Введение

Псориаз представляет собой хроническое воспалительное иммуноопосредованное заболевание кожи, которым в РФ страдает около 2—3% популяции [1]. Наиболее частой формой (90% всех случаев) заболевания является вульгарный псориаз [2]. Из-за высокой частоты, хронического характера и внешней непривлекательности очагов псориаз оказывает значительное влияние на качество жизни пациентов [3]. Тяжесть псориаза определяется площадью поражения, характеристикой очагов и влиянием на качество жизни [4].

Топическая терапия играет важную роль в лечении псориаза [1, 5]. Она эффективна при лечении форм легкой и средней степени тяжести и имеет благоприятный профиль безопасности, что продемонстрировано во множестве клинических исследований [6—10]. В России пациенты с псориазом обычно начинают лечение рецидива псориаза с помощью топических стероидов или комбинированной терапии, включающей стероиды: стероидный гормон + салициловая кислота или стероидный гормон + аналоги витамина D [1, 11, 12].

После полного или почти полного исчезновения очагов врачи-дерматологи стараются перевести пациентов на периодическое курсовое применение препаратов, содержащих или не содержащих стероиды, с целью поддержания клинического эффекта. Препаратами выбора являются негормональные средства, такие как кальципотриол, пиритион цинка и др. [7, 11—17].

В то же время в РФ мало локальных сведений о дальнейшей судьбе этих пациентов и их попытках поддержать длительный безрецидивный период. Кроме того, в РФ пациенты с псориазом не получают денежной компенсации затрат на лечение и вынуждены приобретать все топические лекарственные средства за свой счет; таким образом, цена препарата часто является одной из главных составляющих при выборе пациентом лечения, особенно в условиях, когда нет доступных данных об отдаленных исходах терапии.

Цель исследования — описание опыта пациентов по применению топических препаратов (комбинации кальципотриола и бетаметазона или только кальципотриола) в течение длительного времени (до 52 нед) при лечении вульгарного псориаза в повседневной клинической практике в РФ и оценка влияния указанной терапии на продолжительность безрецидивного периода.

Материал и методы

В ходе исследования решение о назначении лечения пациентам исследователи принимали в соответствии с рутинной клинической практикой и только до включения пациентов в исследование. Все аспекты исследования подробно разъяснили пациентам до того, как они подписали информированное добровольное согласие и были включены в исследование.

Пациенты получали местную терапию псориаза комбинацией кальципотриола и бетаметазона в форме геля или мази или кальципотриолом только в форме мази либо неизвестную местную терапию. Фиксированную комбинацию бетаметазона дипропионата и кальципотриола наносили на пораженные участки 1 раз в день, тогда как кальципотриол наносили на пораженные участки 1 раз или 2 раза в день. Максимальная суточная доза каждого из препаратов не превышала 15 г. В исследовании продолжительность применения кальципотриола выбрана исследователями и не соответствовала инструкции по применению препарата.

Демографические данные, история болезни, критерии включения и исключения, глобальная оценка псориаза врачом (5-балльная шкала PsGA) и пациентом (5-балльная шкала PaGA), оценка влияния на качество жизни пациента (DLQI) оценены во время визита включения в исследование.

Контрольные визиты проводили каждые 10–14 нед в соответствии с обычной клинической практикой или внепланово (в связи с ухудшением симптомов заболевания). На контрольных визитах течение псориаза оценивали врач (5-балльная шкала PsGA) и пациент (5-балльная шкала PaGA), оценивали также время до обострения заболевания (время от начала терапии после лечения острой фазы рецидива до оценки пациентом ухудшения симптомов заболевания — появления свежих бляшек, увеличения площади поражения и т.д.) и влияние проводимой терапии на качество жизни пациента (DLQI).

Нежелательные явления (НЯ) регистрировали на протяжении всего исследования на основе результатов опроса пациента, пока тот получал местную терапию. Планировалась максимальная продолжительность участия каждого пациента в исследовании 52 нед или до очередного рецидива.

С целью обеспечения максимально возможной репрезентативности изучаемой популяции пациентов включали в различных географических регионах/учреждениях с разными особенностями клинической практики. Эта мера увеличивает возможности обобщения результатов исследования для более широкой популяции, т.е. обеспечивает внешнюю валидность исследования.

Дизайн исследования

Проспективное наблюдательное исследование с акцентом на данные, сообщенные самими пациентами, в связи с топическим лечением псориаза. Пациентов с обыкновенным псориазом, которые, по мнению исследователя, могут получать терапию только топическими средствами, наблюдали в условиях реальной клинической практики после предоставления информированного добровольного согласия. Наблюдение проводилось в течение 52 нед, каждые 10–14 нед в соответствии с рутинной клинической практикой пациент должен был посещать медицинский центр.

Условия проведения исследования

Исследование проводилось в 89 медицинских центрах различных регионов РФ (Барнаул, Брянск, Воронеж, Екатеринбург, Казань, Кемерово, Красноярск, Курск, Москва, Омск, Оренбург, Пермь, Санкт-Петербург, Саратов, Симферополь, Ульяновск, Уфа, Челябинск, Ярославль). Набор пациентов осуществляли в период с февраля 2016 г. по апрель 2019 г.

Поскольку данное исследование является неинтервенционным наблюдательным, сведения собирали проспективно из историй болезни / амбулаторных карт пациентов, а также проспективно во время визитов без каких-либо ограничений.

Исследование проводили в условиях обычной клинической практики — таким образом оно лучше отражает наблюдаемую при ведении подобных пациентов картину, чем клинические исследования, вмешательства в которых жестко ограничены протоколом как для представляющей интерес исследуемой популяции, так и для оцениваемых клинических исходов.

Опросники заполняли сами пациенты до выполнения любых клинических оценок, для того чтобы свести к минимуму риск искажения информации.

Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией [21] и требованиями надлежащей практики фармаконадзора [19], а также в соответствии с общими требованиями, предъявляемыми к клиническим испытаниям с участием людей, в частности к наблюдательным исследованиям [18, 22].

Участники исследования

Отбор пациентов полностью зависел от решения исследователя: это пациенты с обыкновенным (вульгарным) псориазом легкой или средней степени тяжести (за исключением изолированного псориаза волосистой части кожи головы) старше 18 лет, включенные в исследование сразу после достижения (согласно оценке исследователя) удовлетворительного эффекта во время лечения обострения и для которых дерматолог запланировал только местное лечение для поддержания безрецидивного периода. Пациентов, получающих системную терапию, в исследование не включали.

Пациенты на момент включения в исследование могли по-прежнему испытывать симптомы псориаза (умеренные или легкие симптомы по шкале PaGA), но острая стадия рецидива была купирована.

Популяции исследования

Для основной популяции (все пациенты, у которых были исходные/последующие данные для анализа по крайней мере одной конечной точки исследования) выполнены три анализа:

1) анализ первичной конечной точки (ПКТ) эффективности;

2) анализ вторичной конечной точки (ВКТ) эффективности;

3) анализ оценки безопасности.

Пациентов включали в анализ, когда присутствовали необходимые данные для оценки. Если данные не были собраны в ходе исследования, пациента исключали из анализа.

Переменные

Первичная конечная точка эффективности

Время до очередного рецидива (время от начала терапии после лечения острой фазы рецидива до оценки пациентом ухудшения симптомов заболевания — появления свежих бляшек, увеличения площади поражения и т.д.), оцененное на любом визите в течение 52 нед терапии.

Вторичные конечные точки эффективности

1. Изменение суммы баллов по 5-балльной шкале PsGA на любом визите в течение периода наблюдения.

2. Изменение суммы баллов по 5-балльной шкале PaGA на любом визите в течение периода наблюдения.

3. Изменение общего балла DLQI на любом визите в течение периода наблюдения.

Другие переменные, собранные во время визита включения в исследование

Индекс массы тела (ИМТ), пол, возраст, локализация очагов псориаза, сопутствующие заболевания, AUDIT-C (общий балл по шкале оценки потребления алкоголя), сопутствующая терапия.

Источники данных/измерения

В исследовании проводили сбор первичных данных, сообщаемых как врачами, так и пациентами.

Размер выборки

В соответствии с опубликованными данными продолжительность безрецидивного периода после купирования обострения обыкновенного псориаза составляет 3—10 мес [20], в среднем 6 мес (стандартное отклонение 3,5 мес). Для ожидаемой продолжительности безрецидивного периода 6±3,5 мес до момента следующего обострения (ПКТ) предполагалось, что размер выборки (примерно 384 пациента) обеспечит двусторонний 95% доверительный интервал (ДИ) с погрешностью 5%, позволяющий оценить продолжительность периода до следующего обострения с точностью 10 дней. С учетом ожидаемой частоты выбывания примерно 40% предполагалось, что включение 650 пациентов для описательного анализа позволит оценить ожидаемую продолжительность 6 мес для ПКТ с погрешностью 5%, что соответствует среднему значению 6,0 с ДИ от 5,65 до 6,35 (α=0,05).

Результаты

Участники исследования

Описательные данные

В исследование были включены 779 пациентов, из них 48% женщин и 52% мужчин.

Пациенты в исследовании получали фиксированную комбинацию бетаметазона дипропионата и кальципотриола (n=724), или местную терапию кальципотриолом (n=44), или неизвестную местную терапию (n=11).

Пациенты применяли кальципотриол (0,05 мг/г) в виде мази; фиксированную комбинацию бетаметазона (0,5 мг/г) и кальципотриола (0,05 мг/г) в виде геля или мази.

Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 40,1±13,41 года; средний ИМТ — 25,61±3,77 кг/м².

Локализацию очагов псориаза оценивали на визитах включения и завершения исследования. Так, на визите включения очаги псориаза (1376 очагов у 779 пациентов) чаще регистрировали на волосистой части кожи головы (142/1376; 10,32%), на туловище (657/1376; 47,75%), на верхних и нижних конечностях (142/1376; 10,32%). Пациентов с отсутствием высыпаний на визите включения в исследование не было.

На визите завершения исследования очаги псориаза (840 очагов у 779 пациентов) чаще встречались на туловище (363/840; 43,21%), на волосистой части кожи головы (313/840; 37,26%), на верхних и нижних конечностях (87/840; 10,36%). На момент завершения исследования у 30 пациентов высыпания отсутствовали. Изменения в локализации очагов псориаза между визитами являются статистически значимыми (p<0,001).

В исследовании зарегистрировано 738 сопутствующих заболеваний у 779 пациентов. В качестве сопутствующих заболеваний чаще всего регистрировали заболевания органов пищеварения (229/738; 31,03%), заболевания системы кровообращения (233/738; 31,57%), психические расстройства (71/738; 9,62%).

Пациентов в течение исследования не ограничивали в приеме препаратов сопутствующей терапии. При этом наиболее часто применяемыми препаратами были антигистаминные препараты (71/724; 21,85%), гепатопротекторные препараты (57/724; 17,54%) или инфузии с тиосульфатом натрия (28/724; 3,87%).

Употребление алкоголя в исследовании оценивали с помощью шкалы AUDIT-C. Суммарное значение показателя 4 балла и менее (низкий риск) зарегистрировано у 708 пациентов (708/779; 90,89%): 0 баллов — у 145 (18,61%), 1 балл — у 320 (41,08%), 2 балла — у 99 (12,71%), 3 балла — у 74 (9,5%), 4 балла — у 67 (8,6%), 5 баллов — у 34 (4,36%), 6 баллов — у 19 (2,44%), 7 баллов — у 10 (1,28%), 8 баллов — у 4 (0,51%), 9 баллов — у 3 (0,39%), 10 баллов — у 3 (0,39%). Данные отсутствовали для 1 пациента.

Результаты

Предполагалось, что продолжительность наблюдения за пациентами в исследовании составит не более 52 нед. Однако у 5,78% (45/779) пациентов длительность наблюдения превысила 52 нед и, как следствие, продолжительность безрецидивного периода составила более 52 нед. Эти данные не изменены и включены в анализ в исходном виде.

Среднее время до рецидива в исследовании составило 42,79±14,34 нед (медиана 52 нед; диапазон 0—59 нед). При терапии комбинацией кальципотриола и бетаметазона (n=724) среднее время до рецидива составило 42,89±14,34 нед (медиана 52 нед; диапазон 0—59 нед); при терапии только кальципотриолом (n=44) среднее время до рецидива составило 39,52±15,00 нед (медиана 51 нед; диапазон 6—52 нед). Анализ показал, что у пациентов, получавших терапию комбинацией кальципотриола и бетаметазона, среднее время до рецидива больше, чем у пациентов, получавших только кальципотриол.

При оценке первичной конечной точки эффективности (модель Кокса) было показано, что риск ухудшения симптомов псориаза не увеличивается в зависимости от роста, массы тела, возраста, распространенности сыпи и терапии.

Большое количество отсутствующих данных обнаружено на промежуточных визитах, поэтому сравнение данных пациентов проводили только между визитами включения в исследование и завершения исследования.

На визите включения в исследование соответственно у 68,29% (532/779) и 21,18% (165/779) пациентов регистрировали умеренные симптомы (псориатические бляшки = умеренное возвышение с округлыми или покатыми краями; шелушение = большинство очагов по крайней мере частично покрыто чешуйками кожи; эритема = ярко выраженная красная окраска) или легкие симптомы (псориатические бляшки = небольшие, но различимые папулы; щелушение = мелкие чешуйки, частично или полностью покрывающие очаги (бляшки); эритема = легкая красноватая окраска) по результатам оценки псориаза врачом (PsGA) (табл. 1).

Таблица 1. Результаты глобальной оценки псориаза врачом (PsGA) на визитах включения в исследование и завершения исследования

Примечание. В скобках — 95% ДИ.

В результате местной терапии псориаза на визите завершения исследования соответственно у 36,46% (284/779) и 30,94% (241/779) пациентов регистрировали чистую кожу (псориатические бляшки = отсутствуют утолщения по сравнению с нормой; шелушение = отсутствует заметное шелушение; эритема = отсутствует (нет остаточного покраснения, но поствоспалительная гиперпигментация может присутствовать)) или почти чистую кожу (псориатические бляшки = отсутствуют либо возможны небольшие утолщения в виде трудно различимых папул на коже; шелушение = отсутствует либо отмечается остаточная поверхностная сухость и шелушение; эритема = легкая розоватая окраска кожи) по результатам оценки псориаза врачом (PsGA). К визиту завершения исследования разница в баллах PsGA между визитами была статистически значимой (p<0,001) (см. табл. 1).

На визите включения в исследование соответственно 66,88% (521/779) и 19,38% (151/779) пациентов сообщили об умеренных (явные симптомы/признаки псориаза, часто мешающие повседневной жизни) или легких (незначительные симптомы/признаки псориаза, изредка влияющие на повседневную жизнь) симптомах по шкале PaGA (табл. 2).

Таблица 2. Результаты глобальной оценки псориаза пациентом (PaGA) на визитах включения в исследование и завершения исследования

Примечание. В скобках — 95% ДИ.

К визиту завершения исследования, после проведения местной терапии псориаза, соответственно 37,23% (290/779) и 31,07% (242/779) пациентов сообщили об отсутствии симптомов/признаков псориаза или о незначительных симптомах/признаках псориаза, не влияющих на повседневную жизнь; легкие симптомы зарегистрированы у 13,35% (104/779) больных. К визиту завершения исследования разница в баллах PsGA между визитами была статистически значимой (p<0,001) (см. табл. 2).

Качество жизни пациентов, связанное со здоровьем, оценивали с помощью опросника DLQI (Dermatological Patient Quality of Life Questionnaire), который включает 6 доменов: симптомы и жалобы, повседневная деятельность, отдых, работа и учеба, личные отношения и терапия. Чем ниже балл DLQI, тем лучше качество жизни пациента.

Общий балл DLQI на визите включения в исследование составил 14,22, в то время как в конце исследования общий балл качества жизни пациентов был равен 4 (рисунок). Разница в общем балле DLQI между посещениями является статистически значимой (критерий Уилкоксона—Манна—Уитни менее 0,001).

Изменение суммарного балла DLQI по визитам.

Всего за время исследования зарегистрировано 5 НЯ: боль в месте применения наблюдали у 1 пациента, ощущение жжения кожи — у 3 пациентов, головную боль — у 1 пациента. Все пациенты с зарегистрированными НЯ применяли наружно комбинацию бетаметазона и кальципотриола.

Дозы препаратов не изменяли в связи с НЯ ни у одного из пациентов. К визиту завершения исследования все НЯ разрешились выздоровлением.

Обсуждение

Ключевые результаты

Общая длительность безрецидивного периода в исследовании составила 42,79±14,34 нед (медиана 52 нед; диапазон 0—59 нед), что говорит об увеличении данного показателя при длительном применении препаратов кальципотриола и бетаметазона с целью поддержания ремиссии по сравнению с обычно наблюдаемым безрецидивным периодом согласно данным литературы.

Средняя продолжительность времени до рецидива у пациентов, получавших комбинацию бетаметазона дипропионата и кальципотриола, была немного больше (42,89±14,34 нед, медиана 52 нед; диапазон 0—59 нед), чем у пациентов, получавших терапию только кальципотриолом (39,52±15,00 нед, медиана 51 нед; диапазон 6—52 нед).

У большинства пациентов наблюдали улучшение общей оценки симптомов псориаза врачом (PsGA) и пациентом (PaGA). Применение наружных препаратов кальципотриола и бетаметазона приводило к улучшению качества жизни пациентов — общий балл по шкале дерматологического индекса качества жизни (DLQI) снизился с 14,22 на визите включения в исследование до 4 на визите завершения исследования.

Ограничения

Одним из основных ограничений исследования, вероятно, является систематическая ошибка отбора. Цель исследования состояла в том, чтобы включить пациентов после лечения рецидива, однако у 6,42% участников исследования на момент включения регистрировали тяжелые симптомы псориаза в соответствии с баллом PsGA. Такие пациенты должны были получать лечение, отличное от местной терапии. Исследование также, вероятно, может иметь предвзятые результаты из-за ошибочной трактовки исхода (время до рецидива), поскольку не было четкого определения ухудшения симптомов псориаза. Кроме того, результаты могут быть искажены, поскольку причина, по которой некоторые пациенты получали комбинацию, а другие монотерапию, неизвестна. Из-за небольшого числа пациентов, получавших только кальципотриол, время до рецидива, рассчитанное для данных пациентов, может быть нерелевантным.

В связи с наблюдательным характером исследования и, как следствие, отсутствием рандомизации распределение пациентов и характеристики пациентов в исследуемых группах были неравномерными.

Продолжительность наблюдения превысила 52 нед, и, как следствие, продолжительность безрецидивного периода составила более 52 нед у 5,78% (45/779) пациентов (применение не в соответствии с инструкцией по применению препарата). Возможно, это привело к более длительному времени до рецидива в группе пациентов, получавших терапию комбинацией кальципотриола и бетаметазона.

Интерпретация

В ходе проведенного исследования показано, что у пациентов, получавших терапию комбинацией кальципотриола и бетаметазона, среднее время до рецидива было немного больше, чем у пациентов, получавших только кальципотриол.

Противорецидивная эффективность препаратов кальципотриола согласуется с данными литературым. Так, в исследовании J.M. Camarasa и соавт. проведено сравнение длительности безрецидивного периода в зависимости от проводимой терапии (кальципотриол против бетаметазона) в течение 8 нед. Пациентов, которые все еще находились в стадии ремиссии после 8 нед без терапии, в группе получавших мазь кальципотриола было почти в 2 раза больше, чем в группе, получавших 0,05% бетаметазон мазь (48% против 25%; p<0,01) [23].

При оценке ПКТ эффективности было показано, что риск рецидива не увеличивается в зависимости от роста, массы тела, возраста, распространенности высыпаний и группы терапии. Аналогичные результаты получены в исследовании S. Coimbra и соавт.: статистических различий по полу, возрасту, длительности заболевания и ИМТ не выявлено [20].

В начале исследования примерно у 90% пациентов регистрировали умеренные или легкие симптомы псориаза по оценке врача (PsGA), но после лечения, на визите, завершающем исследование, этот показатель снизился примерно до 26,32%. К концу исследования только у 5 (0,64%) пациентов регистрировали тяжелые симптомы псориаза, в то время как у 50 (6,42%) пациентов были отмечены тяжелые симптомы на визите включения в исследование.

Кроме того, отмечена положительная динамика в оценке симптомов по шкале PaGA. Так, на визите включения в исследование 66,88% пациентов сообщали о симптомах средней степени тяжести, но после лечения, во время визита завершения исследования, этот показатель снизился до 11,68%. К визиту завершения исследования снижение балла PaGA между визитами было статистически значимым (p<0,001).

Об улучшении состояния пациентов по шкалам PsGA и PaGA (соответственно 59,09% и 56,1% больных), получавших местную терапию комбинацией бетаметазона дипропионата и кальципотриола, также сообщалось в трех рандомизированных клинических исследованиях, что согласуется с полученными нами результатами [24].

Результаты другого неинтервенционного исследования показывают, что пациенты, получавшие гель кальципотриола и бетаметазон в течение 52 нед, также имели более высокие общие показатели успеха лечения, основанные на оценке врача (PsGA) и оценке пациента (PaGA) на визите завершения исследования [25].

Влияние местной терапии на качество жизни пациентов оценивали по шкале DLQI. К визиту завершения исследования по сравнению с визитом включения в исследование общий балл DLQI снизился с 14,44 до 4. Разница в общем балле DLQI между визитами является статистически значимой (критерий Уилкоксона—Манна—Уитни менее 0,001).

Местная терапия фиксированной комбинацией кальципотриола и бетаметазона дипропионата улучшила качество жизни пациентов с псориазом. Результаты другого обсервационного исследования [25] показывают, что оценка по DLQI исходно составляла 13,6±5,95 балла и снизилась до 3,89±5,95 балла после проведения терапии (p<0,001), что также согласуется с данными, полученными в исследовании PSO-CONTROL.

Кроме того, местная терапия в этом исследовании показала хороший профиль безопасности. Сообщается только о 5 НЯ. Из них только 4 НЯ (боль в месте нанесения и чувство жжения кожи), по мнению исследователей, могли быть связаны с применением местной терапии.

Заключение

Местная терапия псориаза в период ремиссии связана со статистически значимым улучшением оценок пациентов и исследователей в отношении симптомов псориаза, улучшением качества жизни пациентов, независимо от времени обострения и исхода заболевания, и способствует увеличению длительности безрецидивного периода по сравнению с обычно приводимым в литературе безрецидивым периодом.

Источники финансирования. Исследование проведено при финансировании ООО «ЛЕО Фармасьютикал Продактс».

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Л.С. Круглова, А.Н. Львов, Д.Д. Петрунин

Сбор и обработка материала: А.А. Исмаилов, Е.Э. Марочкина, Е.В. Томилов

Статистическая обработка данных: А.А. Исмаилов, Е.Э. Марочкина, Е.В. Томилов

Написание текста: А.А. Исмаилов, Е.Э. Марочкина, Е.В. Томилов, Д.Д. Петрунин

Редактирование: Д.Д. Петрунин

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Sources of financing. The study was funded by LEO Pharmaceutical Products LLC.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study: L.S. Kruglova, A.N. Lvov, D.D. Petrunin

Collecting and interpreting the data: A.A. Ismailov, E.E. Marochkina, E.V. Tomilov

Statistical analysis: A.A. Ismailov, E.E. Marochkina, E.V. Tomilov

Drafting the manuscript: A.A. Ismailov, E.E. Marochkina, E.V. Tomilov, D.D. Petrunin

Revising the manuscript: D.D. Petrunin