Акне — наиболее часто диагностируемый дерматоз у пациентов в возрасте от 11 до 30 лет. Считается, что им с учетом случаев легкого поражения страдают до 95% лиц в этой возрастной группе [1].

Установлено, что Cutibacterium acnes (C. acnes), участвующие в инициации воспаления при акне, активируют врожденную иммунную систему посредством toll-подобных рецепторов 2-го типа (TLR2) как на ранних, так и на поздних стадиях развития дерматоза. Индукция TLR вызывает экспрессию генов иммунного ответа, среди которых выделяют гены, кодирующие цитокины и хемокины, активирующие хемотаксис пула иммунокомпетентных клеток [2].

Известно, что сальная железа (СЖ) не только синтезирует себум, но и вносит вклад в местную иммунную реакцию кожи при акне. Так, себоциты под воздействием микроорганизмов, включая C. Acnes, и эндогенные медиаторы секретируют провоспалительные цитокины и факторы роста, среди которых отмечена избыточная продукция TNF-α и IL-8/CXCL-8 на фоне стимулирующего влияния бактериального липополисахарида (LPS), который дополнительно повышает синтез IL-1α [3, 4].

Для выбора оптимального лечения используют различные методы, из которых большое внимание уделяется исследованию генетических особенностей пациента.

Идея о роли наследственных факторов при акне выдвинута в конце XIX века. Первым ученым, описавшим правила близнецового метода, был H. Siemens, который показал значение наследственности при ряде кожных болезней, в том числе при акне [5].

Близнецовым методом показана роль наследственных факторов при меланоме, псориазе, экземе и акне, однако точные гены не были найдены [6].

Современной единицей генетической изменчивости считается однонуклеотидный полиморфизм (single nucleotide polymorphism, SNP). SNP представляет собой одиночные замены пар нуклеотидов в определенной позиции последовательности ДНК, которые происходят с высокой частотой в геноме человека [7].

SNP, как правило, имеют 2 аллеля, т.е. существует 2 часто встречающихся варианта пар нуклеотидов, которые могут быть в данном участке ДНК в популяции. В зависимости от частоты встречаемости выделяют более распространенные (мажорные) и минорные аллели [8, 9].

SNP оказывают минимальное влияние на биологические системы, хотя могут иметь функциональные последствия, вызывая замену аминокислот, влияя на транскрипцию мРНК и изменяя сродство факторов транскрипции [10].

Как следствие, в генетических исследованиях SNP обычно используют в качестве маркера геномного региона для изучения распространенных заболеваний. Следует отметить, что в случае редких генетических заболеваний, обусловленных более редкими генетическими дефектами, обычно говорят о наличии мутации, хотя эти нарушения могут быть структурно эквивалентны SNP (замена пары нуклеотидов в последовательности ДНК). В литературе по генетике термин SNP обычно применяют для обобщения всех однонуклеотидных замен, а термин «мутация» — для редких генетических заболеваний [8, 9].

К настоящему моменту проведен ряд исследований о генетических ассоциациях при акне.

Методом полногеномного секвенирования у больных тяжелыми акне установлены 3 SNPs: в 11p11.2 (DDB2, rs747650 и rs1060573) и 1q24.2 (SELL, rs7531806), которые, как сообщается, являются факторами обмена андрогенов, воспалительной реакции и формирования рубцовых дефектов. В результате метаанализа подтверждена ассоциация полиморфизма -308 G/A гена TNF и акне [11].

Установлено, что при тяжелом течении акне в очагах поражения повышается экспресия генов матричных металлопротеиназ ММР-1 и ММР-3. Указано на избыточную экспрессию генов, кодирующих провоспалительные цитокины, включая IL-8, XCL-2, и их рецепторов, таких как хемокиновый рецептор 1 (CCR1), IL-7RA, рецептор IL-13RA, и ряд других [12].

В нескольких исследованиях выявлены различные SNP, связь которых с тяжестью течения акне не воспроизводилась в других исследованиях, зачастую результаты носят противоречивый характер.

Таким образом, поиск генотипических маркеров у пациентов с различной степенью тяжести акне представляет собой трудную задачу, что обусловлено многофакторным патогенезом и ролью триггерных факторов в формировании акне [13].

Приводим наше наблюдение.

Пациент Ш., 18 лет. Поступил с жалобами на высыпания на коже лица и спины. Предварительный диагноз: акне, тяжелое течение.

Anamnesis morbi. Болен с 15 лет, когда впервые отметил появление высыпаний на коже лица с постепенным (примерно в течение 6–7 мес) распространением на кожу спины и груди. Лечился самостоятельно наружными препаратами (зинерит, 2% салициловый спирт) с незначительным положительным эффектом. Со слов, дерматовенерологом был назначен системный изотретиноин (название препарата, дозу и курс не помнит), однако уверен, что выполнил все рекомендации врача. В течение 1–1,5 лет отмечал ухудшение течения кожного процесса: появление глубоких узлов, сливающихся друг с другом, сопровождающихся выраженной болезненностью, формирование атрофических рубцов. Обратился за медицинской помощью к дерматовенерологу по месту жительства в МНПЦДК ДЗМ, филиал «Кутузовский». Поставлен диагноз: угри шаровидные (L 70.1) и рекомендованы комплексное клинико-лабораторное обследование и последующая терапия системным изотретиноином курсом в возрастной дозировке.

Anamnesis vitae. Хронические заболевания отрицает, аллергоанамнез не отягощен. Наследственность отягощена по онкопатологии (у отца рак гортани), по эндокринной патологии (у деда по материнской линии сахарный диабет II типа). Прием лекарственных препаратов, травмы, операции, туберкулез, ИППП и ВИЧ отрицает.

Общесоматический статус: по органам и системам без видимой патологии.

Status localis: патологический кожный процесс носит распространенный характер, является симметричным островоспалительным, с преимущественной локализацией на коже лица, груди и спины, представлен множественными открытыми и закрытыми комедонами, папулами воспалительного характера, глубокими пустулами, узлами, атрофическими рубцами. Множественные стрии на коже боковых поверхностей туловища и спины, белесоватого оттенка, шириной 0,8 см, длиной 12–15 см (см. рисунок, а, б).

Данные клинико-лабораторного обследования.

Больной Щ., 18 лет, акне, тяжелое течение.

а — левая щека, б — правая щека.

Общий анализ крови: Hb 151 г/л, Ht 46,4%, эр. 5,11∙10¹²/л, MCV 90,7 фл, MCH 29,5 пг, MCHC 325 г/л, тр. 185∙10⁹/л, л. 6,3∙10⁹/л, п. 2%, с. 62%, э. 6%, б. 0, лимф. 28%, мон. 2%; СОЭ 2 мм/ч.

Биохимический анализ крови: АЛТ 7 ЕД/л, АСТ 15 ЕД/л, общий билирубин 5,9 мкмоль/л, креатинин 97 мкмоль/л, мочевина 4,8 ммоль/л, глюкоза 4,7 ммоль/л, холестерин 2,49 ммоль/л, щелочная фосфотаза 355 ЕД/л.

Микроскопия соскоба кожи: demodex spp. не обнаружен.

На основании жалоб, данных анамнеза, клинической характеристики кожного процесса выставлен диагноз: угри шаровидные (L 70.1).

Для уточнения роли генетических факторов в патогенезе акне тяжелого течения проведена молекулярно-генетическая диагностика методом высокопроизводительного секвенирования ДНК — секвенирование нового поколения (next-generation sequencing, NGS) в лаборатории молекулярной биологии НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева. Геномная ДНК выделена из образцов цельной крови обследованных больных с использованием набора CellSep Advanced Kit. («DiaSorin Ireland Ltd.», Ирландия) согласно инструкции производителя.

С целью выявления популяционных частот вариантов использовали данные международного проекта gnomAD Exomes (ExAC) для вариантов в экзонах и базы gnomAD Genomes для вариантов в интронах. Оценку выявленных миссенс-вариантов осуществляли с применением компьютерной программы предсказания патогенности замен аминокислот (SIFT, PolyPhen-2, PROVEAN, UMD Predictor). Для предсказания эффекта изменений в сайтах сплайсинга или прилежащих к сайту сплайсинга участках применены компьютерные программы MutationTaster, Human Splicing Finder и NNSplice.

В результате проведенного молекулярно-генетического исследования выявлен дефект в гене MEFV (см. таблицу).

Характеристика дефекта гена MEFV

Примечание. ¹Названия генов даны по HUGO Gene Nomenclature Committee; ²при наличии приведены идентификатор варианта в базе данных dbSNP и средняя частота альтернативного аллеля по данным базы gnomAD Exomes (ExAC) для экзонных вариантов и базы gnomAD Genomes для интронных вариантов; ³классификация варианта по рекомендациям American College of Medical Genetics and Genomics.

Как видно из таблицы, в гене MEFV в экзоне 10 выявлен один генетический вариант в гетерозиготе: SNPs c.2084A>T, вызывающий замену аминокислоты p.(K695M). Выявленный вариант отмечен с высокой частотой в базах данных аллельных вариантов человека и описан в литературе как патогенный при семейной средиземноморской лихорадке (PMID: 16730661). С учетом совокупности признаков данная замена относится к патогенной.

При классической аутосомно-рецессивной форме семейной средиземноморской лихорадки (Familial Mediterranean fever, AR, OMIM #249100) описаны гомозиготные и компаунд-гетерозиготные мутации в гене MEFV, тогда как гетерозиготные мутации приводятся при аутосомно-доминантной форме семейной средиземноморской лихорадки (Familial Mediterranean fever, AD, OMIM #134610). При аутосомно-рецессивном наследовании одного варианта в гене недостаточно для развития заболевания.

Обсуждение

Ген MEFV расположен на 16p13.3 и кодирует пирин или маренострин, который секретируется в нейтрофилах, эозинофилах и моноцитах, описанные как важный регулятор системы врожденного иммунитета. Сообщается, что под контролем гена MEFV осуществляется процесс ингибирования синтеза IL-1b, IL-12, INF-g [14].

Установлено, что основными фенотипическими проявлениями мутации в гене MEFV являются синдром наследственной периодической лихорадки и средиземноморская лихорадка. Показано, что гомозиготная мутация M694V MEFV определяет наиболее тяжелый в клиническом аспекте фенотип данного заболевания [15].

Приводятся единичные сведения о SNPs гена MEFV и их роли при ряде заболеваний. Так, 3 мутации гена MEFV: V726A, R761H, A744S ассоциированы с артропатией при идиопатическом рецидивирующем периодическом артрите у детей с поражением тазобедренного сустава [16].

Показано, что пирин, кодируемый геном MEFV, локализован в цитоскелете, цитоплазме и ядрах лейкоцитов и основная его роль реализуется в контроле воспалительных реакций. Так, пирин оказывает хемотаксическое действие на лейкоциты, обеспечивая их миграцию в очаг воспаления и обеспечивает сбалансированную иммунную реакцию. Важной составляющей функцией пирина является его рецепторная активность при воздействии патогенов. В результате данный рецептор вызывает сборку инфламмасомы, которая является мультипротеиновым комплексом воспалительного ответа. Кроме того, установлена роль пирина в апоптозе.

Установленный нами впервые дефект гена MEFV в виде патогенной замены SNPs у наблюдаемого пациента с торпидным течением акне, вероятно, обусловил снижение синтеза пирина, что вызвало угнетение или полную остановку регуляции воспалительной реакции. В результате такой блокировки регуляторного механизма, по-видимому, произошли сбой сигнальных процессов и удлинение воспалительной реакции. Это, вероятно, обусловило у данного пациента торпидное течение акне с относительной резистентностью к проводимой терапии.

Таким образом, полученные данные подтверждают сложность и многофакторность патогенеза акне с участием различных наследственных компонентов. Следовательно, важным представляется диагностика специфических генов, экспрессируемых при акне, которые могут объяснять предрасположенность к развитию дерматоза, что может явиться основой для создания новых терапевтических средств, способных модулировать экспрессию генов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.