Клинико-иммунологические параллели у больных псориазом на фоне лечения инфликсимабом

Среди биологических модификаторов иммунного ответа наиболее широкое применение в лечении псориаза нашли лекарственные средства, блокирующие фактор некроза опухоли α (ФНОα), такие как инфликсимаб, этанерцепт и адалимумаб [1—3]. Из них первым в России был зарегистрирован инфликсимаб. Эффективность препарата доказана в ходе большого количества отечественных и зарубежных исследований [4—13], однако комплексную оценку воздействия инфликсимаба на кожу, суставы и показатели клеточного и гуморального иммунитета ранее не проводили. Это и явилось целью данной работы.

Под наблюдением находились 15 больных псориазом: 10 мужчин и 5 женщин в возрасте от 17 до 68 лет (в среднем 42,2±14,6 года). Длительность заболевания варьировала от 5 до 42 лет и составила в среднем по группе 20,7±12,4 года. Распространенный вульгарный псориаз диагностирован у 14 человек, эритродермия — у одного, псориатический артрит — у 14. Все пациенты находились в прогрессирующей стадии заболевания. Тяжесть поражения кожи и суставов определяли с помощью индексов PASI (Psoriasis Area and Severity Index) и PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria). Исходный уровень PASI колебался от 34 до 80 (медиана 53) баллов, PsARC — от 15 до 100 (медиана 52) баллов, что свидетельствовало о тяжелой форме псориатической болезни.

Ранее все больные получали системную терапию (плазмаферез — 8, метотрексат — 7, циклоспорин А — 2, глюкокортикостероиды — 4, ароматические ретиноиды — один, ПУВА-терапию — 2, гемосорбцию — один), которая у 5 (33%) пациентов была неэффективна, а у 10 (66%) сопровождалась выраженными побочными эффектами. В этой связи всем больным была начата терапия инфликсимабом (ремикейд), который представляет собой химерные моноклональные антитела к ФНОα.

Препарат вводили по схеме, согласно инструкции. Всем больным до начала лечения проводили комплексное клинико-лабораторное обследование, включавшее сбор анамнеза, физикальный осмотр, общеклинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки, пробу Манту. Исследовали также показатели клеточного и гуморального иммунитета: лейкоциты, В-, Т-лимфоциты и их субпопуляции, митогенный ответ (МО), фагоцитоз, иммуноглобулины (Ig) классов A, G, M, циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), содержащие IgA и IgG, антитела (АТ) к периферическим клеткам крови, ревматоидный фактор, С-реактивный белок. Клинико-лабораторный контроль проводили перед каждым введением препарата (табл. 1).

Статистический анализ и обработку данных осуществляли с помощью пакета Statistica 8.0. Для каждого параметра иммунного статуса, оценки по шкалам PASI и PsARC находили разницу между его исходным значением и спустя 2 нед, а также между его значением до лечения и спустя 6 нед. Проверяли распределения полученных разностей на нормальность с помощью критерия Шапиро—Уилка. Если распределения разностей подчинялись нормальному закону, то далее проводили парное сравнение между выборками (до лечения и спустя 2 нед, исходно и спустя 6 нед) с помощью t-критерия для связанных выборок. В противном случае сравнение выборок проводили с помощью критерия Вилкоксона. Корреляционный анализ выполняли с использованием коэффициента корреляции Спирмена.

Все пациенты хорошо переносили инфузии инфликсимаба. Во время введения препарата у 2 (14%) из них отмечалась сонливость, у одного (6,7%) — головная боль, которая не была связана с изменением артериального давления, быстро проходила и не требовала медикаментозной коррекции. Других побочных эффектов, в том числе аллергических, во время вливаний выявлено не было. Низкая частота развития побочных эффектов в нашем исследовании может быть объяснена строгим соблюдением правил введения препарата, а также небольшой продолжительностью курса. Частота инфузионных реакций в виде озноба, жара, кардиопульмональных симптомов — боли в груди, колебаний артериального давления и одышки намного выше (у 22% больных) при длительном непрерывном лечении инфликсимабом [14]. Тяжелые осложнения — анафилаксия, судороги, эритематозная сыпь, выраженная гипотензия — при этом описаны всего у 1% пациентов [14]. В целом по группе за время наблюдения общее состояние пациентов коррелировало с улучшением псориатического процесса. Не было зафиксировано негативных изменений традиционных клинико-лабораторных анализов, обострений хронических соматических заболеваний.

Динамика клинической картины свидетельствовала о высокой эффективности инфликсимаба в отношении псориаза. У всех пациентов уже на 3—5-е сутки после введения инфликсимаба уменьшалось шелушение, исчезал венчик гиперемии вокруг папул и бляшек, прекращалось появление новых элементов. Через 7—10 дней появлялся псевдоатрофический ободок Воронова, уменьшалась инфильтрация бляшек. Спустя 2 нед исчезала гиперемия и отек суставов, снижалась интенсивность суставных болей и продолжительность утренней скованности. Через 6 нед от начала терапии инфликсимабом зарегистрировано состояние, близкое к клинической ремиссии: у 3 больных на месте бывших высыпаний сформировались постэруптивные пятна, у 12 сохранялись только единичные дежурные бляшки, перестала беспокоить утренняя скованность, восстановилась подвижность большинства суставов, но оставались характерные рентгенологические изменения.

Таким образом, достичь PASI-75 к 6-й неделе лечения удалось у 12 пациентов из 15, т.е. у 80% больных (рис. 1).

До начала лечения у 3 (20%) больных наблюдался небольшой лейкоцитоз, отражающий высокую интенсивность воспаления при обострении псориаза. На 6-й неделе содержание лейкоцитов у всех пациентов было в пределах нормы, что, вероятно, обусловлено регрессом воспаления за счет снижения синтеза провоспалительных цитокинов [15].

Исходная относительная лимфопения в периферической крови у 4 (28%) больных, по-видимому, связана с усиленной миграцией лимфоцитов в пораженную кожу, при прекращении которой (через 6 нед лечения) число лимфоцитов восстановилось до нормы [16].

МО лимфоцитов до лечения был снижен у 5 (33%) пациентов, что согласуется с результатами S. Goan (1986). Низкую функциональную активность лимфоцитов у больных с тяжелой формой псориаза можно объяснить снижением продукции ИЛ-2 и интерферона-γ [17]. К 6-й неделе терапии инфликсимабом выявлено статистически значимое (p<0,05) повышение МО до нормы, что, видимо, свидетельствует о восстановлении функциональной активности лимфоцитов.

Повышение уровня IgA в сыворотке крови до лечения отмечено только у 4 (27%) пациентов, хотя это можно было бы ожидать у большинства больных тяжелым псориазом в прогрессирующей стадии [18]. Возможно, IgA адсорбируется на иммунных комплексах, что не позволяет выявить его повышенный уровень в сыворотке при динамическом контроле.

У всех пациентов до лечения был повышен уровень ЦИК, содержащих IgA, что отражает активность воспалительного процесса в коже и синовиальной оболочке суставов и согласуется с данными ранее проведенных исследований [19—21]. Первоначально высокое количество ЦИК, содержащих IgA, ко 2-й неделе значимо (p<0,05) снижалось, однако спустя 6 нед эти показатели вернулись к исходному уровню, что может свидетельствовать о необходимости продления мониторинга и увеличения численности наблюдаемой группы.

При комплексном исследовании АТ к периферическим клеткам крови выявлено их повышение в прогрессирующей стадии псориаза: АТ к тромбоцитам — у 14 (93%) больных, АТ к лимфоцитам — у 13 (87%), АТ к мембране и цитоплазме нейтрофилов — у 9 (60%) и 13 (87%). Повышение ANCAp (perinuclear Antineutrophilic Cytoplasmatic Antibodies — перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические АТ) ранее зафиксировано N. Kutukculer и соавт. (2005) в сыворотке крови у 33% больных вульгарным псориазом [22]. Спустя 2 нед после начала лечения инфликсимабом произошло значимое снижение исходно высоких титров АТ к цитоплазме и мембране нейтрофилов, спустя 6 нед титры АТ достигли нормы, что свидетельствует о значительной роли аутоиммунного компонента в псориатическом воспалении (рис. 3).

В связи с однонаправленностью динамики клинического состояния и иммунологических показателей нами была предпринята попытка поиска корреляции между ними. У большинства иммунологических показателей достоверной корреляции с клиническими индексами не обнаружено. Выявлена положительная средняя связь только индексов PASI и PsARC и антител к мембране и цитоплазме нейтрофилов (табл. 2).

Таким образом, проведенный курс лечения инфликсимабом позволил достичь ремиссии у всех больных псориазом. При динамическом исследовании иммунного статуса не выявлено иммуносупрессии в клеточном звене. При анализе изменений аутоиммунных показателей зафиксировано значимое снижение исходно высоких титров антител к мембране и цитоплазме нейтрофилов до нормального уровня, коррелирующее с регрессом клинических проявлений псориатического поражения кожи и суставов.