лентиго-меланома, узловая меланома, поверхностно-распространяющаяся и акрально-лентигинозная меланома (АЛМ).

АЛМ, к которой относится подногтевая меланома (ПМ), возникает на дистальных участках конечностей: коже пальцев, ладоней и подошв, ногтевого ложа, межпальцевых промежутков. Она имеет характерные клинические черты, которые не свойственны другим клинико-морфологическим формам заболевания [2, 3]. АЛМ ассоциируется с более низкими показателями безрецидивной выживаемости пациентов, чем остальные клинические подтипы меланомы, что во многом связано с ее более поздней диагностикой [4].

ПМ — наиболее часто встречающаяся форма АЛМ. Впервые это заболевание было описано в 1834 г. A. Boyer, который выявил ПМ у мужчины в возрасте 58 лет на V пальце правой кисти. В 1886 г. J. Hutchinson описал образование в области подногтевого ложа, которое назвал «меланотический панариций» в связи со схожими внешними признаками с панарицием [5]. В 1976 г. R. Reed предложил включить в состав клинико-морфологических подтипов заболевания дополнительный подтип, соответствовавший АЛМ. В дальнейшем C. Jr. Slingluff и соавт. подробно изучили этот вариант заболевания [6].

Полагают, что главным условием, способствующим развитию меланомы кожи, является инсоляция. Вместе с тем при ПМ основными триггерами развития считаются разнообразные раздражения кожи хронического характера в виде обморожений, механических либо температурных травм дистальных фаланг, косметических вмешательств, заболеваний ногтей. У представителей монголоидной и негроидной рас, а также у коренных жителей Латинской Америки это злокачественное новообразование встречается минимум в 50% случаев меланомы кожи. Необходимо учитывать, что ПМ обнаруживают обычно в пожилом возрасте (более 50 лет). Количество таких больных постоянно увеличивается [7, 8]. ПМ развивается из различных тканей дистальных фаланг, в которые включают ногтевую матрицу, ногтевую пластину, кожу, примыкающую к ногтю [3, 9].

Развитие ПМ сопровождается возникновением коричнево-черного пятна либо линейных полос под ногтевой пластиной, а также появлением пигментации на коже кончиков пальцев и ногтевых валиков [10–12]. Развитие ПМ изменяет окраску ногтей (от коричневых до черных оттенков), в последующем ногтевая пластина расщепляется, утолщается либо разрушается [13]. Очень сложно выявить заболевание на ранних стадиях. Поскольку опухоль увеличивается медленно, период от ее возникновения до постановки диагноза может составлять почти 3 года.

Следует иметь в виду, что ПМ может имитировать панариций, гематому, кавернозную гемангиому, грибковые поражения [6, 14]. Одним из наиболее частых вариантов дифференциальной диагностики является внутридермальное кровоизлияние с формированием паттерна параллельных линий на гребешке. В данной ситуации необходимо учитывать, что для гематомы характерны наличие в анамнезе указаний пациента на травму, четких границ образования и монохромии, отсутствие других признаков меланомы [4, 15].

Для уточнения диагноза используют панч-биопсию, тонкоигольную либо трепан-биопсию. В отдельных случаях, когда по техническим причинам проведение биопсии невозможно, прибегают к краевой резекции образования по типу эксцизионной биопсии [16, 17]. Типичным признаком АЛМ является наличие параллельного гребешкового паттерна, пигмента в гребнях вместо борозд, диффузной нерегулярной пигментации, бесструктурных областей [4, 18–20]. К признакам ПМ относятся также симптом Хатчинсона, неравномерная меланонихия и дистрофия ногтевой пластины.

Для ПМ характерно двухфазное развитие: фаза стремительного горизонтального роста, соответствующая особенностям биологического течения лентиго-меланомы, и фаза инвазивного вертикального роста. Этот тип меланомы отличается агрессивным характером течения, ранним началом инвазивного роста, а также более частым и ранним образованием метастазов. Отдельные авторы указывают на возможность отсутствия фазы горизонтального роста, соответствующего первым двум уровням развития инвазии. Этот факт позволяет объяснить некоторые проблемы, связанные с диагностикой новообразования во время оперативного вмешательства. Помимо этого, особенности локализации ПМ осложняют визуализацию опухоли. Часто ПМ обнаруживают уже на этапе инвазивного роста [9].

Из молекулярно-генетических особенностей следует отметить мутации в гене BRAF, которые встречаются у 15% пациентов (в меланомах с другой локализацией мутация гена BRAF выявляется в 40% случаев) [21]. Примерно у 15–40% лиц с ПМ имеются мутации в гене C-kit.

Проведение гистологической диагностики нередко затруднено при радиальном росте опухоли. Для проведения патоморфологического исследования рекомендуется выполнять инцизионную биопсию с забором биоптата, позволяющего получить большое количество срезов. При анализе гистологической картины между эпидермисом и дермой может наблюдаться характерная лимфоцитарная инфильтрация, по базальному слою эпидермиса располагаются крупные отростчатые меланоциты. Нередко они находятся в дерме по ходу протоков мерокриновых потовых желез, что сопровождается появлением крупных гнезд.

Патоморфологическая картина АЛМ характеризуется в основном внутриэпидермальным вариантом роста новообразования. Кроме того, выявляют существенную гипертрофию эпидермиса, его изъявление, а также специфический акантоз. Опухоль обычно содержит веретеновидные, эпителиоидные клетки, хотя может наблюдаться смешанный тип ее строения. При наличии одинаковых уровней инвазии достоверным и более точным признаком, позволяющим спрогнозировать метастазирование, является толщина опухоли по Breslow.

При электронно-микроскопическом исследовании опухоли в клетках выявляют наличие неоднородности, выражающейся в разном ядерно-цитоплазматическом соотношении, неравномерном распределении пигмента и внутриклеточных структур. В клетках первичных узлов АЛМ обнаруживают множество меланосом, находящихся на различных этапах созревания. Преобладают начальные формы меланосом с низкой электронной плотностью, что свидетельствует о низкой функциональной активности опухолевых клеток, заключающейся в синтезе меланина, накапливающегося в про- и меланосомах.

В опухоли также обычно выявляется повышенная митотическая активность, отражающая уровень анаплазии. Для АЛМ свойственно преобладание округлых или полигональных клеток с ровной поверхностью, в отдельных случаях — со специфическим выпячиванием цитоплазмы. В отличие от первичной опухоли клеточная поверхность в метастазах содержит множество тонких микроворсинок разной длины. Клетки метастатических опухолей отличаются полиморфизмом структур, включая меланосомы бобовидной формы, различной электронной плотности вещества, что свойственно гигантским зрелым меланосомам [22].

«Золотым стандартом» лечения АЛМ на ранней стадии является хирургический метод. Раньше считалось, что при ПМ следует выполнять только экзартикуляцию пальца, включая при необходимости часть пястных и плюсневых костей. В настоящее время при раннем выявлении заболевания осуществляют операции, позволяющие сохранить пораженный орган.

Сложной хирургической проблемой при АЛМ является закрытие раневых дефектов в области подошвенной поверхности стопы и пятки. В этих локализациях раны длительно заживают, часто с вторичным натяжением, формируют грубые рубцы. В связи с этим для сохранения функции конечности применяют методики аутотрансплантации кожно-мышечными и кожно-фасциальными лоскутами с наложением сосудистых анастомозов микрохирургическим оборудованием.

К регионарной лимфаденэктомии прибегают при метастазах в лимфатических узлах и отсутствии отдаленных метастазов [1, 9, 23]. В соответствии с действующими рекомендациями при отсутствии, по данным инструментальных методов обследования, метастазов в лимфатические узлы регионарных зон (пахово-бедренной и подколенной областей) и толщине опухоли >0,8 мм рекомендуется проведение биопсии сторожевого лимфатического узла [9, 24].

Таргетная терапия играет значительную роль в лечении меланомы кожи. При наличии мутации в гене BRAF V600 проводят терапию ингибиторами BRAF (дабрафениб либо вемурафениб) в комбинации с ингибиторами MEK (траметиниб либо кобиметиниб). Комбинированное применение препаратов обеспечивает наилучший результат по сравнению с отдельным использованием указанных ингибиторов.

Следует отметить, что ингибиторы MEK не рекомендуется применять в режиме монотерапии, так как они менее эффективны в сравнении с ингибиторами BRAF. Если при лечении ингибиторами BRAF заболевание прогрессирует, добавление к терапии ингибиторов MEK не рекомендуется. Независимо от наличия мутации в гене BRAF V600, для лечения меланомы кожи применяются иммунотерапия, комбинированная иммунотерапия «анти-CTLA4 (ипилимумаб) + анти-PD1 (ниволумаб)», анти-PD1-терапия ниволумабом, пембролизумабом, пролголимабом. При проведении анти-CTLA4-терапии установлено повышение безрецидивной и общей выживаемости пациентов с меланомой кожи [25].

Клинический пример

В МНИОИ им. П.А. Герцена обратился пациент Х., 55 лет, с жалобами на появление новообразования на I пальце левой стопы. Из анамнеза выяснено, что через 3 мес после травмы больной заметил появление опухолевого образования в проекции подногтевого ложа I пальца левой стопы. Пациент обратился в онкодиспансер по месту жительства, где было проведено цитологическое исследование отпечатка с поверхности опухоли, в результате которого диагностирована меланома, в связи с чем он был направлен в МНИОИ им. П.А. Герцена. При обращении общее состояние удовлетворительное, передвигается самостоятельно. При осмотре: в подногтевой области I пальца левой стопы узловое образование розового цвета размером 1,5×2 см. При обследовании пациента с использованием ПЭТ-КТ, МРТ головного мозга, УЗИ пахово-бедренных и подвздошных лимфатических узлов данных, свидетельствующих о наличии метастазов, не обнаружено.

11.05.20 произведено оперативное вмешательство в объеме экзартикуляции I пальца левой стопы. За 1,5 ч до операции с целью определения сторожевых лимфатических узлов перифокально внутрикожно пациенту введен радиофармпрепарат нанотоп. С помощью гамма-детектора выявлено максимальное накопление изотопа в лимфатических узлах подколенной и паховой областей, которые расценены как «сторожевые лимфатические узлы». Через разрезы кожи длиной 2,5 см в соответствующих областях удалены вышеуказанные лимфатические узлы, отправлены на срочное морфологическое исследование, при проведении которого метастазирования не выявлено.

Макроскопическое описание удаленного материала. Препарат представлен дистальной фалангой I пальца, размером 3,5×4,5×2 см. Под ногтем с распространением на кожу подошвенной поверхности стопы определяется плотная бугристая опухоль размером 1,5×1,5×0,7 см, бледно-серая с относительно четкими контурами (рис. 1, а). Ногтевая пластина с признаками онихолизиса, в ложе ногтя вокруг опухоли мелкоочаговые кровоизлияния. На разрезе ткань опухоли неоднородного цвета, прорастает до уровня жировой клетчатки без макроскопических признаков врастания в нее. Кость дистальной фаланги интактна (см. рис. 1, б).

Рис. 1. Подногтевая меланома I пальца левой стопы.

а — общий вид удаленного фрагмента пальца; б — вид удаленной опухоли на сагиттальном разрезе.

Микроскопическая картина. Опухоль имеет строение беспигментной узловой меланомы кожи, веретено-эпителиоклеточная, толщина 2,5 см по Бреслоу, IV уровень инвазии по Кларку, митотическая активность 4 митоза в 1 мм². Среди ткани опухоли определяются очаги периваскулярного роста, скудная лимфоидная инфильтрация (рис. 2, а, б).

Рис. 2. Гистологический препарат, окраска гематоксилином и эозином.

а — ув. 50; б — ув. 400.

С учетом данных обследования установлен окончательный диагноз: меланома подногтевого ложа I пальца левой стопы, IIA стадия, pT2bN0M0 (классификация TNM8).

Послеоперационный период протекал без осложнений, рана зажила первичным натяжением (рис. 3). В послеоперационном периоде проводилась иммунотерапия ИФН-α по 3 млн ЕД внутрикожно 3 раза в неделю в течение 1 года. Пациент регулярно обследовался у онколога, ПЭТ проводилась 1 раз в 6 мес. Общий срок наблюдения пациента составил 3 года, данных, свидетельствующих о рецидиве болезни, не выявлено.

Рис. 3. Вид I пальца левой стопы на 2-е сутки после операции.

Заключение

ПМ имеет определенные характерные особенности, связанные с патогенезом заболевания (быстрым переходом из фазы горизонтального в фазу вертикального инвазивного роста) и акральной локализацией, обусловливающей трудности ее диагностики. Данная анатомическая локализация является сложной для выполнения хирургического лечения, которое часто заканчивается уродующими дефектами, вплоть до ампутации пальцев. Более агрессивное течение в сочетании с трудностями диагностики является причиной более плохого прогноза по сравнению с другими клиническими формами меланомы кожи. Для раннего выявления ПМ необходим более активный подход к диагностике и верификации патологического процесса. При наличии изменений мягких тканей в подногтевой зоне в первую очередь необходимо провести диагностические процедуры, позволяющие исключить меланому, а не планировать длительное наблюдение. В представленном клиническом случае отражена типичная история выявления подногтевого образования, на которое пациент обратил внимание после травмы. Относительно раннее обращение больного за медицинской помощью и правильно выбранная врачебная тактика позволили выявить меланому в локальной стадии и провести эффективное лечение.

На основании данных литературы и анализа клинического случая мы пришли к следующим выводам.

1. При появлении подногтевого пигментного новообразования необходимо в первую очередь исключить меланому. Дифференциальную диагностику следует проводить с онихомикозом, подногтевой и подэпидермальной гематомой, кавернозной тромбированной гемангиомой, невусами.

2. Характерными дерматоскопическими признаками, свидетельствующими о возникновении акральной меланомы, являются наличие параллельного гребешкового паттерна, при котором пигмент находится в кожных гребнях вместо борозд, диффузной нерегулярной пигментации и бесструктурных областей.

3. При обнаружении патологической ткани в подногтевом ложе наиболее быстрым и точным вариантом диагностики меланомы является цитологическое исследование материала, полученного путем отпечатка или соскоба с новообразования.

Участие авторов:

Сбор и обработка материала — А.В. Бухаров, Н.С. Гоева, А.Н. Петров, Л.Г. Денисова, Э.К. Сарибекян

Написание текста — Э.К. Сарибекян, Е.Ю. Вертиева

Редактирование — Э.К. Сарибекян, Л.Г. Денисова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

Collecting and interpreting the data — A.V. Bukharov, N.S. Goeva, A.N. Petrov, L.G. Denisova, E.K. Saribekyan

Drafting the manuscript — E.K. Saribekyan, E.Y. Vertieva

Revising the manuscript — E.K. Saribekyan, L.G. Denisova