Особенности применения изотретиноина в терапии акне у пациентов с синдромом Жильбера

Акне — самое распространенное заболевание среди кожных заболеваний подросткового периода, у подростков оно встречаются в 80—90% случаев. С учетом того, что высыпания при акне локализуются преимущественно на открытых участках кожи и могут приводить к формированию стойких вторичных изменений (рубцов и гиперпигментированных пятен), у пациентов часто развиваются психоэмоциональные расстройства — смущение, стыд, депрессия, тревога, ипохондрический синдром [1, 2].

Как известно, ключевыми факторами в патогенезе акне являются: увеличение продукции кожного сала, дисбаланс липидов секрета сальных желез, фолликулярный гиперкератоз, обтурация протоков сальных желез, колонизация кожи бактериями Propionibacterium acnes и формирование воспалительных изменений в области сально-волосяных фолликулов. В последнее время появились сведения о том, что описанным событиям предшествует развитие субклинического воспаления в области сальных желез, триггерами которого могут быть микроорганизмы, липиды кожного сала, нейропептиды, высвобождаемые из нервных окончаний. Инициация воспалительного процесса с участием толл-подобных рецепторов (toll-like receptor — TLR), рецепторов, активируемых протеазами (protease-activated receptor-2 — PAR-2), а также рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (peroxisome proliferator-activated receptor — PPAR), сопровождается миграцией и аккумуляцией лейкоцитов, продукцией провоспалительных цитокинов, антимикробных пептидов, нарушением кератинизации в устьях сальных желез и формированием микрокомедонов [3—5].

Наиболее эффективным методом лечения тяжелых форм акне является системное применение изотретиноина. Терапевтический эффект изотретиноина реализуется не только путем мощного угнетения функции себоцитов, уменьшения размеров сальных желез, нормализации ороговения кератиноцитов, но и благодаря выраженному противовоспалительному и иммуномодулирующему действию (уменьшению экспрессии TLR2 на макрофагах и продукции медиаторов воспаления) [6, 7].

Изотретиноин — препарат с доказанной эффективностью, применение его для лечения тяжелых форм акне утверждено Международной ассоциацией дерматологов. Для получения стойкого эффекта препарат назначают в дозе 0,5—1 мг/кг/сут длительными курсами (от 6 до 10 мес) или до достижения кумулятивной дозы 120—150 мг/кг [8].

При лечении изотретиноином примерно у 2% пациентов наблюдают ряд побочных эффектов, в том числе увеличение уровня печеночных ферментов и триглицеридов [9]. В большинстве случаев после отмены препарата уровень лабораторных показателей возвращается к исходному.

Особого внимания заслуживают вопросы, касающиеся безопасности назначения данного препарата пациентам с исходно повышенными показателями уровня билирубина, например при синдроме Жильбера.

Цель исследования — оценка влияния препарата изотретиноина (Акнекутана) на содержание биохимических показателей крови (общего и неконъюгированного билирубина, АЛТ, АСТ и триглицеридов) у пациентов, страдающих тяжелыми формами акне и синдромом Жильбера — с исходно повышенным уровнем общего билирубина.

Проведен ретроспективный анализ данных 20 пациентов, страдающих тяжелыми формами акне и получавших терапию системным изотретиноином (Акнекутаном*). В исследование вошли пациенты обоих полов в возрасте от 15 до 17 лет включительно (средний возраст 16±0,63 года). Пациентов разделили на 2 группы, сопоставимые по возрасту. Основную группу составили 10 пациентов с подтвержденным в раннем детском возрасте синдромом Жильбера и повышенным уровнем общего билирубина в крови, группу сравнения — 10 пациентов без этой патологии и с нормальными исходными биохимическими показателями крови (общий и неконъюгированный билирубин, АЛТ, АСТ и триглицериды).

Пациенты обеих групп получали по поводу акне изотретиноин (Акнекутан) в стандартной дозе из расчета 0,5 мг/кг/сут в течение 6 мес. До лечения все пациенты подписали добровольное информированное согласие на проведение терапии данным препаратом. В рамках исследования предполагались ежемесячные визиты к врачу-дерматовенерологу с целью оценки клинической эффективности проводимой терапии и коррекции дозы изотретиноина. Оценку кожного процесса осуществляли путем подсчета количества элементов сыпи и определения дерматологического индекса акне (ДИА). До лечения, а также через 3 и 6 мес в сыворотке крови больных проводили исследование биохимических показателей (общий и неконъюгированный билирубин, АЛТ, АСТ и триглицериды).

Продолжительность применения изотретиноина составила 25±1,24 нед. За время лечения достигнута курсовая доза препарата 100—120 мг/кг. В результате лечения изотретиноином (Акнекутаном) в течение 6 мес у всех пациентов, включенных в исследование, достигнута клиническая ремиссия (разрешение воспалительных элементов — узлов, папул, пустул, открытых и закрытых комедонов) (рис. 1, 2). Часть высыпаний трансформировалась в поствоспалительные пятна, атрофические и гипертрофические рубцы. У 18 пациентов во время терапии отмечалась сухость кожи, что купировалось применением эмолентов (крема Перфектоин).

Рис. 1. Пациент Е., 2004 года рождения.

а — до начала терапии; б — после окончания терапии изотретиноином Lidose в суточной дозировке 0,5 мг/кг достигнута курсовая доза препарата, равная 112 мг/кг.

Рис. 2. Пациент З., 2006 года рождения.

а — до начала терапии; б — после окончания терапии изотретиноином Lidose в суточной дозировке 0,5 мг/кг достигнута курсовая доза препарата, равная 120 мг/кг.

Динамика содержания биохимических показателей крови в процессе лечения представлена в таблице. Исходный уровень общего билирубина до лечения в основной группе составил 39,22±24,99 мкмоль/л, что превышает этот показатель (9,18±2,58 мкмоль/л) в группе сравнения более чем в 2 раза (p<0,05). То же самое наблюдали и в отношении уровня прямого билирубина — 9,78±2,78 и 4,1±0,61 мкмоль/л соответственно (p<0,05).

Таблица. Динамика биохимических показателей сыворотки крови больных в процессе лечения изотретиноином

Различий в содержании АЛТ, АСТ и триглицеридов до лечения между группами не выявлено.

После 3 мес терапии прослеживалась тенденция к снижению уровня общего билирубина у всех пациентов основной группы, которая сохранялась и после 6 мес лечения. Остальные показатели как в основной группе испытуемых, так и в группе сравнения статистически значимо не изменились.

Через 6 мес после начала лечения в основной группе пациентов (с подтвержденным синдромом Жильбера) отмечено парадоксальное двукратное снижение уровня общего билирубина (различия с исходными показателями статистически значимы). Существенных изменений содержания прямого билирубина и триглицеридов не наблюдали, хотя у 7 пациентов выявлено незначительное повышение уровня АЛТ, АСТ и триглицеридов. Колебания этих показателей не превышали референсных значений и не сопровождались появлением жалоб или каких-либо клинических симптомов при физикальном обследовании. Эти колебания расценены нами как клинически незначимые и не потребовали коррекции суточной дозы или отмены препарата.

В группе сравнения спустя 6 мес после начала терапии при отсутствии каких-либо изменений содержания общего билирубина, АЛТ, АСТ и триглицеридов отмечено повышение среднего показателя уровня прямого билирубина крови на 26,8% от исходных значений, однако статистически значимых различий не установлено. Повышение уровня прямого билирубина наблюдали лишь у 4 (40%) пациентов, тогда как средняя его величина оставалась в пределах референсных значений. Таким образом, колебания содержания прямого билирубина в группе сравнения не потребовали изменения дозы препарата или его отмены, а также назначения дополнительных лекарственных средств для коррекции функции гепатобилиарной системы.

С учетом того, что ретиноиды метаболизируются в печени и в основном выводятся с желчью, логично предположить, что пациенты с печеночной дисфункцией, принимающие изотретиноин, могут подвергаться неблагоприятному воздействию препарата [10]. Вместе с тем в литературе опубликованы сообщения о парадоксальном снижении в сыворотке крови уровня билирубина у пациентов с синдромом Жильбера, получавших изотретиноин по поводу акне [10, 11].

В одном из последних исследований выявлено достоверное снижение уровня билирубина и менее значимое снижение количества АЛТ и АСТ на фоне приема системного ретиноида [12]. Однако, несмотря на снижение среднего значения уровня билирубина, величина данного показателя оставалась выше нормальных значений. Кроме того, после отмены терапии его содержание возвращалось к исходному.

Для объяснения этого феномена предложено несколько гипотез. Так, в нескольких работах отмечено, что снижение связывания билирубина во время приема изотретиноина обусловлено ингибированием микросомальных ферментов. Рассматривается также гипотеза стимулирующего влияния изотретиноина на гепатоциты и продукцию транспортных белков, которые связывают и выводят билирубин [13, 14].

Анализ полученных нами данных показал, что применение изотретиноина (Акнекутана) у пациентов, страдающих синдромом Жильбера, приводило к двукратному снижению уровня общего билирубина в сыворотке крови относительно исходных значений. Динамика содержания печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) и триглицеридов не отличалась от таковой у пациентов без данной наследственной патологии. Применение изотретиноина (Акнекутана) в группе сравнения не приводило к каким-либо клинически значимым отклонениям лабораторных показателей крови.

В нашем исследовании предпочтение отдано изотретиноину, производимому по технологии Lidose (Акнекутан). Данный препарат позволяет уменьшить количество принимаемого изотретиноина на 20% за счет увеличения его биодоступности и тем самым снизить вероятность развития нежелательных реакций, что является значимым аргументом при подборе терапии у пациентов с синдромом Жильбера и изначально высоким уровнем в крови как общего, так и прямого билирубина.

Описанные наблюдения влияния изотретиноина Lidose на функцию печени позволяют сделать вывод об относительной безопасности использования данного препарата у пациентов с акне и подтвержденным синдромом Жильбера. Проведение проспективных рандомизированных слепых исследований среди больших групп позволит сделать вывод, насколько достоверно изотретиноин снижает уровень билирубина у пациентов, получающих данный препарат, в том числе у пациентов с синдромом Жильбера. Выявление точного механизма влияния системного ретиноида на уровень общего билирубина заслуживает внимания и врачей других специальностей — гастроэнтерологов, гепатологов.

Участие авторов:

Лечащие врачи (подбор пациентов): Д.А. Блинова, М.С. Корнят, М.И. Проскурина, М.В. Урпин

Данные и подбор литературы: Д.А. Блинова, М.С. Корнят, Е.С. Негашева, З.В. Рассадина

Вся лабораторная часть: С.А. Полевщикова

Статистическая обработка: Д.А. Блинова, Е.С. Негашева, И.В. Валитова

Написание текста: Е.С. Негашева, Н.Ф. Заторская, И.В. Валитова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

Attending physicians (selection of patients): D.A. Blinova, M.S. Kornyat, M.I. Proskurina, M.V. Urpin

Data and literature selection: D.A. Blinova, M.S. Kornyat, E.S. Negasheva, Z.V. Rassadina

The entire laboratory part: S.A. Polevshchikova

Statistical analysis: D.A. Blinova, E.S. Negasheva, I.V. Valitova

Drafting the manuscript: E.S. Negasheva, N.F. Zatorskaya, I.V. Valitova

The authors declare no conflicts of interest.