Нехирургические методы лечения базально-клеточного рака кожи

В последние десятилетия в мире отмечают неуклонный рост заболеваемости раком кожи. Ежегодный прирост составляет от 3 до 10%. В структуре онкологической заболеваемости в России злокачественные опухоли кожи по частоте встречаемости занимают второе место (11—12%). Базально-клеточный рак кожи (БКРК), или базалиома кожи, составляет до 80% от всех злокачественных эпителиальных опухолей этой локализации. БКРК может возникать практически на любом участке кожного покрова, но наиболее часто на лице (в особенности в углах глаз, на носу, ушных раковинах и в височной области) и волосистой части головы. До 78% случаев БКРК регистрируют у лиц пожилого и старческого возраста (в среднем 64,4 года). Однако описаны редкие случаи возникновения данного онкологического заболевания кожи в более раннем возрасте, начиная с 20 лет [1—3].

Прогноз при ранних стадиях БКРК достаточно благоприятный: стойкое излечение достигается в 95—97% случаев. При местно-распространенном процессе (III стадия) излечение возможно в 40—50% наблюдений. Особенностью БКРК является его крайне медленное метастазирование (менее 0,5% случаев). Частота локальных рецидивов после различных методов лечения БКРК составляет, по данным разных авторов [2], от 1 до 40%.

В настоящее время в лечении БКРК применяют все существующие методы лечения злокачественных опухолей: хирургическое, лучевую терапию, электрокоагуляцию, крио- и лазерную деструкцию опухоли, местную и системную химиотерапию, иммунотерапию и комбинированное лечение [2]. Наряду с положительными сторонами стандартных способов лечения имеются существенные недостатки, в связи с чем продолжается поиск новых неинвазивных и косметически значимых методов.

Выбирая противоопухолевое лечение БКРК важно руководствоваться тем, насколько полную элиминацию опухолевых клеток обеспечивает метод, а также учитывать сохранение функции пораженного участка кожи и ориентироваться на наиболее приемлемый косметический результат [4]. Также необходимо оценивать факторы, связанные непосредственно с самим опухолевым процессом: клиническую форму БКРК, наличие первичного очага или рецидива, локализацию, размер и глубину инвазии опухоли, длительность ее существования, скорость опухолевого роста и возможность определения ее границ [5]. Кроме того, учитывают, имеется ли у пациента единичный очаг или множественный.

На сегодняшний день нет нехирургического метода лечения БКРК, который мог бы гарантировать 100% результат, т. е. предотвратить рецидивы. Их частота при различных методах лечения первичного очага достигает до 42,9%.

Вероятность рецидива БКРК зависит от выбранного метода лечения. Для определения наиболее эффективной тактики терапии в каждом конкретном случае были разработаны две концепции низкого и высокого риска вероятности развития рецидива БКРК (см. таблицу)

Лечение локального рецидива БКРК — задача более сложная, чем лечение первичной опухоли.

Среди большого количества консервативных лечебных стратегий и эффективных методик лечения БКРК в данной статье мы рассмотрим основные.

Одним из наиболее эффективных современных методов лечения БКРК является метод фотодинамической терапии (ФДТ) [6, 7]. В России ФДТ при лечении БКРК применяется с 1992 г.

ФДТ — фотодинамическое повреждение опухолевых клеток в ходе фотохимических реакций. Уникальной особенностью фотодинамического повреждения тканей являются некроз и апоптоз опухолевых клеток с сохранением коллагеновых структур, которые служат основным каркасом для репаративных процессов, что обеспечивает хорошие косметические результаты. После лечения формируется нежный, не деформирующий кожу рубец, по цвету мало отличающийся от окружающей кожи (редко встречается пигментация зоны воздействия от легкой до умеренной). Это очень важно для больных с опухолями кожи, расположенными на открытых участках тела и, конечно, на лице.

ФДТ опухолей реализуется посредством трех основных механизмов:

1) повреждение сосудистого русла опухоли (рассматривается как основной);

2) непосредственная цитотоксичность в результате фотохимической реакции;

3) формирование иммунного ответа на клетки опухоли, находящиеся в состоянии апоптоза.

Непосредственная эффективность ФДТ в зависимости от морфологической формы, размеров опухоли и качества используемых фотосенсибилизаторов составляет 73—95%. К безусловным преимуществам данного метода следует отнести возможность проведения процедуры в амбулаторных условиях, низкий уровень болевых ощущений (в большинстве случаев не требуется обезболивание), легкость при формировании фигурных полей, допустимость комбинирования с другими методами терапии, отсутствие лимитирующих доз фотосенсибилизатора и светового воздействия и, как следствие, возможность многократного повторения процедуры, удобство применения при множественном характере поражения и лучшие косметические результаты вследствие сохранения структуры коллагеновых волокон, что способствует формированию оптимальных рубцов. К недостаткам метода относят ограниченную глубину проникновения лазерного света (4—8 мм в зависимости от длины волны).

Эффективность ФДТ определяется правильным выбором дозы фотосенсибилизатора, плотностью мощности лазерного излучения и энергией, подведенной к опухоли. Наиболее успешно применение ФДТ при поверхностной форме БКРК, при которой достигается 90—100% излечение. Несколько хуже результаты ФДТ при более агрессивных формах БКРК (50—70% безрецидивного 3-летнего периода).

Накопленный к настоящему времени опыт свидетельствует о целесообразности и перспективности использования ФДТ и лазер-индуцированной термотерапии при лечении больных БКРК [8—10].

Лучевая терапия БКРК во многих регионах нашей страны является ведущим методом лечения. Используются близкофокусная рентгенотерапия, дистанционная гамма-терапия, электронная терапия, контактные и комбинированные (радиохирургические) методы. Самый распространенный и ведущий метод лечения БКРК — близкофокусная рентгенотерапия; разовая доза облучения составляет 3—5 Гр с достижением суммарной очаговой дозы 50—60 Гр.

Преимуществами данного метода являются его эффективность и отсутствие необходимости обезболивания (кроме случаев, когда опухоль локализована на веках или в углу глаза).

К недостаткам относят необходимость неоднократного проведения процедур, что требует госпитализации больного; наличие ранней и поздней постлучевой местной реакции (сухая и влажная десквамация кожи, эритема, гипопигментация, атрофия кожи, телеангиоэктазии, эпиляция, субдермальный фиброз) и возможность возникновения спустя годы малигнизации, индуцированной лучевой терапией [11].

Сегодня концепция активного обследования и лечения больных лучевыми методами при отсутствии соответствующих показаний пересматривается. Это вызвано озабоченностью, связанной с повышением лучевой нагрузки при обследовании больных в медицинских учреждениях [12]. Риск развития злокачественных новообразований после лучевой терапии очень низок и составляет 1:1000 через 10—15 лет после завершения терапии [13]. Однако его следует учитывать.

Была доказана повышенная чувствительность к лучевой терапии у лиц, имеющих антиген А10 в системе HLA, который встречается наиболее часто при синдроме Горлина—Гольтца [14, 15].

Учитывая небольшой риск малигнизации в очагах, подверженных лучевой терапии, особенно важно решить вопрос о целесообразности назначения данного вида лечения лицам моложе 50 лет [12, 16, 17]. Для этих лиц назначение лучевой терапии должно быть тщательно обосновано. При возможности лечения альтернативными методами им следует отдавать предпочтение [11].

БКРК I—II стадии с поверхностными очагами размером до 5 см, а также опухоли, располагающиеся в периорбитальной области, на коже носа и ушных раковинах, у больных пожилого возраста — главные критерии к назначению близкофокусной лучевой терапии.

При распространенных, неоперабельных формах БКРК проводят лучевую терапию с паллиативной целью, иногда сочетая ее с внутриартериальной селективной химиотерапией.

При первичном БКРК после лучевой терапии локальные рецидивы возникают у 1,2—6,9%, а при рецидивном раке — у 14—48% больных.

Лекарственная терапия БКРК занимает особое место. Местное лекарственное лечение может быть применено при БКРК низкого риска. Главными преимуществами такого лечения являются хороший косметический эффект, сохранение окружающих тканей и возможность использования в домашних условиях. Применяют следующие лекарственные средства: 5-фторурацил (в России данная форма выпуска не зарегистрирована), 5% крем имиквимода, ингенолмебулат, курадерм, 30—50% проспидиновая мазь, 5—10% фторафуровая мазь. Мазь наносят на очаг тонким слоем с захватом около 5 мм клинически неизмененной кожи под окклюзионную повязку (на 1 сут). Курс лечения зависит от формы БКРК и в среднем составляет 30 дней. При применении цитостатических мазей могут наблюдаться интоксикация и длительное заживление образовавшихся язв. Эффективность метода довольно низкая (60—78%), а степень рецидива высокая.

Системная лекарственная терапия может применяться при неоперабельном местно-распространенном (мр) и/или метастатическом (м) БКРК. Системная химиотерапия при БКРК характеризуется низкой эффективностью. Иногда этот метод лечения назначают с целью уменьшения исходных размеров очага в предоперационный период до криодеструкции или хирургического иссечения опухоли [4].

В 2012 г. FDA (Foodand Drug Administration, Управление по контролю за продуктами и лекарствами, США) был одобрен препарат висмодегиб для лечения распространенного БКРК у взрослых пациентов. Препарат обладает низкой токсичностью и избирательным механизмом действия [18]. Наиболее частыми нежелательными явлениями при приеме висмодегиба бывают мышечные спазмы, алопеция, изменение вкусовых ощущений, потеря массы тела, усталость, тошнота, рвота, диарея, констипационный синдром, артралгии, гипонатриемия, тератогенный эффект.

Показания к применению ингибитора Hedgehog-сигналинга — препарата висмодегиб:

1) мБКРК;

2) рецидивирующий БКРК;

3) мрБКРК у пациентов, не подлежащих хирургическому или лучевому лечению.

Сонидегиб — еще один препарат, ингибирующий Smo, который также продемонстрировал эффективность и безопасность в терапии мрБКРК и мБКРК. Сонидегиб был одобрен FDA и EMEA в 2015 г. на основании результатов рандомизированного клинического исследования II фазы BOLT. В России сонидегиб пока не зарегистрирован.

Иммунотерапия — местное и системное применение иммуномодулирующих препаратов. Получен хороший эффект при лечении язвенной формы БКРК рекомбинатными интерферонами — альфа-2b: реафероном, вифероном (Россия) и интроном A (США). Реафероном и интроном, А обкалывали опухоли, а виферон вводили в свечах. Через 2 мес после курса терапии размеры опухолей уменьшались на 70%. Число курсов составляло 2—3 с интервалом 2—3 мес. Процесс разрешался рубцовой атрофией.

Однако метод характеризуется рядом побочных эффектов: общей слабостью, энцефалопатией, анорексией, психомоторными нарушениями, транзиторной лейкопенией, тромбоцитопенией, тошнотой, нарушением вкуса, диареей. Широкое применение крема имиквимод ограничено возникновением таких побочных эффектов, как выраженная воспалительная реакция, невозможность использования на чувствительных участках кожи, системные побочные реакции. Также к недостаткам иммунотерапии интерфероном относят высокую стоимость проводимой терапии и относительно низкую степень излеченности [19, 20].

Таким образом, данные методы успешно дополняют хирургические, обеспечивая хороший терапевтический и косметический эффекты, позволяют сократить сроки лечения и реабилитации пациентов.

Сведения об авторах

К.С. Титов — д.м.н., заведующий отделением опухолей кожи и мягких тканей ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова» ДЗМ, доцент кафедры онкологии и лучевой терапии ЛФ ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия; https://orcid.org/0000-0003-4460-9136

А.В. Красноруцкий — научный сотрудник отделения опухолей кожи и мягких тканей ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова», Москва, Россия; https://orcid.org/0000-0002-2312-8686

М.В. Нагаева — врач-онколог, ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия; https://orcid.org/0000-0001-6540-3618

Автор, ответственный за переписку: Красноруцкий Артем Владимирович — ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения Москвы; Москва, Россия.
e-mail: dr.krasnorutsky@gmail.com.