Введение
Склероатрофический лишай вульвы (СЛВ) — хронический воспалительный прогрессирующий дерматоз, приводящий к нарушению анатомии вульвы, половой дисфункции и снижению качества жизни пациентов. Истинная заболеваемость и распространенность СЛВ не известны, во-первых, в связи с междисциплинарностью проблемы и возможностью разного кодирования заболевания, во-вторых, в связи с задержкой установления диагноза, которая, по данным литературы [1], может составлять от 5 до 15 лет. В течение длительного времени считалось, что заболевание встречается преимущественно у женщин в менопаузе и у девочек в препубертатном периоде. Однако недавние исследования показали значительный рост случаев СЛВ у пациенток репродуктивного возраста [1–3].
Несмотря на то что склероатрофический лишай (СЛ) был впервые описан более века назад, вопросы этиологии, патогенеза и терапии по-прежнему весьма актуальны.
Цель работы — проанализировать современные представления о этиопатогенезе, клинике, диагностике, лечении СЛВ.
Материал и методы
Выполнен обзор литературы с использованием баз данных PubMed, Web of Science, Medline, elibrary.ru, Scopus для поиска рандомизированных контролируемых исследований, проведенных в период с 2013 по 2023 г. В обзор также включены наиболее значимые публикации за период с 2006 по 2012 г. Использовали следующие ключевые слова: lichen sclerosus et atrophicus, systemic and local drugs, phototherapy, physiotherapeutic methods of treatment; русскоязычные — склероатрофический лишай вульвы, склерозирующий лишай, системные и местные препараты, фототерапия, физиотерапевтические методы лечения. Особое внимание уделено статьям, опубликованным в рецензируемых научных изданиях.
Анализ проведен с помощью контент-анализа и описательно-аналитического анализа.
Этиопатогенез
Этиология СЛ не известна. Существует несколько теорий возникновения заболевания: нейроэндокринная, аутоиммунная, генетическая, инфекционная [4].
Современные данные указывают на роль двух основных патогенетических механизмов в развитии СЛ — иммунную дисрегуляцию с аутоиммунным ответом и патологический метаболизм коллагена, способных запускаться триггерными факторами у генетически восприимчивых лиц. Иммунологически в пораженных тканях отмечается значительная Т-клеточная инфильтрация, ограниченная дермой, состоящая в основном из CD8+- и Treg-Т-клеток [5].
В развитии аномального синтеза коллагена и стимулировании роста фибробластов показано участие микро-РНК-15, сверхэкспрессия которой ведет к снижению активности генов — супрессоров опухолей, а именно, FOXO3 и CDKN1B51, а также к усилению профиля Th1 [6]. В [7] сообщалось о значительном увеличении фактора дифференцировки роста-15 (GDF-15) в фибробластах СЛ по отношению к здоровым клеткам. Предполагается участие ряда матриксных металлопротеиназ, а также таких белков, как коллаген V и галектин-7 в ремоделировании коллагена [8–10].
Патофизиологически в развитии СЛ рассматривается роль оксидативного стресса. Так, в пораженных тканях обнаружено: присутствие продуктов перекисного окисления липидов в высокой концентрации в клетках базального слоя; окислительное повреждение дезоксирибонуклеазы во всех слоях эпидермиса и дермы; окислительное повреждение белков в зонах склероза дермы; низкие концентрации антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы марганца [11].
Выявленный дисбиоз кожи и кишечника у больных СЛВ может являться еще одним триггером [12]. Изменения кожной и кишечной микробиоты, как и при других дерматозах, могут поддерживать воспалительные процессы при СЛ путем модуляции системного иммунитета [13].
Считается, что такие механические факторы, как трение, окклюзионное воздействие мочи, половой акт, повреждение тканей во время родов, генитальные украшения и пирсинг, хирургическое вмешательство, лучевая терапия, действуя как феномен Кебнера, вызывают и поддерживают заболевание [4, 14].
Описана ассоциация дерматоза с лекарственными препаратами [15]. Показана взаимосвязь метаболических нарушений и развития СЛ [16]. Исследуется роль эстрогенов, андрогенов и рецепторов к ним [17].
Таким образом, СЛВ представляет собой сложный многофакторный процесс, при котором потенциальные триггеры, воздействуя на генетический фон, запускают аутоиммунные процессы с последующим воспалением, приводя к повреждению тканей, а также к активации сигнальных путей, участвующих в метаболизме фибробластов и коллагена.
Клиническая картина
Основным субъективным симптомом СЛВ является выраженный зуд, значительно нарушающий качество жизни больных [1, 4, 15]. Наличие эрозий и/или трещин приводит к появлению болезненных ощущений. В ряде случаев дерматоз протекает бессимптомно и может быть случайно обнаружен при осмотре специалистом. Многочисленными исследованиями показано нарушение сексуальной функции у значительной части больных СЛВ [18, 19].
Наиболее часто СЛ локализуется симметрично, в первую очередь поражаются межлабиальные складки или клитор, далее внутренняя поверхность больших и малых половых губ, затем промежность и перианальная область.
Различают ранние и поздние стадии дерматоза (рис. 1). Клинические симптомы раннего СЛВ представлены белесоватыми папулами, бляшками, пятнами, инфильтрацией малых половых губ, клитора, трещинами, петехиями, телеангиоэктазиями, эрозиями (см. рис. 1, а). При прогрессировании заболевания поражаются промежность, анус с формированием патологического очага по типу песочных часов, восьмерки, цветка лотоса, в котором отмечают депигментацию и атрофию кожи, описываемую как «папиросная бумага» или «пергамент», резорбцию и утрату малых половых губ, клитора, стеноз входа во влагалище, облитерацию уретры (см. рис. 1, б). Поражение клитора может быть изолированным и проявляться сначале в виде отека клиторального капюшона с последующим развитием белых бляшек, трещин и рубцов (рис. 2, а).
Рис. 1. Клинические проявления ранней (а) и поздней (б) стадий СЛВ.
Рис. 2. Клинические проявления СЛВ.
a — клиторальный СЛ, б — рубцевание уретры и входа во влагалище.
Одним из часто встречаемых осложнений (до 80% наблюдений) является рубцевание, при котором происходят сращение половых губ, потеря архитектуры вульвы, сужение входа во влагалище, что препятствует нормальному половому акту (см. рис. 2, б) [15].
Риск развития плоскоклеточного рака на фоне СЛВ варьирует от 3,5 до 7% [20]. Следовательно, особенно важным является выявление предраковых поражений, в частности интраэпителиальной неоплазии, объективно проявляющейся гиперкератотическими бляшками с четкими границами от белесоватого цвета до розовых, серых, голубых оттенков и/или длительно незаживающими эрозиями.
Диагностика
В большинстве случаев диагноз СЛ устанавливается на основании данных клинической картины и анамнеза. Гистологическое исследование необходимо проводить в следующих случаях: 1) атипичная клиническая картина; 2) наличие длительно незаживающих эрозий/изъязвлений, гиперкератоза, пигментированных участков или экхимоза, бородавчатых или папулезных поражений для исключения дисплазии/онкопатологии; 3) неэффективность терапии препаратами первой линии и решение вопроса о необходимости альтернативного лечения [21].
Лечение тГКС может изменять морфологическую картину, поэтому проведение биопсии рекомендовано не ранее, чем через 2 нед после окончания их применения. Гистологически при СЛ определяются утолщение базальной мембраны, вакуолизация, гиперкератоз, дегенерация клеток базального слоя, а также лентовидный лимфоцитарный инфильтрат на уровне дермо-эпидермального соединения. Поздняя стадия СЛ характеризуется выраженным отеком и гомогенизацией волокон в сосочковом слоем дермы, гиалинизацией базальной мембраны, воспалительным инфильтратом, включающим лимфоциты, гистиоциты, эозинофилы и плазматические клетки [22].
Дерматоскопически наиболее часто встречаются бесструктурные беловатые или бело-желтоватые пятна, расположенные на белом атрофическом фоне, представляющие собой признаки дермального склероза и гиалинизации. Дерматоскопия СЛВ выявляет неправильные линейные сосуды более чем в 97% случаев и пунктирные сосуды почти в 45% случаях на ранних стадиях заболевания. На более поздних стадиях большинство сосудов исчезает, так как дермальный фиброз может преобладать над сосудистыми изменениями. Другие признаки включают разбросанные серо-голубые точки, комедоноподобные отверстия и чешуйки [23].
Лечение
Согласно международным и российским рекомендациям базовой терапией СЛ являются тГКС из класса очень сильных и сильных применяемых в течение 12 нед (уровень рекомендаций A) [21, 24–26].
1. Топические глюкокортикостероиды. Клобетазола пропионата 0,05% является золотым стандартом, мометазона фуроат 0,1% — еще одна молекула, эффективность которой подтверждается убедительными доказательными данными [27–30]. Продолжительность начальной терапии составляет 3 мес, препарат наносят тонким слоем на пораженные участки 1–2 раза в сутки. После начальной терапии тГКС и ее положительном результате необходимо назначение долгосрочной поддерживающей терапии в «проактивном» режиме (1–2 раза в неделю). В процессе лечения рекомендовано наблюдение за пациентками каждые 3 мес до стабилизации состояния кожных покровов, а после излечения на протяжении длительного периода необходим ежегодный контроль [31].
При риске вторичного инфицирования и наличии суперинфекции (бактериальной, грибковой) рекомендуется применение комбинированных тГКС — крем мометазона фуроат с гентамицином, эконазолом и декспантенолом или крем/мазь бетаметазон с гентамицином и клотримазолом следует наносить тонким слоем на пораженные участки кожи 1–2 раза в сутки 7–14 дней [24, 25].
В то же время работами российских и зарубежных исследователей доказано, что длительное применение тГКС приводит к нарушению эпидермального барьера. В частности, продемонстрировано, что курс сильных тГКС угнетает синтез гиалуроновой кислоты, эпидермальных белков, липидов, мукополисахаридов (гликозаминогликанов) [32–34]. Компенсировать отрицательное влияние тГКС на кожу можно при помощи эмолентов.
2. Эмоленты. В настоящее время эмоленты широко используются для поддержания здоровья кожи людей от рождения до старости, что основано на многочисленных исследованиях, доказывающих связь нарушений целостности гидролипидной мантии с нарушениями метаболизма кожи и воспалением.
В работе Е.А. Аравийской показано 10 исследований по 9 смягчающим средствам, в которых представлены данные об эффективности их применения, среднем времени до обострения и/или периоде без обострения [35]. В исследовании T. Simonart и соавт. 34 пациентки с СЛ после курса тГКС в качестве поддерживающей терапии получали смягчающие средства в течение 58 мес, при этом ремиссия заболевания сохранялась в 70% случаев [36]. Н.И. Чернова и соавт. также наблюдали хороший симптоматический контроль зуда и сухости у 40 женщин с дерматозами вульвы, получавших в комплексной терапии эмоленты [37].
В работе О.Р. Григорян пациентки с зудом и сухостью вульвы в дополнение к комплексной терапии использовали линейку средств Сафорель на основе экстракта корня репейника: 2 раза в день (утром и вечером) в течение 7 дней. При использовании средств отмечено уменьшение зуда и гиперемии в области вульвы, снижение риска активации оппортунистической грибковой флоры [38].
В исследовании H. Canaval и соавт. (Колумбия) по оценке безопасности и эффективности жидкого экстракта корня репейника в качестве дополнительного средства при лечении зуда вульвы и влагалища также продемонстрирована его высокая терапевтическая эффективность (быстрое облегчение зуда, уменьшение гиперемии) [39]. Следует отметить, что фармакологический эффект репейника отмечен Французским агентством по безопасности лекарственных средств и товаров медицинского назначения в бюллетене «Лекарственные средства на растительной основе», который включает следующие указания: «традиционно используется как дополнительное средство для местного применения со смягчающим и противозудным эффектом при поражениях кожи».
Исследования M. Chelu и соавт. дополнительно подтвердили большой потенциал алоэ при местном применении, что выражалось в уменьшении боли, воспаления, улучшении регенерации, количественного и качественного состава коллагена [40].
На основании исследований средства интимной гигиены Сафорель одобрены экспертами и рекомендованы для ежедневного ухода как здоровым женщинам, так и женщинам с воспалительными дерматозами вульвы. Средства применяются 2 раза в день, последовательно (сначала смываемые гель для интимной гигиены бережное очищение или гель для интимной гигиены интенсивное увлажнение в среднем по 0,5–1 мл, далее на просушенную кожу наносится крем-эмолент, содержащий кроме экстракта корня репейника, аллантоин и алоэ, в дозе ½ концевой фаланги указательного пальца, точечно, далее легкими массажными движениями по поверхности вульвы) для восстановления гидролипидной мантии, купирования субъективных симптомов.
3. Топические ингибиторы кальциневрина. В случае резистентности СЛВ к терапии сверхсильными или сильными тГКС рекомендуется проведение биопсии и при гистологическом подтверждении диагноза назначаются топические ингибиторы кальциневрина (тИК) (уровень доказательности 1+/ степень рекомендации B—A) — такролимус 0,1% мазь или пимекролимус 1% крем 1 или 2 раза в день от 8 до 12 нед [41, 42].
4. Физиотерапевтические методы лечения СЛВ. Недавний систематический обзор показал, что фотодинамическая терапия (ФДТ) с применением 5-аминолевулиновой кислоты в качестве фотосенсибилизатора является эффективным вариантом лечения СЛ [43].
Ряд исследований последних лет показал эффективность применения абляционных и неабляционных видов лазерного воздействия. Улучшение течения СЛВ объясняется неоваскуляризацией, неоколлагенезом, эластогенезом, восстановлением архитектуры коллагена, а также уменьшением эпителиальной дегенерации и атрофии. В работе U.B. Ogrinc и соавт. оценена эффективность и переносимость неабляционного лазера на неодимовом иттрий-алюминиевом гранате (Nd:YAG) по сравнению с топическими кортикостероидами у больных СЛВ. Установлено, что у пациентов в группе лазерной терапии наблюдали значительно большее улучшение симптомов СЛ, более высокую удовлетворенность пациентов и большее уменьшение склероза, чем в группе, в которой применяли кортикостероиды, при контрольных визитах через 1 и 3 мес. Однако следует принимать во внимание как короткий курс лечения кортикостероидами в контрольной группе, так и одновременное применение того же кортикостероида в группе лазерной терапии [44].
Абляционные лазеры, такие как CO2-лазеры, применяли при резистентных и/или тяжелых СЛ в несравнительных исследованиях, что приводило к значительному улучшению признаков и симптомов [45]. Тем не менее некоторые авторы приходят к выводу, что СО2-лазер недостаточно эффективен в качестве монотерапии СЛ и его следует использовать только в дополнение к тГКС, особенно учитывая наличие изоморфной реакции при СЛ [46].
Эрбиевый лазер (Er:YAG) со специфическим неаблативным воздействием вызывает сокращение коллагеновых волокон и, следовательно, запускает неоколлагенез. Результаты исследований показывают, что лечение лазером Er:YAG значительно уменьшает такие симптомы дерматоза, как зуд и боль в области вульвы [47]. Отмечено значительное улучшение в отношении клинических признаков (экхимозов, экскориаций и гипопигментации), а также улучшение в отношении сращения половых губ и гиперкератоза [48].
5. Регенеративная терапия. В исследовании F. Behnia-Willison и соавт. с участием 28 больных с гистологически подтвержденным СЛВ, резистентным к терапии тГКС, у 60,7% респондентов после PRP-терапии, наблюдали уменьшение очагов СЛВ, у 28,6% — полное разрешение патологического процесса [49]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с выборкой из 30 больных СЛВ PRP-терапия в не привела к значимым клиническим и гистологическим результатам по отношению к группе плацебо [50]. Для подробного изучения данного метода требуется проведение исследований с большей выборкой пациентов.
6. Хирургическое лечение. Согласно международным клиническим рекомендациям, в связи с феноменом Кебнера, присущим СЛ, хирургическое лечение показано в случае развития тяжелых осложнений (формирование дисфункций) (уровень доказательности III/D) [21, 24–27].
Заключение
До настоящего времени этиология и патогенез СЛ не выяснены. Заболевание не всегда своевременно распознается специалистами, тогда как нарушение барьерных свойств кожи, усугубляемое раздражающим действием мочи и инфекционных агентов, ведет к прогрессированию процесса, развитию осложнений вплоть до малигнизации. Мучительный зуд в интимной зоне, способствует психосоциальной дезадаптации пациенток, снижению качества жизни, сексуальной абстиненции. Большинство пациенток испытывают нарушение сна, что в значительной степени оказывает влияние на повседневную активность и работоспособность. Применение тГКС в сочетании с эмолентами эффективно и безопасно у большей части больных. Тем не менее проблема совершенствования терапии СЛ сохраняет свою актуальность и остается задачей, для решения которой необходимо учитывать выраженность субъективных и объективных симптомов, возраст, психоэмоциональный статус больных, сопутствующую патологию и комплаентность. В связи с этим необходима разработка новых подходов, хорошо спланированных исследований.
Участие авторов:
Концепция и дизайн: Чернова Н.И., Проскурина М.И., Доля О.В., Фриго Н.В.
Подготовка материала: Чернова Н.И., Проскурина М.И., Задорожная И.С.
Написание текста: Чернова Н.И., Проскурина М.И., Задорожная И.С.
Редактирование: Чернова Н.И., Доля О.В., Фриго Н.В.
Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.
Authors’ contributions:
The concept and design of the study: Chernova N.I., Proskurina M.I., Dolya O.V., Frigo N.V.
Preparation of the material: Chernova N.I., Proskurina M.I., Zadorozhnaya I.S.
Drafting the manuscript: Chernova N.I., Proskurina M.I., Zadorozhnaya I.S.
Revising the manuscript: Chernova N.I., Dolya O.V., Frigo N.V.