В конце 90-х — начале 2000-х годов темпы снижения заболеваемости сифилисом в Российской Федерации составляли до 15–20% в год, с 2005 г. темпы замедлились до 4,2–8,7%, что указывает на тенденцию к стабилизации заболеваемости. Уровень последних лет превышает доэпидемический примерно в 10 раз. В то же время в последние годы отмечается значительный рост доли больных поздним нейросифилисом (НС) [1].

Базой для формирования любых проявлений позднего сифилиса нервной системы является скрытый (асимптомный) менингит. В период последней эпидемии асимптомные формы НС практически не регистрировали, что можно объяснить редкостью использования ликворологического обследования больных сифилисом в эти годы [2]. Особенностью позднего манифестного НС в современной практике является атипичность течения в сочетании с низкой или умеренной выраженностью симптомов заболевания [3]. Высок риск развития НС у больных с серорезистентностью, пролеченных ранее с использованием дюрантных препаратов пенициллина. По данным литературы [4], НС выявляют у 20—30% таких больных. Основным критерием эффективности лечения НС является санация ликвора. В литературе [5] встречаются данные о выявлении отклонений в составе цереброспинальной жидкости в течение длительного времени после лечения.

С 1982 г. в соответствии с рекомендациями ВОЗ для лечения больных сифилисом стали применять цефтриаксон. Основанием для этого послужили успешные опыты по лечению экспериментального сифилиса у кроликов [6]. Минимальная ингибирующая концентрация для Treponema pallidum (МИК90) равна 0,01 мкг/мл, тогда как после внутривенного введения болюсом 0,5 и 1,5 г цефтриаксона максимальная концентрация в крови составляет 0,15 и 0,29 мкг/мл соответственно [7, 13]. Терапевтическая концентрация в крови сохраняется более 1 сут после однократного внутривенного и внутримышечного введения, что позволяет вводить препарат 1 раз в сутки. Цефтриаксон хорошо проникает через структуры гематоэнцефалического барьера. Концентрация цефтриаксона в спинномозговой жидкости после однократного внутривенного введения в дозе 50 мг/кг массы тела через 2 ч составляет 0,3 мкг/мл, через 24 ч — 0,07 мкг/мл [7, 8]. Эти характеристики препарата имеют первостепенное значение при лечении сифилиса нервной системы [9].

В настоящее время разработаны схемы лечения ранних форм сифилиса препаратами цефтриаксона [9, 10]. Цефтриаксон в ряде случаев использовался как эффективный альтернативный препарат у больных сифилисом с поздним НС и непереносимостью пенициллина [11]. Отдельные зарубежные сообщения последних лет касаются применения цефтриаксона при НС в сочетании с ВИЧ-инфекцией [12]. Сравнительная оценка эффективности лечения позднего НС цефтриаксоном и пенициллином не проводилась.

Цель исследования — изучить сравнительную эффективность лечения позднего НС цефтриаксоном и пенициллином.

Проанализирован катамнез 58 пациентов с поздним Н.С. Пациенты были разделены на две группы в зависимости от диагноза: в 1-ю группу вошли 31 пациент с поздним асимптомным НС, во 2-ю — 27 больных с поздним НС с симптомами. Внутри групп больные распределялись в зависимости от полученного основного лечения (пенициллин или цефтриаксон). Пациентов, получавших лечение по поводу НС цефтриаксоном, считали основной (исследуемой) группой, лечившихся пенициллином — контрольной группой (сравнения).

Основное лечение по поводу позднего НС проводили цефтриаксоном по 2,0 г внутривенно ежедневно двумя курсами по 20 дней каждый, с интервалом между курсами 10 дней. В контрольной группе применяли пенициллин внутривенно капельно по 10 млн ЕД 2 раза в сутки в течение 28 дней (I курс) и 14 дней (II курс), с интервалом между курсами 14 дней.

Дополнительное лечение проводили в сроки от 1 года до 2 лет после основного лечения. Поводом для его назначения для больных 1-й группы были отсутствие санации ликвора или отказ больного от контрольного ликворологического исследования, отсутствие благоприятной динамики серологических реакций, для лиц 2-й группы — отсутствие санации ликвора и/или регресса клинических проявлений. В 1-й группе дополнительное лечение проводили внутримышечными инъекциями цефтриаксона в дозе 1—2 г/сут в течение 14—20 дней. Во 2-й группе дополнительное лечение во всех случаях проводили внутривенными инфузиями пенициллина по 12 млн ЕД 2 раза в сутки в течение 14 дней.

Выбор критериев эффективности лечения поздних форм сифилиса достаточно ограничен, однако в случае НС есть, по крайней мере, один несомненный критерий — санация ликвора, а при манифестных формах — еще и динамика клинических проявлений. В соответствии с этим для больных 1-й группы критерием служила санация ликвора, а для больных 2-й группы — санация ликвора и регресс клинических проявлений (больные осматривались неврологом/психиатром до начала лечения, в процессе клинико-серологического контроля и перед снятием с учета). В качестве относительного критерия эффективности лечения рассматривали снижение позитивности нетрепонемного теста (НТТ).

Пациенты 1-й группы с поздним асимптомным НС были разделены на три подгруппы. В 1-ю подгруппу были отнесены 13 пациентов с установленным диагнозом «поздний асимптомный НС», получавшие лечение пенициллином внутривенно капельно. Положительные результаты в виде санации ликвора и снижения позитивности НТТ были получены у 11 больных: у 7 — после основного лечения, у 4 — после дополнительного. Еще 2 больных отказались от контрольного ликворологического обследования, получили дополнительное лечение и не показали снижение позитивности НТТ. Результат лечения этих двоих больных был расценен как сомнительный.

Во 2-ю подгруппу вошли 8 человек с диагнозом «поздний асимптомный НС», получавшие лечение внутривенным введением цефтриаксона. Положительный результат (санация ликвора и снижение степени позитивности серологических тестов) был получен у 7 больных: у 4 — после основного и у 3 — после дополнительного лечения цефтриаксоном (эти больные получали цефтриаксон по 1,0 г внутримышечно ежедневно в течение 10 дней). Один больной отказался от контрольной пункции, и после дополнительного лечения у него не наблюдали снижение позитивности НТТ, что было расценено как результат неопределенный.

В 3-ю подгруппу вошли 10 пациентов с диагнозом поздний асимптомный НС, ранее получавшие лечение по поводу скрытого позднего сифилиса. Поводом для проведения ликворологического исследования (и установления на его основании диагноза асимптомного НС) во всех случаях послужило отсутствие снижения титров НТТ после предшествовавшего лечения скрытого позднего сифилиса.

Лечение позднего асимптомного НС проводили внутривенным введением пенициллина. Эта группа разделена на две подгруппы по методике предшествовавшего лечения. В подгруппу, А вошли пациенты, получавшие ранее пенициллин (внутримышечно) по поводу скрытого позднего сифилиса (n=5). После лечения у 1 больного удалось добиться санации ликвора при неизменных серореакциях. В 4 случаях от контрольного ликворологического исследования пациенты отказались, и относительные выводы о результатах проведенного лечения можно сделать лишь на основании снижения титров НТТ. В 3 случаях титры снизились, и результат условно был расценен как положительный, в одном не произошло изменений титров НТТ (результат условно неопределенный).

Подгруппу Б составили 5 пациентов, получавшие ранее лечение по поводу позднего скрытого сифилиса внутримышечным введением цефтриаксона, у которых при дальнейшем наблюдении был выявлен поздний асимптомный НС. В 2 случаях результат был положительный (произошла санация ликвора и снижение позитивности НТТ). Трое пациентов отказались от проведения контрольного ликворологического исследования, им был проведен курс дополнительного лечения цефтриаксоном внутримышечно. В 1 случае результат может быть признан условно положительным (произошло снижение позитивности серореакций), в 2 — неопределенным ввиду отсутствия динамики НТТ.

Сравнительные результаты представлены в табл. 1.

Пациенты с поздним НС с симптомами, составившие 2-ю группу, также были ранжированы на подгруппы в зависимости от полученного лечения.

Подгруппу, А составили пациенты, получавшие лечение по поводу позднего НС с симптомами внутривенным введением цефтриаксона (n=9). Распределение по диагнозам: ПМВС — у 5 больных, прогрессивный паралич (ПП) — у 4. Дополнительное лечение проводили в 5 случаях (внутривенное введение бензилпенициллина натриевой соли по 10 млн ЕД 2 раза в сутки в течение 20 дней) — во всех 4 случаях ПП и у 1 больного ПМВС.

В 4 других случаях ПМВС положительный результат в виде регресса клинических проявлений (полного или частичного) и санации ликвора был достигнут после основного лечения. В 1 случае после основного лечения клинические проявления регрессировали полностью, а ликвор был санирован лишь частично. Ликвор санирован после проведения 1-го курса дополнительного лечения.

Во всех 4 случаях ПП для достижения результата потребовалось проведение дополнительного лечения, так как после основного курса через год не произошло полной санации ликвора и значимых изменений психического статуса пациентов. После дополнительного лечения у 3 больных была отмечена санация ликвора, при незначительном снижении выраженности психических расстройств в 2 случаях, у 1 больного динамика психического статуса отсутствовала. В 1 случае после 2 курсов дополнительного лечения результат нами был расценен как неудовлетворительный, поскольку при частичном регрессе симптомов полная санация ликвора не наступила: сохранялся повышенный уровень белка в ликворе (0,65 г/л).

Подгруппу Б составили 18 пациентов, получавшие лечение по поводу позднего НС с симптомами внутривенным введением пенициллина. Распределение по диагнозам было следующим: ПМВС — у 6 больных, ПП — у 12.

Положительный результат после основного лечения достигнут у пяти больных ПМВС. Дополнительное лечение проведено 1 больному — поводом было отсутствие изменений неврологического статуса при санации ликвора. Из 12 больных ПП дополнительное лечение проводилось у 4 пациентов: 2 пациентам в связи с отсутствием санации ликвора и динамики клинических проявлений, 2 — по причине отсутствия динамики психического статуса при санации ликвора после основного курса специфической терапии. После проведения дополнительного лечения санация ликвора зарегистрирована у всех пациентов. Регресс психических расстройств отмечен у 8 из 12 больных ПП (у 6 после основного лечения, у 2 — после дополнительного).

Санация ликвора после основного лечения ПМВС отмечена в 4 из 5 случаев в основной группе и в 6 случаях в контрольной. Всем пациентам с ПП в основной группе для санации ликвора потребовалось дополнительное лечение, у 1 больного из 4 оно оказалось неэффективным. В группе контроля для нормализации ликворологических показателей только 2 из 12 пациентов потребовалось дополнительное лечение. Частота случаев регресса неврологической симптоматики после основного курса лечения ПМВС в основной и контрольной группах сопоставимы.

При лечении ПП регресс клинических проявлений в основной группе наблюдался только после дополнительного лечения пенициллином или не наблюдался. В контрольной группе улучшение психического статуса наблюдалось как после основного (n=6), так и после дополнительного лечения (n=2).

Эффективность пенициллина в части санации ликвора у больных поздним НС с симптомами значительно выше. Если учесть то, что дополнительное лечение в основной группе проводили только в 5 из 9 случаев, и только пенициллином (в 4 из 5 с эффектом), то преимущество пенициллинотерапии становится еще более очевидным.

Результаты сравнения эффективности пенициллина и цефтриаксона при позднем НС с симптомами представлено в табл. 2.

1. По результатам данного исследования, эффективность лечения позднего асимптомного, а также ПМВС внутривенным введением пенициллина и цефтриаксона сопоставима.

2. При лечении позднего ПП внутривенное введение пенициллина более эффективно. Во всех случаях лечения этой формы позднего НС пенициллином отмечена санация ликвора, а при лечении цефтриаксоном санации ликвора достичь не удалось в 1 случае из 9, несмотря на последующие курсы дополнительного лечения пенициллином. В 2 случаях не наблюдался регресс клинической симптоматики.

3. При использовании пенициллина для лечения позднего НС с симптомами реже возникали показания для дополнительного лечения (4 человека из 18 против 5 из 9 лиц основной группы).

4. Внутримышечное введение как пенициллина, так и цефтриаксона для лечения позднего асимптомного НС неэффективно, поскольку у части больных поздним скрытым сифилисом, не прошедших ликворологического исследования, в дальнейшем диагностировали асимптомный НС, что указывает на необходимость проведения ликворологического исследования до начала терапии.

5. Представляется сомнительной целесообразность назначения цефтриаксона для лечения позднего НС с симптомами при отсутствии непереносимости пенициллина, особенно учитывая тот факт, что все пациенты с диагнозом позднего НС с симптомами получают лечение в условиях стационара.