Фармакологические возможности регуляции патофизиологических процессов при атопии

Ведущими в патогенезе атопических заболеваний по-прежнему считаются нарушения иммунологической реактивности, при влиянии генетических предпосылок, состояния эпителиального барьера и нейроэндокринных нарушений. В 30—70% случаев заболеваемость атопическим дерматитом (АтД) сочетается с аллергическим ринитом и/или астмой [28]. В детском возрасте АтД может манифестировать и прогрессировать в рамках атопического марша с дальнейшим развитием риноконъюнктивита и атопической бронхиальной астмы [23]. Эти концепции, выдвинутые в конце XX века, продолжают развиваться, обсуждаются и видоизменяются.

Однако в большинстве случаев четкая корреляция между контактом с аллергеном и обострением заболевания может отсутствовать. Течение АтД ухудшается при воздействии на кожу раздражителей, так называемых ирритантов (профессиональные химические реагенты, поверхностно-активные вещества, физические воздействия и др.). Факторы окружающей среды и косметические средства могут вызвать длительное раздражение кожи из-за нарушенной барьерной функции.

Важность для патогенеза АтД сохраняют неврогенные факторы, включая стресс и повышенную возбудимость нервной системы [9]. Ранние данные свидетельствовали о том, что зуд при АтД формируется за счет выброса тучной клеткой гистамина. Однако в последних исследованиях не утверждается единственная роль гистамина в патогенезе зуда.

В механизмы трансдукции нервного импульса вовлекаются дополнительные цитокины и нейромедиаторы [6].

Основные события в патогенезе АтД протекают под влиянием выработки IgE в ответ на аллерген. Среди аллергенов выделяют инфекционные (антигены патогенной и/или условно-патогенной бактериальной и грибковой флоры кожи, а также паразитов). К неинфекционным аллергенам относят респираторные (бытовые, пыльцевые, грибковые, эпидермальные) и пищевые аллергены. IgE образуется плазматическими (дифференцировочными В) клетками при Th2 реакции под влиянием интерлейкинов (ИЛ): ИЛ-4 и ИЛ-13. На ранней фазе, развивающейся через 15—60 мин после повторного контакта с аллергеном, тучные клетки «выбрасывают» гистамин, триптазу, образуют и выделяют лейкотриены, простагландины, цитокины (в частности ИЛ-1, фактор некроза опухоли-α) и факторы хемотаксиса. Эти реакции способствуют повреждению сосудов, притоку крови, а клинически проявляются зудом и локальным отеком. В поздней фазе, развивающейся через 3—4 ч после описанных событий, экспрессия молекул адгезии (ICAM-1,VCAM-1, Е-селектин) лейкоцитов приводит к их притоку и накоплению. В дерме на этой фазе обнаруживаются нейтрофилы, а затем эозинофилы и моноциты, их активность приводит к формированию патологического очага воспаления. Эти реакции происходят при NKG2D-зависимом взаимодействии между регуляторными эпителиальными клетками и связанными с тканью лимфоидными клетками [10].

Помимо IgЕ-зависимого механизма при развитии АтД реализуются и другие типы гиперчувствительности. Среди них могут быть немедленные реакции в виде цитотоксических, иммунокомплексных, гранулоцит-IgG-опосредованных, а также замедленные, Т-клеточные. По типу преобладающих иммунофизиологическиx реакций при развитии воспалительного процесса в коже выделяют разные иммунологические формы АтД (см. таблицу) [28].

В настоящее время эти типы в литературе обобщаются как экзогенные и эндогенные («неатопические») варианты заболевания.

Патофизиология зуда при АтД остается во многом неясной. Зуд — общий симптом воспалительных заболеваний кожи, но он также может генерироваться при неврологических нарушениях, связанных с повреждением нервной ткани при отсутствии дерматологического заболевания и без известных физиологических раздражающих стимулов на коже. Этот «невропатический» тип зуда может возникать вторично при хронизации воспалительного процесса и отягощать течение АтД [21]. Зуд формируется в связи с активацией локальных нервных окончаний в коже медиаторами, нейропептидами, провоспалительными цитокинами (ИЛ-4, 3, 5,10, 13, 31; гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; пептид гастрин) и простагландинами (Е2). Перекрестная связь между снижением барьерных свойств кожи и иммунными реакциями приводит к увеличению выброса кератиноцитами цитокинов и хемокинов, включая лиганд хемокина CC (CCL) 17, CCL27 и тимусный стромальный лимфопоэтин [20].

Возможное развитие АтД без клинически и анамнестически подтвержденной сенсибилизации может свидетельствовать о неатопическом или псевдоаллергическом варианте дерматита, индуцируемого разными факторами на фоне блокады β-адренергических рецепторов.

В современной литературе подчеркивается ведущая роль разнообразных нарушений нервной системы в этиологии и патогенезе АтД [13].

С 80-х годов XX века активно поддерживается психосоматическая теория формирования атопии. Психосоциальные факторы играют важную роль в развитии АтД у взрослых. Показано, что у пациентов с психосоматическими проблемами был выше PSS-индекс, чем у пациентов без таковых (Psychosomatic Scale, согласно Psychosomatic Diagnostic Criteria для АтД). PSS-индекс прямо коррелировал со степенью поражения кожи, беспокойства, депрессии и снижался в процессе выздоровления [2].

В настоящее время эта теория дополнена и преобразована в психонейроимммунологическую теорию. Значение психонейроиммунных взаимодействий в патогенезе АтД следует рассматривать с новых позиций.

Дисбаланс между системой гипофиз-надпочечники-гипоталамус и симпатической нервной системой, значимый в патогенезе аллергических заболеваний, проявляется расширенной экспрессией нейроэндокринных медиаторов стресса, таких как субстанция P и фактор роста нерва. Взаимодействие этих систем может приводить к изменениям стрессовых воспалительных и нейроэндокринных реакций стресса на разных уровнях. Локально в коже непосредственная воспалительная реакция на стресс вовлекает выпуск нейропептидов и выброс медиаторов тучной клеткой. Системное представление антигена и соответствующая Тh2-опосредованная иммунная реакция вызваны влиянием кортизола и нейропептидов [11].

Иммунная и нервная системы взаимодействуют благодаря симпатической и парасимпатической иннервации лимфоидных органов. Нейромедиаторы, такие как гистамин, ацетилхолин, норэпинефрин, вазоактивный пептид гастрин, вещество P модулируют иммунную активность. Нейроэндокринные гормоны, такие как релизинг-фактор адренокортикотропного гормона, лептин и α-меланоцитстимулирующий гормон регулируют баланс воспалительных и провоспалительных цитокинов [18, 19].

Основным биохимическим субстратом нейроиммунного взаимодействия являются нейропептиды, выступающие в роли нейротрансмиттеров и гуморальных факторов, которые продуцируются окончаниями нервных волокон. Последние обозначаются как С-волокна и представляют вегетативные нервные волокна нехолинергической-неадренергической иннервации. Периферические окончания чувствительных С-волокон, входящих в структуру органов-мишеней (при АтД — кожные покровы), способны воспринимать определенные физические стимулы (температуру, давление) и передавать информацию в центральную нервную систему (ЦНС). В ответ на раздражение в концевых С-волокнах выделяются нейропептиды: субстанция Р, кальцитонингенподобный пептид, нейротензины А и В. В результате такого аксон-рефлекса развивается вазодилатация, проявляющаяся эритемой. Участие пептидергической нервной системы в манифестации АтД обусловлено и анатомической связью между клетками Лангерганса, кровеносными сосудами и С-окончаниями нервных волокон. Нейропептиды участвуют в иммунологической и патохимической фазах аллергического воспаления, индуцируют высвобождение гистамина из мастоцитов кожи. Дегранулирующее действие пептидов наблюдается при сенсибилизации тучных клеток к соответствующему антигену. Этот механизм особенно важен в случаях условно-рефлекторного закрепления пептидергической реакции на раздражение при отсутствии сенсибилизации к определенным аллергенам или при ее редукции [26, 28].

Такие процессы, как аллергия, аутоинтоксикация, патологические изменения со стороны внутренних органов и систем, подчиняясь неврогенному влиянию, оказывают воздействие на ЦНС. Значительная роль принадлежит функциональным нарушениям корковой нейродинамики [17]. Эти нарушения могут возникнуть первично под влиянием психогенных факторов, стрессе или развиться в результате воздействия факторов внешней среды на периферический отдел кожного анализатора.

Состояние диэнцефальной области может обусловливать функциональные нарушения в разных отделах ВНС и эндокринных органах. Центральная нейроэндокринная дисфункция может быть основным патофизиологическим процессом [1]. Эти нарушения влияют по механизму обратной связи на психический и неврологический статус больного, замыкая патологический круг причинно-следственных связей [3].

Нарушения со стороны ВНС выражаются в повышенной активности α-адренорецепторов и холинорецепторов на фоне блокады и угнетения β-адренергических рецепторов сосудов кожи. Отражением этого сосудистого дисбаланса является белый дермографизм (у 80% пациентов), понижение температуры кожи на конечностях. Стенки сосудов, гладких мышц имеют разные соотношения α- и β-рецепторов, через которые осуществляется развитие клинических проявлений аллергии (отек, сокращение гладкой мускулатуры, высвобождение медиаторов). Эффекторные клетки аллергии (базофилы, тучные клетки) несут рецепторы для медиаторов ВНС — ацетилхолина и адреналина. Возбуждение α-адренорецепторов усиливает высвобождение медиаторов, а β-рецепторов и холинорецепторов — тормозит их секрецию.

Показано, что α₇-холиномиметические рецепторы ацетилхолина (α₇nAch) модулируют иммунную активацию, подавляя синтез провоспалительных цитокинов в периферических иммуноцитах. Рецепторы α₇nAch могут оказывать ингибирующее влияние на активность гиппокампа. Ген рецептора α₇nAch ацетилхолина (CHRNA7) может быть связан с реакцией кортизола на стресс. Наличие полиморфизма в промоторе CHRNA7 может уменьшать его экспрессию, что в свою очередь снижает холинергическую реакцию и приводит к увеличению воспаления [12].

Метаболические нарушения и дисфункции ЦНС и вегетативной нервной системы (ВНС) могут усугублять течение АтД. Метаболические нарушения связаны с патологией внутренних органов и систем, расстройствами обмена веществ, в том числе генетически детерминированными, и нарушениями гомеостаза разного генеза [8]. Среди дополнительных факторов, поддерживающих хроническое течение АтД, отмечают патологию желудочно-кишечного тракта, хронические очаги инфекции, аллергические заболевания органов дыхания и эндокринные дисфункции, в том числе аутоиммунный тиреоидит, эутиреоидное увеличение щитовидной железы, расстройства питания. Неврологические нарушения (нестабильность шейного и шейно-грудного отделов позвоночника, астеноневротический сидром, невроз навязчивых состояний и другие) встречаются почти у 80% детей, страдающих АтД [7].

Таким образом, рассматривая АтД как системокомплекс психонейроимммунологических и дерматопатологических нарушений, при этиотропном лечении следует учитывать все причинно-следственные связи, лежащие в основе его развития. В практике врача необходимы препараты, которые способны воздействовать одновременно на несколько звеньев патогенеза.

До появления современных кортикостероидов и иммуносупрессантов местная симптоматическая терапия АтД нередко расценивалась как неэффективная, или оказывающая кратковременный эффект. Назначение препаратов системного действия, угнетающих иммунологическую, патохимическую и патофизиологическую стадии воспаления, представлялось обоснованным и необходимым.

Препаратами выбора для системного лечения острого воспалительного процесса и профилактики обострений аллергии остаются средства, блокирующие рецепторы гистамина. Гистамин является биологически активным амином, играющим ключевую роль в иммунопатогенезе аллергических реакций.

На современном этапе известно 4 типа рецепторов гистамина [22, 32]. На настоящий момент интенсивно изучается активность Н3- и Н4-рецепторов, особенно в структурах головного мозга. Рецептор гистамина H4 типа был идентифицирован последним из семейства G-белков. H4-рецепторы гистамина обнаружены только на гематопоэтических клетках, что выдвигает на первый план их важность в развитии воспалительных заболеваний. Однако H4-рецепторы гистамина представлены и в ЦНС млекопитающих. H4-рецепторы гистамина заметно выражены в глубоких слоях коры головного мозга, особенно в VI слое, таламусе, гиппокампальной зоне CA4. Этим объясняется высокая эффективность в неврологической практике препаратов амитриптилина и клозапина [16]. Рецепторы Н1 и Н4 взаимодействуют как коактиваторы при нейронной возбудимости. Предполагается совместное участие этих рецепторов в патогенезе атопии. Доказана роль Н4-рецепторов гистамина в развитии аллергических заболеваний (ринит, экзема, астма, АтД) [15]. Они влияют на количество Т-регуляторных клеток во вторичных лимфоидных органах, а также регулируют хемотаксис и супрессорную активность. Кроме того, дефицит H4-рецепторов гистамина приводит к ухудшению противовоспалительного ответа из-за снижения количества T-регуляторных клеток в ЦНС во время острой фазы болезни и увеличения пропорции Th₁₇-клеток [31, 32]. H3-рецепторы гистамина также сосредоточены в ЦНС. Они действуют не только как пресинаптические монорецепторы, которые регулируют выпуск гистамина, но и как предсинаптические гетерорецепторы, которые регулируют высвобождение других нейромедиаторов [22].

В связи с вышесказанным, применение системных антигистаминовых препаратов, способных проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), является необходимым и целесообразным для успешного лечения и профилактики атопических заболеваний [15, 16].

В аллергологической и дерматологической практике наиболее изученными являются антигистаминные препараты, блокирующие Н1-рецепотры гистамина 1-го поколения, которые зарекомендовали себя как универсальные и безопасные средства. Антигистаминные препараты блокируют действие гистамина на Н1-рецепторы по механизму конкурентного ингибирования, причем их сродство к этим рецепторам значительно ниже, чем у гистамина. Поэтому данные лекарственные средства не способны вытеснить гистамин, связанный с рецептором, они только блокируют незанятые или высвобождаемые рецепторы. Соответственно, Н1-блокаторы рецепторов гистамина наиболее эффективны для предупреждения аллергических реакций немедленного типа, а в случае развившейся реакции предупреждают выброс новых порций гистамина. По своему химическому строению большинство из них относятся к растворимым в жирах аминам, которые обладают сходной структурой. Ядро (R1) представлено ароматической и/или гетероциклической группой и связано с помощью молекулы азота, кислорода или углерода с аминогруппой. Наиболее часто используются хлоропирамин, дифенгидрамин, клемастин, ципрогептадин, прометазин, фенкарол и гидроксизин. Наиболее обоснованным является применение Клемастина.

Многочисленные публикации доказывают, что антигистаминные препараты выполняют иммунорегуляторные функции. В экспериментальных условиях доказано, что Клемастин и дезлоратадин проявляют способность уменьшать неспецифические иммунологические реакции на некоторые инфекционные антигены так же, как и дексаметазон. Иммунная супрессия в данном случае не зависит от MyD88 и характеризуется торможением внеклеточной протеинкиназы, активизированной митогеном [4].

При сравнительной оценке свойств Н1-антигистаминных препаратов 1-го (антазолин, бромадрил, бромфенирамин, дитиаден, циклизин, хлорциклизин, хлорфенирамин, Клемастин) и 2-го поколения (акривастин, кетотифен, и лоратадин) на окислительную способность фагоцитов показано, что большинство протестированных препаратов (бромадрил, бромфенирамин, хлорциклизин, хлорфенирамин, клемастин, дитиаден, кетотифен) проявили значительный подавляющий эффект на активность хемилюминесценции фагоцитов. Кроме того, у них отмечена разная способность влиять на синтез NO макрофагами после стимуляции липополисахаридом. Бромадрил, Клемастин и дитиаден проявили максимально высокую эффективность, так как они ингибировали iNOS-экспрессию, которая сопровождалась значительным сокращением уровней нитрита. Таким образом, доказана эффективность Н1-антигистаминных препаратов 1-го поколения при коррекции локальных и системных патологических хронических воспалительных состояний, сопровождаемых образованием активных радикалов [5].

Клемастин — препарат швейцарской фармацевтической компании «Новартис Консьюмер Хелс». Это антигистаминный препарат с высокой антихолинергической активностью. Антисеротониновое действие Клемастина определяется тем, что, легко растворяясь в липидах, он хорошо проникает через ГЭБ и связывается с Н1-рецепторами гистамина головного мозга. Учитывая функциональные нарушения корковой нейродинамики у большинства пациентов с АтД, возможность Клемастина проникать через ГЭБ является очевидным преимуществом. Клемастин оказывает влияние на тучные клетки, находящиеся не только в сосудах дермы, но и в головном мозге [14].

Таким образом, седативный и легкий анксиолитический эффект Клемастина складывается из блокирования центральных серотониновых и ацетилхолиновых рецепторов, чем достигается выраженный противозудный эффект препарата. Седативный эффект, влияющий на социальные аспекты жизни, развивается только в 8—10% случаев. Наиболее приемлемым является применение препарата в вечерние часы, чем достигаются блокирование ночного зуда кожи, нормализация сна и восстановление нейрогуморальных процессов.

Атропиноподобные реакции, связанные с антихолинергическими свойствами препарата, проявляются уменьшением гиперсекреции со стороны слизистой оболочки носоглотки. У пациентов с АтД при наличии сопутствующей респираторной аллергии к бытовым, грибковым и пыльцевым аллергенам Клемастин подавляет явления ринита, ринореи, кашля, чихания, гиперсекреции слизистых оболочек дыхательного аппарата. Низкие дозы Клемастина могут эффективно купировать проявления ринита как аллергической, так и неаллергической этиологии. Клемастин в половине стандартной дозы значительно ингибировал чихание, назальную секрецию и симптомы ринореи при профилактическом приеме препарата за 6 ч до контакта с аллергеном. Важно, что низкая доза Клемастина не имела седативного эффекта [25].

По результатам двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования, проведенного в параллельных группах с участием 330 пациентов, страдающих сезонным аллергическим ринитом [29], и мультицентрового двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования, проведенного в параллельных группах с участием 155 пациентов, страдающих круглогодичным аллергическим ринитом [30], доказано, что Клемастин (2 мг/сут) так же эффективен, как и лоратадин (10 мг/сут).

Быстрый клинический эффект достигается уже через 10–30 мин после приема препарата внутрь, максимальная концентрация в крови достигается через 2—4 ч, максимальный эффект — к 5-му часу после приема. Продолжительность клинического эффекта — 12 ч за счет 95% связывания Клемастина с белками крови. Следует отметить, что антигистаминные препараты 1-го поколения отличаются от 2-го поколения кратковременностью воздействия при относительно быстром наступлении клинического эффекта, что является существенным преимуществом для купирования острых аллергических состояний разной локализации и механизмов развития. Наличие инъекционных форм Клемастина делает его незаменимым в острых и неотложных ситуациях. Инъекционная форма может использоваться как дополнительное средство при анафилактическом шоке и ангионевротическом отеке, для профилактики и лечения аллергических и псевдоаллергических реакций.

Антигистаминные препараты 1-го поколения занимают прочные позиции в аллергологической практике, особенно в педиатрии и гериатрии [27]. Применение Клемастина в педиатрической практике позволяет существенно снизить вероятность развития атопического марша у пациентов младшей возрастной группы. Дополнительный антихолинергический эффект значительно уменьшает зуд и кожные высыпания при АтД у детей, снижает объем назальной секреции и купирует чихание при острой респираторной вирусной инфекции. Терапевтический эффект антигистаминных препаратов 1-го поколения при чихании и кашле в значительной мере может быть обусловлен блокадой Н1-рецепторов гистамина и мускариновых рецепторов.

Противорвотный и противоукачивающий эффект также, вероятно, связан с центральным холинолитическим действием препарата. У пациентов с выраженными нарушениями корковой нейродинамики Клемастин позволяет существенно снизить рвотный рефлекс.

Клемастин метаболизируется в печени, 45—65% препарата выделяется через почки с мочой. Клемастин не оказывает кардиотоксического эффекта, при длительном применении показана его эффективность без развития тахифилаксии [24].

Анализ клинических данных и опыт использования разных антигистаминных средств убеждают нас в том, что антигистаминные препараты 1-го поколения, такие как Клемастин, должны по-прежнему активно использоваться в терапии аллергических заболеваний. Несмотря на десятилетия использования Клемастина в рутинной практике, продолжаются не только клинические испытания, но и комплексные патофизиологические и фармакологические исследования с этим препаратом, которые позволяют по-новому оценить широкий спектр влияния Клемастина на патофизиологические процессы при атопии. Основными из них следует признать:

1) влияние на формирование хронического очага воспаления за счет иммунорегуляторных функций: непосредственного блокирования рецепторов гистамина и снижение гиперергической Th2-реакции, снижения секреции фактора некроза опухоли-α макрофагами периферической крови и моноцитами, синтеза NO макрофагами;

2) центральный механизм воздействия на психонейроиммунные взаимодействия в ЦНС за счет способности проникать через ГЭБ.

Эти механизмы позволяют реализовать полисистемный терапевтический ответ, который достигается блокированием серотониновых и ацетилхолиновых рецепторов. Атропиноподобные реакции связаны с антихолинергическими свойствами Клемастина. Назначение Клемастина при АтД дает быстрый терапевтический результат [8]. Безопасность и эффективность длительного применения данного препарата, в том числе в педиатрической практике, доказана результатами многолетних клинических исследований.