Введение

Хронический простатит/синдром хронической тазовой боли (ХП/СХТБ) — это проблема мужского здоровья, связанная с симптомами, указывающими на поражение нижних мочевыводящих путей, боль и сексуальную дисфункцию.

ХП/СХТБ может оказывать влияние на показатели качества жизни, негативно воздействуя на мужчину. Часто сопровождается негативными когнитивными, поведенческими, и эмоциональными реакциями, может вызывать депрессию, тревогу, нарушения эмоционального функционирования, бессонницу и утомляемость [1].

Эпидемиологические исследования показали, что мужчины с ХП/СХТБ чаще испытывают эректильную дисфункцию по сравнению с нормальной популяцией. Так, Z. Hao и соавт. (2011) выявили, что распространенность эректильной дисфункции у мужчин с ХП составила 35,1% против 17,1% в общей популяции [2].

Риск развития простатита возрастает с возрастом (у мужчин в возрасте 50–59 лет риск заболевания в 3,1 раза выше, чем у мужчин в возрасте 20–39 лет) [3].

В исследовании, проведенном в Европе в 2004 г., у 19% взрослого населения (n=46 394) отмечена хроническая боль умеренной и тяжелой степени, которая влияла на социальную и профессиональную адаптацию. Так, при проведении глубинных интервью среди 4 839 респондентов с хронической болью (около 300 респондентов в каждой стране) умеренная боль (NRS 5–7) отмечена у 66%, сильная (NRS 8–10) — у 34%, постоянная — у 46%, прерывистая — у 54%. В течение 2–15 лет 59% респондентов страдали от боли, у 21% диагностирована депрессия из-за боли, 61% опрошенных не способны были работать вне дома, 19% потеряли и 13% сменили работу. Обращались к врачу по поводу болей от 2–9 раз за последние 6 мес 60% респондентов, и только 2% опрошенных в настоящее время проходят лечение у специалиста по обезболиванию [4].

Этиология и патофизиология ХП/СХТБ в значительной степени неизвестны, более того, уже несколько десятилетий идут споры по поводу определения данной нозологии [5]. При ХП/СХТБ, как и при других синдромах хронической боли, отсутствует единый этиологический фактор. Одна из гипотез заключается в том, что состояние, возможно, связано с чувствительностью мужчин к воздействию одного провоцирующего фактора и более, которое может быть единичным, повторяющимся или постоянным [6].

Поскольку этиологические факторы ХП/СХТБ еще недостаточно изучены, проблема лечения заболевания остается сложной. Методы лечения ХП/СХТБ, как правило, не работают в отдельности, соответственно необходимо использовать более широкую персонализированную стратегию. В то же время из-за отсутствия эффективных методов лечения ХП/СХТБ часто применяют широкий спектр методов лечения этого состояния, включая антибиотики, α-блокаторы и нестероидные противовоспалительные средства [7, 8].

Тем не менее в комплексном обзоре 28 опубликованных рандомизированных контролируемых исследований с 1998 по 2014 г., проведенном G. Magistro и соавт., обобщены результаты исследований с антибиотиками, α-блокаторами, противовоспалительными и другими препаратами и сделан вывод, что ни один из монотерапевтических вариантов не был полезен пациентам с ХП/СХТБ [8].

Вместе с тем с внедрением в широкую практику методов амплификации нуклеиновых кислот появились исследования роли герпесвирусов в патологии органов малого таза у мужчин. Оказалось, что вирусы герпеса — ВПГ 1, 2, вирус варицелла-зостер, цитомегаловирусы (ЦМВ), вирусы Эппштейна—Барр (ВЭБ) и вирусы герпеса человека 6-го типа (ВГЧ-6) нередко инфицируют урогенитальные пути, ухудшая качество спермы и маркеры дисфункции органов малого таза [9, 10].

Ранее полученные нами данные показали, что у больных с ХП/СХТБ достоверно чаще выявляют герпесвирусы IV–VI типа (суммарно у 19,5%), наличие которых ассоциировано также и с ухудшением качества спермы [11]. Схожие результаты получены в ряде зарубежных работ [12–14].

Таким образом, необходимо пилотное исследование противовирусной терапии у пациентов с ХП/СХТБ, ассоциированных с ВЭБ, ЦМВ и ВГЧ-6.

Цель исследования — оценка вирусологической и клинической эффективности различных схем лечения ХП/СХТБ, ассоциированных с герпесвирусами IV–VI типа.

Материал и методы

Всего наблюдали 287 мужчин с диагнозом ХП/СХТБ IIIA. Диагноз верифицировали с помощью клинико-лабораторных и инструментальных методов. Категория IIIA подразумевала отсутствие традиционных уропатогенов и наличие 10 полиморфноядерных нейтрофилов и более в соке предстательной железы (СПЖ) при его микроскопии (×400). Для исключения бактериального простатита у всех больных проводили исследование мочи, взятой до и после массажа предстательной железы. Исключали пациентов с неврологической, патологией желудочно-кишечного тракта и миофасциальной тазовой болью. Для выявления инфекций, передаваемых половым путем (C. trachomatis, N. gonorrhoeae, M. genitalium, Ureaplasma urealyticum, T. vaginalis, HSV 1, 2) использовали полимеразную цепную реакцию с тест-системами производства «Литех», а для выявления герпесвирусов IV–VI типа (ВЭБ, ЦМВ и ВГ-6) — с тест-системами производства «Интерлабсервис».

В зависимости от выявления вирусов герпеса IV–VI типа и применяемого лечения пациенты распределены на группы I и II, причем в группу I вошли 2 подгруппы.

Подруппа IА включала 64 пациента с хроническим абактериальным простатитом с выявленными герпесвирусами IV–VI типа, которых лечили валацикловиром 500 мг дважды в день на протяжении 90 дней и α2β-интерфероном с антиоксидантами 1 млн ЕД/сут в виде суппозиториев, 30 дней.

В подгруппу IБ вошли 39 пациентов с хроническим абактериальным простатитом с выявленными герпесвирусами IV–VI типа, которые получали суппозитории α2β-интерферона с антиоксидантами 1 млн ЕД/сут в течение 20 дней, тамсулозин 0,4 мг/сут внутрь в течение 90 дней и суппозитории диклофенак 50 мг/сут в течение 10 дней.

Группу II (сравнения) составили 184 пациента с хроническим абактериальным простатитом с отрицательными результатами вирусологических тестов. Им назначали левофлоксацин 500 мг/сут в течение 28 дней, тамсулозин 400 мкг ежедневно, 90 дней и диклофенак 0,05 г ежедневно в виде суппозиториев, 10 дней.

Таким образом, группа I (n=103) включала пациентов с герпесвирус-ассоциированным ХП/СХТБ, которых распределили в подгруппы IA и IБ. Группа II включала пациентов без герпесвирусов и служила в качестве группы сравнения. При выявлении ИППП проводили стандартное антимикробное лечение согласно клиническим рекомендациям РОДВиК.

Вирусологические результаты лечения

Всего от пациентов подгрупп IА и IБ получено 179 (57,9%) положительных проб. Доля положительных проб от всех протестированных (n=861) составила 20,8%.

До лечения ВГЧ IV–VI типа в подгруппе IА встречались суммарно в 80 образцах. Наиболее часто герпесвирусы обнаруживали в пробах эякулята (42,5%) и СПЖ (36,2%). Среди всех 3 герпесвирусов лидером по частоте выявления был ВГЧ-6, которым оказались инфицированы 47 (58,8%) урогенитальных проб.

Терапия валацикловиром и α2β-интерфероном с антиоксидантами привела к статистически значимому вирусологическому эффекту. Количество вирусположительных проб снизилось до 18 (на 77,5%) (рис. 1).

Рис. 1. Выявление ЦМВ, ВЭБ и ВГЧ-6 до и после лечения в подгруппах IA и IБ.

В то же время в подгруппе IБ до лечения герпесвирусы обнаружили в 48 образцах. СПЖ наряду с уретральными пробами были наиболее результативными. Как и в подгруппе IА, чаще встречался ВГЧ-6 (54,2% проб). Различий между подгруппами IА и IБ в содержании вирусной инфекции до лечения не наблюдали (p>0,05).

После лечения генетический материал герпесвирусов в подгруппе IБ обнаружен в 21 образце (см. рис. 1). Таким образом, количество вирусположительных проб после лечения снизилось на 56,2%, что является статистически значимым (p<0,001).

Таким образом, терапия комбинацией валацикловира и α2β-интерферона с антиоксидантами привела к элиминации герпесвирусов IV–VI типа из 77,5% проб, а терапия α2β-интерфероном, тамсулозином и диклофенаком — из 56,2% проб. Различия вирусологической эффективности терапии являются статистически значимыми (p=0,028).

Концентрация вирусов — важный показатель патогенного потенциала инфекции и эффективности этиотропного лечения. Представляется важным исследовать динамику вирусной нагрузки в эякуляте, СПЖ и уретре на фоне противовирусной терапии в исследуемых группах.

Исходно до лечения средние концентрации вирусов у пациентов подпгрупп IА и IБ не различались. Наиболее высокая концентрация герпесвирусов выявлена в соскобе из уретры — >3,5 тыс. копий/100 тыс. кл. В результате лечения концентрация герпесвирусов уменьшилась на 1–2 порядка в подгруппе IА в уретре, СПЖ и эякуляте (см. таблицу).

Концентрации ВГЧ у пациентов подгрупп IА и IБ до и после лечения

Образец	Медиана концентрации ВГЧ до лечения	Подгруппа IА после лечения	Подгруппа IБ после лечения
Эякулят	960 (150; 16911660)*	12 (1; 7510)	52 (18; 13850)
Уретра	3510 (50; 598440)	18 (3; 3260)	110 (86; 24230)
Простата	830 (180; 6683160)	11 (1; 1140)	83 (62–12170)

Примечание. *Медиана концентрации ВГЧ, копии на 100 тыс. кл. (min; max).

Сопоставление результатов динамики вирусной нагрузки демонстрирует как статистически значимые различия показателей до и после лечения (p<0,05), так и различия между подгруппами IА и IБ. Подавление герпесвирусов оказалось более выраженным в подгруппе IА, где пациенты получали длительную противовирусную терапию валацикловиром и α2β-интерфероном с антиоксидантами (p<0,05).

Оценка терапевтической эффективности комплексного лечения пациентов

Наиболее важным представлялось достижение клинического эффекта в виде снижения боли, выраженности симптомов со стороны нижних мочевых путей и качества жизни. Эти параметры оценивали с помощью индекса симптомов хронического простатита (NIH-CPSI). В среднем среди пациентов в результате соответствующего лечения наблюдали снижение оценки на 10,2±4,6 балла.

Динамика индекса симптомов абактериального хронического простатита

Одним из основных показателей эффективности лечения является динамика симптомов согласно индексу NIH-CPSI. Средние значения шкалы NIH-CPSI по месяцам представлены на рис. 2.

Рис. 2. Динамика показателей индекса NIH-CPSI до, в процессе и после курса лечения.

0 — состояние до лечения, 1–6 — состояние через соответствующее количество месяцев после начала лечения.

Анализ данных шкалы NIH-CPSI демонстрирует, что к концу терапии (через 3 мес от начала лечения) выбранные этиопатогенетические схемы противовирусного лечения подгрупп IА и IБ по эффективности сопоставимы с результатами лечения стандартными схемами в группе II. Через 3 мес (к окончанию лечения) достоверной разницы по шкале NIH-CPSI ни в одной из групп не наблюдали. Тем не менее в динамике можно отметить важные различия:

— пациенты подгруппы IА, которых лечили валацикловиром 500 мг 3 мес и α2β-интерфероном с антиоксидантами, имели достоверно лучшие отдаленные результаты через 6 мес после начала лечения: NIH-CPSI 7,7±2,4 балла против 11,2±4,2 в подгруппе IБ и 12,2±3,9 балла в группе II;

— пациенты подгруппы IА имели достоверно худшие ближайшие результаты через 1 мес от начала лечения: NIH-CPSI 14,9±4,1 балла против 8,3±4,2 балла в подгруппе IБ и 7,2±2,9 балла в группе II;

— пациенты подгруппы IБ, которых лечили α2β-интерфероном с антиоксидантами (20 дней), тамсулозином (3 мес) и диклофенаком (10 дней) имели сопоставимые результаты лечения с группой II на всем протяжении лечения и наблюдения, с некоторой тенденцией к улучшению к концу периода наблюдения (6 мес).

Обсуждение

Результаты лечения демонстрируют, что обе схемы противовирусного лечения не менее эффективны, чем стандартная терапия антибактериальным препаратом, α-адреноблокатором и противовоспалительным препаратом. Схема лечения валацикловиром 500 мг в течение 3 мес, α2β-интерфероном 1 млн ЕД 30 дней не приводила к быстрому эффекту. Симптомы ХП/СХТБ через 1 мес после начала лечения в подгруппе IА были достоверно выраженнее, чем в других группах. Возможной причиной недостаточной эффективности в ближайшие сроки явилось отсутствие НПВС препаратов и α-блокаторов, действие которых наступает в первые дни применения. Однако уже к концу курса (через 3 мес от начала лечения) эффективность терапии не различалась во всех группах. К этому сроку пациенты подгруппы IА заканчивали принимать валацикловир, а в подгруппе IБ и группе II — α-блокатор тамсулозин.

В последнее десятилетие стали известны многочисленные свидетельства важности микрофлоры кишечника. Так, значительная роль кишечной микробиоты побудила Национальный институт здоровья США начать проект «Микрофлора человека». В настоящее время совершенно очевидно, что бактерии, составляющие микробиом кишечника, непосредственно участвуют в самых разных процессах организма (функционирование иммунной системы, детоксикация, системное воспаление, синтез витаминов и нейромедиаторов и многих других). Представляется важным отметить, что равная эффективность терапии, которую отмечали к концу лечения в подгруппах IA и IБ, достигнута без применения антибактериального препарата. Таким образом, путем более точной верификации вирусных агентов возможно проведение надлежащей терапии без отрицательных последствий применения антибиотиков: роста антимикробной резистентности, дисбаланса резидентной кишечной микробиоты, нежелательных лекарственных явлений и нарушения вышеперечисленных физиологических процессов.

Вирусологическая эффективность лечения оказалась выше в подгруппе IА, в которой пациенты получали валацикловир 500 мг/сут 90 дней и α2β-интерферон с антиоксидантами. Из 80 ВГЧ-положительных проб к концу терапии осталось 18. В этой группе негативация герпесвирусов оказалась достоверно более высокой в сравнении с подгруппой IБ, пациенты которой получали только лишь α2β-интерферон с антиоксидантами в качестве антивирусной терапии.

Сходной оказалась динамика концентрации изучаемых вирусов. Так, в подгруппе IА медианные значения концентрации герпесвирусов IV–VI типа в биопробах из уретры, эякулята и СПЖ были достоверно ниже, чем в подгруппе IБ. Таким образом, комбинация атипических нуклеозидов и α2β-интерферона с антиоксидантами оказалась более выигрышной в подавлении активности и/или элиминации ВЭБ, ЦМВ и ВГЧ-6 вирусной инфекции.

Эффективность лечения к концу была одинаковой во всех группах. Так, к концу 3-го месяца сохранялся достигнутый вначале эффект лечения в подгруппе IБ и группе II. В дальнейшем в этих группах отмечали неявную тенденцию к нарастанию симптоматики. В подгруппе IА отсутствовали симптоматические НПВС-препараты и α-блокаторы, что не позволило добиться быстрого эффекта в начале терапии, однако отдаленные результаты были достоверно лучшими по сравнению с подгруппой IБ и группой II.

Важно отметить, что текущие клинические рекомендации не предусматривают обследование на вирусные агенты. Соответственно терапия противовирусными препаратами не применяется. Тем не менее у значительной доли мужчин с абактериальным ХП герпесвирусы обнаруживают в значимой концентрации. При классическом лечении пациенты, у которых ХП/СХТБ ассоциирован с герпесвирусами, получили в лучшем случае симптоматическую терапию без воздействия на вирусы. Эти пациенты получили бы некоторое облегчение от стандартного лечения ввиду симптоматических эффектов противовоспалительных препаратов и α-блокаторов, однако этиопатогенетический компонент их заболевания — вирусная инфекция был бы проигнорирован. Возможно, поэтому у пациентов с вирус-ассоциированным ХП/СХТБ в анамнезе чаще есть указания на проводимые курсы лечения.

Вывод

Необходимо включение в диагностические алгоритмы обследования мужчин с ХП/СХТБ исследования урогенитальных проб на герпесвирусы IV–VI типа и проведение лечения с помощью противовирусных препаратов и α2β -интерферонов с антиоксидантами.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Ковалык В.П., Гомберг М.А., Кущ А.А.

Сбор и обработка материала: Ковалык В.П., Юрлов К.И.

Статистическая обработка данных: Ковалык В.П., Юрлов К.И.

Написание текста: Ковалык В.П., Юрлов К.И.

Редактирование: Ковалык В.П., Гомберг М.А., Кущ А.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study: Kovalyk V.P., Gomberg M.A., Kushch A.A.

Collecting and interpreting the data: Kovalyk V.P., Yurlov K.I.

Statistical analysis: Kovalyk V.P., Yurlov K.I.

Drafting the manuscript: Kovalyk V.P., Yurlov K.I.

Revising the manuscript: Kovalyk V.P., Gomberg M.A., Kushch A.A.

The authors declare no conflict of interest.