Введение

Современное развитие гепатопанкреатобилиарной хирургии основывается на теоретических и клинических данных, позволяющих минимизировать риски, связанные с хирургическими вмешательствами на печени [1, 2]. Особое значение приобретает растущая популярность паренхимосохранных операций. Действительно, максимально возможное сохранение функциональной паренхимы печени, гипотетически сопряжено с залогом хороших исходов проводимого лечения, в том числе у пациентов, оперированных по поводу онкологических диагнозов, когда печень может быть дополнительно скомпрометирована проведением системной терапии. Применение продленного и этапного хирургического лечения с использованием различных хирургических опций вносит дополнительный вклад в возможность лечения пациентов, ранее считавшихся инкурабельными. Открытыми остаются вопросы онкологической радикальности и безопасности подобного рода хирургических вмешательств, когда требуется применять методы оценки соответствия этим критериям лечения [2]. Наиболее ярко такой подход был продемонстрирован в хирургии распространенных колоректальных метастазов печени, где практикуется лечение по двухфазной схеме. За фазой эскалации — терапевтической агрессии — следует фаза деэскалации со снижением агрессивности проводимого лечения для сохранения достигнутых успехов терапии и повышения показателя выживаемости. При этом количество метастатических поражений не ограничено, при условии, что объем вмешательства не приводит к летальной печеночной недостаточности.

Паренхимосохраняющая хирургия (ПСХ) — это стратегия деэскалации, которая нацелена только на метастазы с минимизацией риска стимуляции роста опухоли и возможностью проведения итеративных хирургических вмешательств. Кроме того, уменьшение потерь здоровой паренхимы повышает толерантность печени к интервальной химиотерапии.

Для обеспечения стратегии сокращения масштабов резекционных вмешательств в специализированных гепатобилиарных центрах были разработаны различные подходы, направленные на предпочтительное выполнение малых резекций печени по сравнению с обширными резекционными вмешательствами [3, 4]. Технически при ПСХ может быть использован любой тип резекций, без или с использованием интраоперационной абляции, для достижения главной задачи — уменьшения метастатической нагрузки [1].

В публикациях, посвященных паренхимосохранным хирургическим вмешательствам, даются различные определения такого рода вмешательствам, что вносит определенную путаницу [1, 5, 6—11]. Теоретически паренхимосохранные вмешательства в рамках хирургической деэкскалации могут включать большое количество процедур: одиночные и множественные клиновидные резекции печени, анатомические резекции одного или двух сегментов и ограниченные по объему неанатомические резекции, множественные метастазэктомии с одной стороны и, возможно, более сложные резекции при расположении опухолей глубоко в паренхиме и контакте с крупными внутрипеченочными сосудистыми структурами [1, 2, 5, 12—14]. Все перечисленные процедуры могут сочетаться с интраоперационной абляцией [15].

В конце 1980-х годов предполагалось, что ни один пациент, прооперированный более чем с четырьмя метастазами в печени, не проживет более 3 лет. Однако в последующем были использованы более агрессивные подходы с расширением диапазона показаний для все более распространенных стадий заболеваний. В конечном итоге показания к резекциям изменились, и теперь основное внимание уделяется сохранению достаточного количества функциональной паренхимы [1], а объем метастатического поражения перестал быть абсолютно лимитирующим фактором. G. Torzilli и соавт. сообщают об удалении до 50 глубоко расположенных очаговых образований печени за одну операцию [12].

Основываясь на новых знаниях в области биологии опухолей и в процессе деэскалации хирургических вмешательств, хирургическая стратегия превратилась в нацеленность на удаление только метастазов в печени с минимальным отступом от края опухоли при минимизации объема резекции для сохранения «неопухолевой» или здоровой паренхимы печени [2, 16—19]. Онкологический клиренс перитуморального края также последовательно увеличивался с более чем 2 см до 1 см, 2 мм, менее 1 мм и, наконец, до 0 мм и даже положительного сосудистого края (сосудистый R1) [2, 20—23].

Другим аспектом выбора в пользу паренхимосохранных резекций и отказа от обширных резекций печени является концепция возможного микрометастазирования. Одним из теоретических обоснований такого подхода считается гипотеза о синхронности всех метастаз с первичной опухолью [24]. Полагается, что метахронное метастазирование — это следствие отсутствия иммунного надзора за дремлющими микрометастатическими поражениями [24], которые присутствуют на ранней стадии заболевания. Микрометастазы могут быть распространены в различные сегменты печени уже на начальных этапах заболевания и не выявляются при инструментальных методах исследования. В соответствии с этой гипотезой увеличение объема резекции — одноразовая стратегия, которая не сопряжена с улучшением результатов лечения.

Так, с одной стороны, регенеративные свойства печени обеспечивают уникальные хирургические возможности, когда селективная окклюзия участков с метастатическим поражением позволяет вызвать гипертрофию ремнанта печени и минимизировать риск послеоперационной печеночной недостаточности при сложных, обширных по объему одно- или двухэтапных хирургических вмешательствах [25], с другой стороны, определяют повышение риска запуска роста остаточных микрометастазов [25].

Отчасти возможность реализации таких подходов осуществилась за счет улучшения результатов системного контроля на фоне появления и эффективного использования системного контроля онкологического процесса при использовании нескольких линий химиотерапии и таргетной терапии. Однако за эту эффективность системного лечения приходится расплачиваться гепатотоксичностью, сопряженной с увеличением заболеваемости и смертности при необходимости выполнения расширенных резекций [26].

В этом случае выбор паренхимосохранных вариантов хирургических пособий, направленных на выявление и удаление множественных метастазов, вне зависимости от их расположения в органе, при условии соблюдения прецизионной техники, направленной на сохранение максимального количества неизмененной паренхимы с максимально возможным сохранением паренхиматозного резерва, для потенциально итеративных хирургических вмешательств, по аналогии с повторными системными химиотерапевтическими воздействиями, ориентирован на возможное увеличение продолжительности жизни [1].

В некоторых исследованиях отмечалось, что паренхимосохранные вмешательства демонстрировали хорошие результаты как при больших, так и при малых резекция, при условии, что резецируется лишь небольшая часть нормальной паренхимы [6].

При этом высококачественная визуализация имеет решающее значение для разработки и планирования успешных паренхимосохранных онкохирургических вмешательств на печени [2]. Несмотря на пересмотр данных о необходимом хирургическом клиренсе [2, 20—23], позиция о целесообразности обеспечения онкологической радикальности с выполнением R0-резекции остается ключевым моментом планирования хирургического пособия. Интраоперационная навигация при выполнении резекции позволяет не только провести паренхимосберегающую процедуру за счет более экономной резекции [27, 28], но и обеспечить R0-край резекции [29, 30]. Основным методом интраоперационной навигации, до сих пор сохраняющим позицию «золотого стандарта» данной опции, является интраоперационное ультразвуковое исследование (УЗИ), которое также не лишено недостатков и определенных ограничений. В ряде случаев не удается визуализировать все опухолевые очаги [31], определять образования в поверхностных слоях паренхимы (до 1 см) и очаги размером менее 3 мм [32, 33], что влияет на радикальность выполняемой резекции.

Одним из современных направлений интраоперационной навигации, направленных на повышение безопасности и радикальности резекции, является видеофлуоресцентный метод картирования с использованием индоцианина зеленого (Indocyanine green, ICG) [34]. Несмотря на длительную историю использования ICG в хирургии печени в качестве функционального теста оценки риска пострезекционной печеночной недостаточности (одобрен FDA в 1959 г.) [35, 36], начало навигационного видеофлуоресцентного использования пришлось на 2008—2009 гг. В основу такого применения ICG легла его способность связываться с альбумином и альфа-1-липопротеином крови после внутривенного введения [35, 37] и при интраоперационном облучении околоинфракрасным светом с длиной волны около 760 нм, флуоресцировать с пиком волны 840 нм, что при улавливании NIR-камерой (near infrared) позволяет определять флуоресценцию различных анатомических образований, в частности сегментарных структур печени, желчных протоков [38] и опухолевых очагов [39] за счет разницы в накоплении ICG. К существенным недостаткам метода относится невозможность глубокого проникновения околоинфракрасного излучения в ткани (более 10 мм) [29], низкая специфичность [34] и, как следствие, относительное высокое количество ложноположительных результатов [40], особенно у пациентов с циррозом печени [29].

Указанные недостатки ограничили рутинное использование методики, однако ее комплексное использование с другими методами интраоперационной навигации позволяют получать более точные результаты интраоперационного картирования, особенно в случаях множественного метастатического поражения печени.

Актуальность

Традиционные методы визуализации, стандартно входящие в арсенал диагностических методов, используемых при планировании операций на печени (компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), интраоперационное УЗИ), являясь, с одной стороны, удобными и надежными инструментами на этапе планирования, с другой стороны, имеют определенные ограничения при непосредственной интраоперационной навигации в процессе выполнения хирургического пособия. Эти ограничения потенциально могут негативным образом влиять на радикальность операции. При распространенном опухолевом поражении все также актуальны риски послеоперационной печеночной недостаточности, вследствие выполнения избыточных резекций при удалении большого количества сохранной паренхимы. Применение ICG-видеофлуоресцентного картирования опухолей и сегментов печени не может изолированно решить указанные проблемы, однако комплексное использование различных методик потенциально способно улучшить результаты операций. В связи с этим ICG-навигационная хирургия представляется довольно перспективным направлением в хирургии печени. Дополнительную актуальность рассматриваемой темы привносит необходимость оценки эффективности использования отечественной системы видеофлуоресцентной навигации «МАРС».

Цель исследования — анализ клинического применения отечественной системы видеофлуоресцентной навигации «МАРС» при паренхимосохранных резекциях очаговых образований печени.

Задачи исследования — оценка динамики распределения контрастного препарата при ICG-видеофлуоресцентном картировании при паренхимосохранных резекционных вмешательствах на печени с анализом материалов гистологического исследования тканей с учетом трехзональной видеофлуоресцентной маркировки края резекции, выполненной с использованием отечественной системы видеофлуоресцентной визуализации «МАРС».

Дизайн исследования — пилотное одноцентровое проспективное когортное исследование.

Материал и методы

В исследование включены 17 пациентов (9 мужчин и 8 женщин) в возрасте от 42 лет до 71 года среди мужчин и от 38 лет до 73 года среди женщин. Все они перенесли резекцию печени различного объема в период с марта 2020 по сентябрь 2023 г. в рамках двух апробационных использований отечественной системы видеофлуоресцентной визуализации «МАРС» в двух клиниках — Университетской клинической больнице №1 (УКБ №1) (Сеченовский университет) и на базе онкологического отделения хирургических методов лечения ГБУЗ Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского». Наличие очаговых образований подтверждалось УЗИ брюшной полости, КТ и/или МРТ с контрастным усилением. У всех включенных пациентов имелось морфологически верифицированное метастатическое поражение печени. Химиотерапия проводилась у всех исследуемых. В исследование включены только пациенты с оперативным лечением в объеме паренхимосохранных резекционных вмешательств — 11 периопухолевых резекций, 6 сегментэктомий в объеме менее 3 сегментов. Помимо ICG-видеофлуоресцентного картирования, использовалась интраоперационная ультразвуковая навигация. Критериями включения являлись: подтвержденное поражение печени с помощью УЗИ, КТ и/или МРТ брюшной полости с контрастным усилением; отсутствие иных отдаленных поражений; отсутствие цирротического поражения печени; отсутствие вирусных гепатитов и иных заболеваний печени в анамнезе; паренхимосохранный планируемый объем хирургического вмешательства; наличие добровольного письменного согласия на проведение процедуры флуоресцентной диагностики.

ICG-видеофлуоресцентное картирование

Флуоресцентная диагностика заключалась в следующем — системы облучения лазерным излучением с длиной волны 785 нм и мощностью 1,5 Вт (установка лазерная ЛФТ-02-Биоспек, РФ), регистрации флуоресцентного излучения в области 820—870 нм и записи (устройство светодиодное видеофлуоресцентное для проведения диагностики и фотодинамической терапии опухолей и участков метастазирования УФФ-630/675-01-Биоспек, РФ) позиционировались над исследуемой областью пациента (рис. 1). Исследуемому вводился флуоресцентный препарат («Вердай», индоцианин зеленый, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 25 мг в флаконе, «Диагностик Грин ГмбХ», Германия) в УКБ №1 (Сеченовский Университет) в 2020 г. и индоцианин зеленый лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 25 мг (ООО «Лайф Сайнсес ОХФК», Россия) в ГБУЗ Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» в 2023 г. Использовался предоперационный и интраоперационный вариант введения флуоресцирующего контрастного препарата.

Рис. 1. Позиционирование светодиодного видеофлуоресцентного устройства для проведения диагностики опухолей и участков метастазирования над исследуемой областью пациента. Далее отечественная система флуоресцентной визуализации «МАРС».

Предоперационное введение препарата производилось пациенту за 24 ч до операции внутривенно капельно через центральный венозный катетер в объеме из расчета 0,25 мг/кг. Интраоперационное введение флуоресцентного красителя заключалось в непосредственном введении в опухолевое образование 5 мг раствора препарата индоцианина зеленого (рис. 2, а).

Рис. 2. Трехзональная маркировка при интраоперационном внутриопухолевом введении индоцианина зеленого.

а — внутриопухолевое интраоперационное введение 5 мг раствора ICG; б — визуализация через 1 мин после введения раствора ICG; в — трехзональная визуализация (красный — опухоль, синий — периопухолевая зона с переходной интенсивностью свечения, зеленый — нормальная паренхима печени); г — маркировка края резекции монополярным коагулятором в соответствии с трехзональным картированием.

Интраоперационно производилась запись флуоресцентного сигнала. При этом на экране персонального компьютера наблюдалось свечение флуоресценции. Запись длилась не менее 1 мин (рис. 2, б). После завершения записи в специальном программном обеспечении (DualVision, ООО «Биоспек», Россия) производилось зонирование, границы определялись соотношением яркости флуоресценции в зонах накопления контраста с флуоресценцией нормальной тканью (рис. 2, в). На основании полученного изображения электрокоагулятором отмечалась трехзональная маркировка: 1) патологического очага; 2) зона переходной яркости свечения; 3) зона нормальной яркости свечения (неизмененная паренхима). Резекция производилась с отступов 10 мм от зоны переходного свечения (рис. 2, г). После резекции осуществлялась повторная запись и оценка флуоресценции краев резекции.

Всем пациентам производилось ICG-флуоресцентная визуализация очаговых образований и на основании полученных данных осуществлялась резекция образований. После каждой операции выполнялось патогистологическое исследование с оценкой материалов из 3 локализаций — зоны очагового образования, зоны переходного свечения (периферийная область) и из области краев резекции. Учитывая пилотный характер исследования, обусловленный апробационным предоставлением оборудования, основной задачей было получение материалов гистологического исследования тканей с учетом трехзональной маркировки. Все вмешательства выполнялись одной хирургической бригадой.

Результаты

При патологогистологическом исследовании во всех случаях был получен R0 (отрицательный) край резекции.

Интересным представляются данные о несоответствии пальпаторно и визуально определяемой границы опухоли результатам маркировки на основании ICG картирования (рис. 3).

Рис. 3. Интраоперационные фотографии пациента №5.

Слева — снимок произведен NIR-камерой через 1 мин после введения ICG (масштаб 1:1); справа — снимок произведен на обычный фотоаппарат в тот же момент времени. 1 — края резекции в соответствии с накоплением опухолью ICG; 2 — пальпаторно определяемый край опухоли.

При внутривенном введении индоцианина зеленого за 24 ч до операции (рис. 4). Область метастаза наиболее яркая, в переходной зоне среднее значение и минимальное в нормальной паренхиме. Соотношение яркости к норме составило 3:1.

Рис. 4. Внутривенное введение индоцианина зеленого за 24 ч до операции.

Красный столбец — метастаз; синий столбец — периферическая зона; зеленый столбец — нормальная паренхима.

При интраоперационном введении ICG (индоцианина зеленого) в опухоль наблюдается другая динамика относительной яркости свечения (рис. 5).

Рис. 5. Динамика яркости свечения ICG при интраоперационном введении 5 мг.

Красный столбец — метастаз; синий столбец — периферическая зона; зеленый столбец — нормальная паренхима.

Место введения ICG в очаг визуализируется как область с низкой относительной яркостью флюоресценции за счет высокой концентрации и концентрационного тушения флюоресценции. В переходной зоне свечения достигается максимальная относительная яркость; эта зона так же, как на рис. 3, отличается от визуально определяемой границы очага, что определяло маркировку зоны резекции за переходной зоной (рис. 5, 6) с последующим получением заключения о выполнении R0-резекции.

Рис. 6. Интраоперационная фотография зоны маркировки опухоли и переходной зоны, фотография после резекции.

При гистологическом исследовании паренхимы в переходной зоне свечения в ней получали микрокомплексы опухолевых клеток в просветах синусоидов (рис. 7).

Рис. 7. Микрофотография переходной зоны (×400).

В просветах синусоидов располагаются три микрокомплекса (обозначены желтыми кружками) опухолевых клеток (примерная площадь большего из них сопоставима с шестью гепатоцитами). Очажки состоят из пластов, сложенных из клеток средних размеров с крупными ядрами и умеренной атипией, напоминающих строение опухоли в метастазах.

Обсуждение

Выполнение паренхимосохранных резекций печени, направленных на максимально возможное сохранение не пораженной опухолью паренхимы — актуальный тренд гепатопанкреатобилиарной хирургии. С другой стороны, обязательным аспектом паренхимосохранных операций считается обеспечение радикальности выполняемого хирургического пособия. Для эффективного решения этой задачи используются все имеющиеся в арсенале онкохирурга методы диагностической визуализации, позволяющие комплексно решать вопросы периоперационного планирования объема и технических особенностей планируемой операции. Дополнительной ценностью обладают методы диагностической визуализации, позволяющие осуществлять интраоперационную навигацию, посредством интраоперационного, инструментально обоснованного определения границы опухоли и плоскости резекции.

Одним из методов такого картирования является ICG-видеофлуоресцентная интраоперационная навигация, использование которой основано на способности индоцианина зеленого в разной степени накапливаться в клетках первичных и вторичных опухолей печени, гепатоцитах или слепых желчных канальцах в фокусах опухолевого поражения [35]. Описанные выше недостатки ICG-картирования с успехом купируются в случае комплексного использования с другими методами интраоперационной визуализации (например, в сочетании с интраоперационным УЗИ), способствуя более широкому и безопасному внедрению паренхимосохранных хирургических вмешательств. В настоящем исследовании у всех пациентов использована именно эта комбинация интраоперационного картирования и навигации в процессе выполнения хирургического пособия.

Существуют публикации, отражающие эффективность флуоресцентной диагностики как одного из способов интраоперационной навигации [41, 42].

Несомненным достоинством использованной в работе отечественной системы видеофлуоресцентной визуализации является возможность количественной оценки яркости флуоресценции, что потенциально чрезвычайно наукоемко и позволяет планировать большое количество научных исследований, основанных на этой возможности, и, кроме того, служит удобным инструментом рутинной клинической практики. На основании цифровой оценки показателей соотношения яркости флуоресценции в зонах поражения, переходной зоне и зоне непораженной паренхимы гипотетически можно сформулировать рекомендации с клиническими характеристиками использования флуоресцентной визуализации при выполнении резекционных вмешательств. Интересной, на наш взгляд, находкой стало патологогистологическое выявление микрокомплексов опухолевых клеток в переходной зоне видеофлуоресцентного свечения. Пилотный характер исследования не позволяет делать окончательных выводов, но, несомненно, определяет направление дальнейших публикаций. В частности, требует последующего изучения гипотеза о наличии взаимосвязи яркости свечения с диссеминацией микроопухолевых комплексов. Полученных данных пока недостаточно для установления статистически достоверной взаимосвязи, что подталкивает к продолжению научных исследований в данном направлении и указывает на перспективу нового подхода в области планирования резекционных вмешательств.

Выводы

Полученные результаты свидетельствуют о перспективности использования метода ICG-видеофлуоресцентной визуализации при выполнении паренхимосохранных резекций печени. Внедрение в клиническую практику количественной оценки яркости флуоресценции потенциально сопряжено с улучшением результатов хирургического лечения пациентов с метастатическим поражением печени, поскольку направлено на повышение радикальности вмешательств при минимизации объема резекции.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.