Почесуха взрослых относится к группе нейродерматозов, проявляется высыпаниями на коже по типу папуловезикул, папул, узлов или бляшек, характеризуется интенсивным и изнуряющим зудом. Отдельно в данной группе выделяют почесуху узловатую, проявляющуюся шаровидными плотными папулами и узлами, локализующимися симметрично на коже разгибательных поверхностей конечностей [5].

Возникновение хронической почесухи связано с усилением цикла «зуд-расчесывание» ввиду сенситизации нервных волокон кожи и нейроиммунной дисрегуляции, обусловленной взаимодействием чувствительных нейронов и различных клеток иммунной системы посредством провоспалительных медиаторов и пруритогенов, причем исходной причиной появления зуда могут быть различные факторы [65]. Чувствительные нейроны выделяют нейропептиды (субстанция Р и др.), активирующие клетки иммунной системы, такие как эозинофилы, базофилы, Th2-лимфоциты, которые, в свою очередь, продуцируют гистамин, простагландины, протеазы, цитокины и иные медиаторы, способные влиять на активность чувствительных нейронов кожи и способствующие развитию хронического кожного зуда и характерному поражению кожи при почесухе. В настоящее время узловатую почесуху, как и атопический дерматит, и ряд других дерматозов, относят к заболеваниям, в патогенезе которых основную роль играет Т2-воспаление. Продемонстрировано, что ИЛ-31 является одним из основных пруритогенных медиаторов, а ИЛ-4 и ИЛ-13 могут играть роль в развитии хронического зуда посредством сенситизации чувствительных нейронов к различным раздражителям [66]. Кроме того, ИЛ-4 и ИЛ-13 могут способствовать фибротическим изменениям в коже посредством усиления продукции TGF-β – одного из ключевых медиаторов формирования внеклеточного матрикса и ремоделирования тканей [67].

Таким образом, существует множество патогенетических механизмов, обусловливающих возникновение узловатой почесухи, что указывает на недостаточность одного лишь метода лечения [1], в большинстве случаев только системная терапия обеспечивает достаточную эффективность [2].

Арсенал препаратов при лечении почесухи взрослых, в том числе узловатой почесухи, состоит в основном из антигистаминных препаратов, топических кортикостероидов (ТКС), топических ингибиторов кальциневрина (ТИК), фототерапии. Для достижения оптимальных результатов следует использовать мультимодальную терапию, включая системное и местное лечение, но важно отметить, что многие опции системной терапии применяются у больных с почесухой «вне инструкции» [3]. По мере того как научные знания о патогенезе почесухи расширяются, появляются новые методы лечения, нацеленные на на конкретные патогенетические медиаторы этого заболевания [4].

Федеральные клинические рекомендации по ведению больных пруриго [5] регламентируют использовать антигистаминные препараты при лечении почесухи взрослых. Антигистаминные препараты первого поколения (H1-гистаминные препараты) имеют ряд побочных действий: сонливость, эффекты, напоминающие действие атропина (сухость во рту, запоры), и др. Заслуживают внимания антигистаминные препараты второго поколения (лоратадин, дезлоратадин, цетиризин, левоцетиризин и др.) с минимальным седативным эффектом при отсутствии влияния на холиновые и серотониновые рецепторы [6—8].

В настоящее время спектр лекарственных препаратов с противозудным эффектом существенно расширился [9]. Например, агонисты и антагонисты катионных каналов переменного рецепторного потенциала (TRP) стали перспективным средством борьбы с данным субъективным симптомом, поскольку TRPV1, TRPM8, TRPA1 и TRPV3 участвуют в развитии зуда (при воздействии гистамина, каннабиноидов, гипертермии, в гиперацидных условиях), вызывая высвобождение пруритогенных нейропептидов, включая субстанцию P [10]. Наружное нанесение капсаицина (0,025—0,3%) активирует и со временем истощает каналы TRPV1, уменьшая зуд при различных вариантах пруриго. Однократное применение пластыря с капсаицином 8% снижает интенсивность зуда, а порой и избавляет от него [11].

Разработана новая концепция лечения, включающая такие препараты, как ингибиторы рецептора нейрокинина 1 (NK1r), опиоидных рецепторов и рецепторов IL-31 [12]. Антагонисты опиоидных рецепторов и рецептора NK1r представляют 2 новых семейства терапевтических агентов с более низким профилем токсичности, которые могут более эффективно лечить почесуху, чем препараты антицитокиновой терапии [13].

В частности, сообщается об успешном использовании при почесухе антагонистов рецептора NK1r препаратами апрепитант [14] и серлопитант [15]. Субстанция P участвует в периферической и центральной передаче сигналов зуда и связывается с рецептором NK1r [16]. Последний экспрессируется во многих типах клеток кожи, напрямую и опосредованно участвующих в реализации ощущения зуда. В то же время проведенное исследование не показало существенной разницы между применением апрепитанта и плацебо в отношении зуда у больных почесухой [17].

Зуд при почесухе может быть опосредован эндогенными или экзогенными опиоидами посредством активации спинальных опиоидных рецепторов. Этот эффект ингибируется антагонистами опиоидов, что значительно облегчает зуд при пруриго [18]. Антагонистом опиоидных рецепторов является налтрексон. При терапии налтрексоном наблюдался значительный эффект в виде уменьшения зуда и элиминации морфологических элементов. При этом каждый 3-й пациент сообщил о побочных эффектах, среди которых наиболее распространенным была тошнота. Ингибиторы NK1r и антагонисты опиоидных рецепторов могут не иметь универсального клинического применения из-за их стоимости и различной эффективности в зависимости от спектра тяжести почесухи [19].

В реальных условиях пациентам с почесухой, в том числе узловатым пруриго, часто требуется комбинация местных и пероральных препаратов. Это приводит к снижению тяжести поражения, хотя отдельные схемы комбинаций не давали статистически значимых результатов при проведении исследований [1]. Целый арсенал наружных средств (сильные ТКС, ТИК, аналог витамина D, капсаицин) [3], фототерапия [20] и системные препараты (метотрексат, циклоспорин, прегабалин, габапентин и талидомид) [21—25] опробованы при лечении почесухи с переменными результатами.

Талидомид обладает седативными, иммуномодулирующими и антиангиогенными свойствами. Противозудный эффект талидомида, возможно, является многофакторным и обусловлен нейромодуляцией (например, снижением восприятия раздражителей) и иммуномодуляцией (например, противовоспалительным действием). Однако талидомид обладает сильным тератогенным действием и может вызывать поражение периферических нервов, чем, в принципе, и обусловлено влияние при почесухе [26]. Установлено, что наиболее частым побочным эффектом талидомида была нейропатия [27], поэтому его можно использовать только относительно короткий период [28]. У большинства пациентов с почесухой, получающих талидомид, нейропатия была обратима после отмены препарата, но известны данные о потенциально необратимых явлениях нейропатии, о чем важно информировать пациентов перед началом лечения [29]. Показано, что риск периферической нейропатии был связан с суточной, а не с кумулятивной дозой препарата [30].

Сообщается о лечении почесухи взрослых комплексным методом с использованием нортриптилина (при легкой степени), метотрексата (при умеренной степени) и талидомида (при тяжелой степени) в сочетании с доксепином [1].

Прегабалин является противосудорожным средством с обезболивающими свойствами. Точный механизм действия препарата неясен, но доказано, что прегабалин ингибирует потенциал-зависимые кальциевые каналы в ганглиях задних корешков и задних рогах спинного мозга. В результате повышается порог возбуждения нейронов зудящими стимулами [31]. Лечение прегабалином при почесухе показало высокую эффективность со статистически значимым снижением зуда по ВАШ [32].

Достаточно успешно в лечении узловатой почесухи используются генно-инженерные биологические препараты. Немолизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело к рецептору IL-31 A, которое блокирует связывание IL-31 с его рецептором и тем самым ингибирует передачу сигнала [33, 34]. Показано, что IL-31 играет ключевую роль в опосредовании зуда при узловатой почесухе [35]. Гистопатологическое исследование биоптатов кожи больных почесухой показало 50-кратную активацию экспрессии мРНК IL-31 [36]. Доказано, что количество дермальных клеток (в основном тучных клеток и макрофагов), экспрессирующих IL-31RA, увеличивается и коррелирует с интенсивностью зуда [37]. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование применения подкожного введения немолизумаба показало достоверное снижение зуда у больных с хроническим течением узловатой почесухи [38].

Принимая во внимание многообещающие результаты использования дупилумаба, немолизумаба и серлопитанта в отношении снижения зуда, кажется естественным, что эти препараты могут стать терапией первой линии в будущем, заменив обычные иммунодепрессанты, которые наиболее часто используются сегодня, но с меньшей эффективностью [39]. Дупилумаб – это полностью человеческое моноклональное антитело, блокирующее передачу сигнала от ИЛ-4 и ИЛ-13 посредством связывания с ИЛ-4Ra [68]. В настоящее время дупилумаб является единственным таргетным лекарственным препаратом среди представленных в данном обзоре опций системной терапии, одобренным для применения у взрослых пациентов с узловатой почесухой в России и других странах [69, 70]. Применение дупилумаба у взрослых пациентов с узловатой почесухой, у которых отмечался недостаточный ответ на терапию топическими лекарственными препаратами, в рамках клинических исследований фазы III сопровождалось значимым снижением интенсивности кожного зуда и поражения кожи (количества узлов) уже к 12 неделе лечения, которое усиливалось к 24 неделе терапии, и характеризовалось приемлемым профилем безопасности, схожим с ранее зарегистрированными показаниями [68].

Таким образом, антицитокиновая терапия, таргентно нацеленная на ключевые участники иммунологического каскада, является важнейшим компонентом лечения узловатой почесухи [40—42].

В последние годы для лечения почесухи широко применяется метотрексат. В основе иммуномодулирующего действия метотрексата лежат индукция апоптоза быстропролиферирующих клеток, ингибирование синтеза провоспалительных цитокинов IL-1 и ФНО-α, а также IL-10, IL-12, IL-22, ИФН-γ и других медиаторов [43]. Противовоспалительное действие обусловлено подавлением миграции незрелых и «воспалительных» моноцитов из костного мозга в зону воспаления [44]. Столь широкое применение препарат получил из-за удачного соотношения стоимость/эффективность/токсичность, хотя вопрос токсичности остается актуальным [45]. При лечении метотрексатом больных почесухой взрослых достигался положительный клинический эффект в виде продолжительной ремиссии (от полугода до нескольких лет) и повышения качества жизни пациентов [46].

Местная терапия ТКС и ТИК, наряду с ежедневным применением смягчающих средств, по-прежнему является терапией первой линии у пациентов с почесухой.

Активность ТКС связана с противовоспалительным, противоаллергическим, противозудным и антимитотическим действием, применение их считается основой наружной терапии почесухи взрослых [47, 48]. Группа ТКС действует через стероидные рецепторы в цитоплазме клеток кожи, стимулируя противовоспалительные сигналы, которые снижают секрецию и эффекты провоспалительных медиаторов [49].

Альтернативой наружному применению служит внутриочаговое введение системных кортикостероидов, эффективность применения была доказана. Инъекционное введение непосредственно в очаг поражения кожи обеспечивает оптимальное депонирование препарата и, следовательно, его постепенное высвобождение и пролонгирование эффекта. За счет внутриочагового введения ТКС (минуя защитный барьер верхних слоев кожи) достигается полное проникновение препарата без потери его активности [50]. Так, для лечения почесухи успешно применялись инъекции триамцинолона ацетонида [51].

Препараты из группы ТИК обладают широким спектром иммуномодулирующего действия при различных заболеваниях кожи за счет супрессии высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток и базофилов (гистамин, триптаза) [52, 53]. Основными препаратами этой группы являются такролимус и пимекролимус. Такролимус оказывает также противозудное действие, что связано со снижением активности T-клеток и, возможно, с прямым влиянием на функцию нервных волокон [54].

Изучено также комплексное применение ТИК с топическими стероидами при хронической почесухе взрослых, в том числе и при узловатой почесухе. В частности, исследование, посвященное применению гидрокортизона и пимекролимуса у больных с почесухой, показало значительное и быстрое уменьшение зуда при мягком иммунодепрессивном эффекте этих препаратов [39]. При наружном лечении 1% кремом пимекролимуса и 1% кремом гидрокортизона наблюдалось значительное улучшение состояния больных по шкале ВАШ [55].

Исследования, посвященные оценке эффективности местных препаратов, включая кортикостероиды, ингибиторы кальциневрина, кальципотриол и капсаицин, продемонстрировали положительный эффект при лечении почесухи взрослых [56].

Достигнут высокий терапевтический эффект в лечении больных пруриго, в том числе узловатым пруриго, методом узкополосной средневолновой ультрафиолетовой терапии [57], что подтверждалось десенсибилизирующим эффектом (снижением уровня сывороточного IgE в 2,4 раза и медиаторов воспаления серотонина и гистамина [58].

Фототерапия используется для лечения пруриго с 1981 г. и эффективна при лечении различных воспалительных заболеваний кожи. Применение фототерапии индуцирует апоптоз T-лимфоцитов, снижает количество клеток Лангерганса и тучных клеток в дерме и, что важно в отношении пруриго, уменьшает зуд за счет препятствования высвобождению гистамина из базофилов и тучных клеток [59].

Положительный эффект фототерапии отмечен во многих исследованиях [60, 61]. Показано, что при этом методе лечения снижались уровни NGF (фактор роста нервов) и CGRP (пептид, связанный с геном кальцитонина), отмечалось иммунодепрессивное действие, приводящее к снижению уровня IL-31 [62].

При узловатом пруриго продолжают широко использовать сильнодействующие или очень сильнодействующие местные кортикостероиды, метотрексат, фототерапию, несмотря на отсутствие значимых доказательств эффективности этих методов терапии [39], что подчеркивает актуальность проведения дальнейших исследований по изучению различных методов лечения при этом дерматозе [63, 64]. Применение инновационных лекарственных препаратов позволяет пациентам с данным заболеванием достигать значимого улучшения его симптомов и проявлений при благоприятном профиле безопасности.

Принимая во внимание сложный патогенез почесухи взрослых, включая узловатую почесуху, большой спектр нежелательных побочных эффектов доступных опций системной и местной терапии, необходим дальнейший целенаправленный поиск безопасных и эффективных методов комплексного лечения данного заболевания для восполнения потребностей разных групп пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.