Введение
Проблема тромбозов глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у лиц пожилого и старческого возраста, несмотря на очевидную актуальность, не в полной мере освещена в современной литературе. При этом, по данным J. Heit и соавт. (2016) [1], частота ТГВ в Европе варьирует в пределах от 104 до 183 на 100 тыс. случаев в год, а общее число венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) близко к общему числу инсультов. Известно, что около 70% всех тромбозов развивается у пациентов старше 60 лет [2]. С учетом мировой тенденции к увеличению среднего возраста населения заболеваемость ВТЭО в будущем возрастет. Несмотря на более высокий риск ВТЭО у пожилых пациентов и более высокие показатели заболеваемости, смертности и стоимости лечения, связанного с ВТЭО, доля пожилых пациентов недостаточно представлена во многих клинических исследованиях [3]. Так, во многих знаковых клинических исследованиях, посвященных лечению ВТЭО, критерии включения не предусматривали пациентов с высокими рисками кровотечения, почечной недостаточностью или недавно перенесенным инсультом. Как следствие, клинические рекомендации обычно экстраполируют результаты исследований с участием более молодых здоровых пациентов на группы пожилого возраста. Неясно, действительно ли эти рекомендации оптимальны для пожилых пациентов с ВТЭО. Проведение регистровых исследований во многом позволило оценить прогноз пожилых пациентов с ВТЭО [4—6].
Цель настоящего обзора — представить последние данные об особенностях течения и лечения ВТЭО у пожилых пациентов.
Актуальность проблемы
В рекомендациях по лечению венозных тромбозов Европейского общества сосудистой хирургии (ESVS) 2021 г. указано, что с повышением возраста риск венозного тромбоза резко увеличивается: в среднем в 2 раза на каждые 10 лет жизни [7]. В одной из работ представлены данные о нарастающей частоте ТГВ, ТЭЛА и ВТЭО в целом (рис. 1) [8]. Авторы статьи объясняют такой значительный прирост заболеваемости в том числе улучшением качества и доступности методов объективной визуализации (ультразвуковое исследование, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография). Необходимо отметить, что риск возникновения ВТЭО у лиц среднего возраста составляет около 8% в течение оставшейся жизни, при этом 60% всех случаев ВТЭО приходится на возраст старше 65 лет [9].
Рис. 1. Тренды в частоте вновь возникших ТГВ, ТЭЛА и ВТЭО [8].
В упомянутой выше работе J. Heit и соавт. [7] описано значительное увеличение частоты как ТГВ, так и ВТЭО у пожилых. Причем если частота развития ТГВ у женщин детородного возраста несколько выше, чем у мужчин, то после 45 лет ситуация меняется, как показали результаты анализа популяционных данных пациентов, проживающих на небольшой территории в Миннесоте (США), которые были опубликованы в 1998 г. (рис. 2) [10].
Рис. 2. Частота ТГВ в зависимости от пола и возраста [10].
По данным значимого исследования эпидемиологии ВТЭО, известного как Worcester VTE study, которое было проведено в США в начале 2000-х годов [11], частота ВТЭО составила 114 случаев на 100 тыс. населения, причем 95 случаев из указанных относились к ТГВ, а 34 — к ТЭЛА. При анализе результатов стало понятно, что частота ВТЭО увеличивается лавинообразно с увеличением возраста: у лиц моложе 55 лет она была в 7—10 раз меньше, чем в группе старше 75 лет (табл. 1).
Таблица 1. Распределение случаев ТГВ, ТЭЛА и ВТО в Worcester VTE study [11]
| Параметр | ВТЭО, n=1567 | ТГВ, n=1310 | Определенный или вероятный ТГВ (1276) | ТЭЛА, n=465 | Определенная или вероятная ТЭЛА, n=348 | ТГВ верхних конечностей, n=186 | Изолированный ТГВ голени, n=127 |
| Частота с поправкой на возраст (95% ДИ) | 114 (108—120) | 95 (90—101) | 93 (88—98) | 34 (31—37) | 25 (23—28) | 14 (12—16) | 9 (8—11) |
| Частота по возрасту, лет: | |||||||
| <55 | 43 | 37 | 36 | 11 | 10 | 7 | 5 |
| 55—64 | 207 | 168 | 162 | 67 | 52 | 23 | 15 |
| 56—74 | 336 | 268 | 260 | 112 | 87 | 45 | 26 |
| ≥75 | 604 | 518 | 504 | 175 | 114 | 47 | 36 |
| Частота по полу: | |||||||
| Мужчины | 103 | 87 | 85 | 30 | 23 | 12 | 9 |
| Женщины | 124 | 103 | 100 | 37 | 27 | 15 | 9 |
Примечание. 95% ДИ — 95% доверительный интервал.
С другой стороны, пожилой возраст считается рядом авторов [12, 13] независимым предиктором риска рецидива ВТЭО, наряду с увеличенным индексом массы тела, активным опухолевым процессом, неврологической болезнью с парезом нижних конечностей, а также мужским полом. Вопрос рецидива венозного тромбоза и тромбоэмболии был освещен также в исследовании Worcester VTE study [11]. Так, к 3-му году наблюдения частота повторного тромбоза достигала от 15,3 до 17,5% в зависимости от начала наступления первого события, риск большого кровотечения (большинство пациентов получали варфарин) составил 12—13%, а летальность — 37,7—43,3% (рис. 3).
Рис. 3. Показатели летальности в зависимости от сроков от первого эпизода ВТЭО [11].
Факторы риска рецидивов ВТЭО у пожилых пациентов
Имеется несколько возможных объяснений более высокой заболеваемости ВТЭО у пожилых. В частности, факторы риска ВТЭО, такие как онкологические заболевания, инсульт, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, тяжелое течение инфекционных заболеваний, сахарный диабет, ожирение, хроническая обструктивная болезнь легких, воспалительные заболевания кишечника и длительная иммобилизация, чаще встречаются у пожилых пациентов [3, 14—18]. Кроме того, для пожилых пациентов свойственно увеличение потребности в хирургических операциях, а значит и риска ВТЭО [19].
Активный опухолевый процесс выступает причиной возникновения тромбофилии и развития ВТЭО примерно в 20% случаев [20], причем риск возникновения этих патологий значительно отличается при раке разной локализации и зависит от стадии процесса (больший риск наблюдается у пациентов с отдаленными метастазами). Некоторые виды цитотоксической химиотерапии и иммуносупрессии также сопровождаются повышенным риском ВТЭО внутри этой группы больных [21, 22]. Необходимо отметить, что у 8—12% пациентов с тромбозом, не имеющим явной причины (неспровоцированный), во время лечения ВТЭО выявляется активный опухолевый процесс [23]. Пожилой и старческий возраст пациента при неспровоцированном ТГВ усиливает предположение о возможном новообразовании [23].
Известно, что гипертриглицеридемия удваивает риск возникновения ВТЭО у женщин в постменопаузе [24]. Вклад атеросклероза и его факторов риска в возникновение ВТЭО до сих пор не изучен, и по этому поводу высказываются противоречивые мнения [25].
Оценку факторов риска развития ТЭЛА у группы пожилых пациентов старше 65 лет по сравнению с более молодыми больными проводили Y. Chen и соавт. [26]. В анализ были включены данные пациентов с ТЭЛА в возрастном соотношении 2:1 (старше 65 лет и моложе 65 лет), поступивших в приемное отделение госпиталя университета Sichuan за период с 2012 по 2014 г. Мультивариантный анализ выявил, что у пациентов старше 65 лет факторами риска развития ТЭЛА явились сахарный диабет (отношение шансов (ОШ) составило 4,08), сердечная недостаточность (ОШ 3,67), отеки ног (ОШ 10,50), выраженная болезнь легких (ОШ 2,05), ограничение подвижности пациента в течение более 72 ч (ОШ 58,33). В группе пациентов моложе 65 лет отмечали следующие факторы риска: ожирение (ОШ 2,72), перенесенный венозный тромбоз/ВТЭО (ОШ 17,54), переломы бедра, таза или голени (ОШ 18,31), отеки ног (ОШ 18,53), выраженная болезнь легких (ОШ 4,11), ограничение подвижности пациента в течение более 72 ч (ОШ 4,04). Данные, полученные в этом исследовании, подтверждают предположение о значительных различиях в этиологии, течении и прогнозе ТГВ и ВТЭО у пациентов пожилого и старческого возраста в сравнении с более молодыми больными.
Аспекты лечения пациентов с ТГВ
Согласно упомянутому выше руководству по лечению венозных тромбозов Европейского общества сосудистой хирургии (2021) [23], в лечении ТГВ выделяется три фазы. Цель первой, начальной, фазы лечения (до 10 сут) — максимально быстрое достижение антикогуляции для предотвращения прогрессирования ТГВ и возникновения ТЭЛА. Цель второй, основной, лечебной фазы (первые 3 мес) — достижение терапевтического уровня антикоагуляции для предотвращения роста тромба и возникновения ТЭЛА, а также препятствия раннего рецидива ТГВ. Третья, расширенная, лечебная фаза (от 3 мес после эпизода ТГВ) служит для предотвращения отдаленных рецидивов ВТЭО, что требуется, как правило, у ограниченной группы пациентов высокого риска рецидива.
Особенности ведения пациентов пожилого и старческого возраста в разные фазы лечебного процесса
В первой фазе лечения у пациентов с почечной недостаточностью, на гемодиализе, которым требуется хирургическое вмешательство, применяется нефракционированный гепарин (НФГ), он легко дозируется, контролируется с помощью уровня АЧТВ. Риск кровотечения у пациентов, проходящих терапию НФГ в первой фазе лечения, составляет менее 3%, причем факторами риска являются увеличенная доза гепарина и возраст старше 70 лет [27].
Преимущества низкомолекулярных гепаринов (НМГ) общеизвестны — одно- или двукратное подкожное введение, отсутствие необходимости в контроле, дозирование на основании массы тела больного. Мониторинг показателей (анти-Ха-активность) требуется в исключительных ситуациях. НМГ, в том числе фондапаринукс, назначают с осторожностью при почечной недостаточности, причем последний противопоказан при клиренсе креатинина (КК) менее 30 мл/мин. Риски кровотечения у этой группы препаратов несколько ниже, чем у НФГ, однако возрастают у пожилых пациентов и у пациентов с почечной недостаточностью [27].
Новые оральные антикоагулянты (НОА) также с успехом применяют в инициальной фазе лечения, но их использование имеет свои особенности у пожилых больных. Так, при назначении дабигатрана у пациентов старше 80 лет и при совместном приеме верапамила доза препарата должна быть снижена на 1/3 (со 150 до 110 мг), с осторожностью выбирается дозировка в возрастной группе 75—80 лет, при КК 30—50 мл/мин, а также у пациентов с повышенным риском кровотечения. Но дабигатран противопоказан при КК <30 мл/мин. Апиксабан и ривароксабан могут быть назначены с первого дня лечения, их прием требует контроля при выраженной почечной недостаточности (КК 15—29 мл/мин). Применение апиксабана и ривароксабана не рекомендуются при КК <15 мл/мин. Апиксабан используют в расширенной лечебной фазе в дозе 2,5 мг дважды в день, ривароксабан — в дозе 10 мг 1 раз в сутки.
Перед использованием антагонистов витамина K (АВК) требуется применение в начальной фазе лечения прямых антикоагулянтов (минимум 5 сут), затем несколько суток (минимум 2) необходимо перекрытие гепаринами с момента назначения АВК до достижения устойчивого минимального значения международного нормализованного отношения (МНО), равного 2. Прием препаратов этой группы во второй фазе лечения требует регулярного мониторирования МНО. Препараты группы АВК обладают широким спектром лекарственных взаимодействий, иногда с весьма выраженным усилением эффекта препарата. Количество больших кровотечений, как показывают данные исследований, меньше при использовании НОА, чем при применении комбинации НМГ+АВК для лечения ТГВ [28].
Широкое применение в терапии ТГВ НОА привело к возможности амбулаторного ведения многих случаев ТГВ [7]. Основными показаниями к стационарному лечению являются случаи рецидивного или распространенного ТГВ, осложненного ТЭЛА, или случаи с высоким риском этого осложнения, а также беременность, противопоказания к антикоагуляции. У пожилых больных важными показаниями к госпитализации и стационарному лечению считаются выраженная сопутствующая патология, отсутствие домашнего ухода и помощи. Однако необходимо учитывать, что большинству пожилых пациентов ввиду наличия у них сопутствующих факторов риска может требоваться стационарное лечение.
Во второй фазе лечения большинство авторов рекомендует трехмесячный цикл терапии для основной группы спровоцированных тромбозов [29]. Особенности применения препаратов у пожилых в этом периоде согласуются с описанными выше аспектами. Вместе с этим ряд авторов отмечают повышенный риск кровотечений у пациентов пожилого возраста. Так, в исследовании А.В. Чечуловой и соавт. [30] по изучению рисков кровотечений в первые 3 мес после начала применения терапии при ТГВ, у пациентов пожилой и старческой возрастных групп был выявлен повышенный риск геморрагических осложнений — 23,6%.
После первого эпизода ТЭЛА в течение 2 лет риск рецидива у пациентов пожилого и старческого возраста достигает 17,5%, а через 8 лет он повышается до 30,3% [30]. По данным исследования 2019 г. [31], при неспровоцированных и идиопатических ТГВ существенен риск рецидива тромбоза и ВТЭО после отмены антикоагулянтных препаратов (табл. 2). В связи с чем у этой категории больных рекомендуется расширенная терапия антикоагулянтами, которая приводит в ряде случаев к значительному снижению риска рецидива ТГВ и ТЭЛА. Так, в метанализе, выполненном L. Vasanthamohan и соавт. в 2018 г. [32], ежегодный риск ВТЭО при этом виде перенесенного тромбоза у больных всех возрастных групп снижается на фоне применения расширенной антикоагулянтной терапии с 6 до 1,7%.
Таблица 2. Риск рецидива ТГВ после отмены антикоагулянтной терапии [31]
| Последующее наблюдение после прекращения терапии антикоагулянтами | Кумулятивная частота рецидивов ВТЭО (95% ДИ) | |
| Мужчины | Женщины | |
| В первый год | 11,9 (9,6—14,4) | 8,6 (6,8—11,3) |
| Через 2 года | 18,3 (14,4—22,5) | 13,6 (10,1—17,5) |
| Через 5 лет | 28,6 (22,3—35,0) | 21,2 (14,4—28,6) |
| Через 10 лет | 41,2 (28,4—55,6) | 28,8 (19,8—38,4) |
Примечание. 95% ДИ — 95% доверительный интервал.
В работе М.В. Хруслова [33] представлены результаты продленной антикоагулянтной терапии после перенесенного ТГВ у больных пожилого возраста. Анализ данных 50 больных (средний возраст 72,9 года) выявил значительное преимущество продленной терапии при использовании НОА по сравнению с группой, получавшей АВК. В группе больных, которым были назначены НОА, случаев рецидива ТГВ и ВТЭО не зарегистрировано. Кроме того, не было отмечено и больших геморрагических осложнений. В то же время в группе пациентов, проходивших лечение АВК, частота рецидива ТГВ составила 11,5%, частота больших кровотечений — 11,5%.
Применение НОА связано с более низким риском больших (особенно внутричерепных) кровотечений по сравнению с АВК [34—37]. Хотя данные об эффективности и безопасности НОА у пожилых пациентов ограниченны, анализ данных рандомизированных контролируемых исследований позволяет предположить, что у пациентов в возрасте от 75 лет и старше, получавших НОА, наблюдается значимое снижение риска больших кровотечений по сравнению с пациентами, проходившими лечение АВК [38], что указывает на более благоприятный профиль безопасности НОА у пожилых без повышенного риска кровотечений.
Преимущества НОА в качестве средства продленной антикоагулянтной терапии доказаны в нескольких крупных рандомизированных исследованиях [39, 40]. Так, в исследовании AMPLIFY-EXT [39], в которых было изучено применение апиксабана для лечения ТГВ в расширенной фазе, препарат применяли как в лечебной (5 мг), так и в сниженной дозировке (2,5 мг). В обоих случаях препарат доказал свою высокую эффективность и низкий риск геморрагических осложнений. Однако следует отметить, что эффективность препарата в сниженной дозировке при рассмотрении разных возрастных групп, несколько снижается у больных старше 75 лет, при этом сохраняясь высокой при назначении 5 мг/сут. В этой же возрастной группе наблюдается максимальный риск геморрагических осложнений: 6,3% по сравнению с 5,5% в группе пациентов 65—75 лет и с 1,9% в группе пациентов младше 65 лет (2,5 мг 1 раз в день).
В похожем исследовании EINSTEINCHOICE, рассматривавшем применение ривароксабана в двух дозировках — лечебной (20 мг) и сниженной (10 мг) — с той же целью [40], при детальном анализе тоже было выявлено некоторое снижение эффективности препарата в дозе 10 мг в возрастной группе пациентов старше 75 лет. Риск возникновения ВТЭО в этой группе составил 3%, тогда как в группе пациентов до 65 лет этот показатель составил 0,9%. Риск кровотечений также несколько повышался в возрастной группе пациентов старше 75 лет, что вполне объяснимо ввиду частоты встречаемости и характера сопутствующей патологии, в особенности хронической почечной недостаточности.
Следует подчеркнуть необходимость особого внимания специалистов по отношению к пациентам старшей возрастной группы в связи с возможностью развития ТГВ и ВТЭО. Таким образом, чем старше пациент, тем выше риски, особенно с учетом наличия дополнительных факторов риска и сопутствующей патологии, в том числе активного опухолевого процесса.
Заключение
Лечение пациентов пожилого и старческого возраста должно проводиться с учетом повышенного риска наступления ВТЭО. Особое внимание должно быть уделено наличию сопутствующей патологии, особенно хронической почечной недостаточности, что может повлиять на фармакодинамику применяемых препаратов, препятствовать адекватному лечению и провоцировать осложнения, особенно геморрагического характера. Несмотря на возможности амбулаторного лечения, большинству пациентов старшей возрастной группы показано стационарное лечение в остром периоде, которое должно быть дополнено длительным амбулаторным лечением и тщательным наблюдением. В связи с этим целесообразно применение современных прямых оральных антикоагулянтов (дабигатран, ривароксабан, апиксабан и др.), позволяющих при надлежащем контроле и оценке риска и противопоказаний успешно проводить амбулаторный этап лечения у большинства больных пожилого и старческого возраста.
Статья подготовлена Матюшкиным Андреем Валерьевичем, доктором медицинских наук, профессором кафедры факультетской хирургии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, при финансовой поддержке компании «Пфайзер». В статье выражена позиция автора, которая может отличаться от позиции компании «Пфайзер».
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.