Улучшение субъективных функциональных показателей и утолщение четырехглавой мышцы и хряща межмыщелковой борозды бедренной кости при ультразвуковом исследовании после однократного внутрисуставного введения новой бионической кросс-линк гиалуроновой кислоты

Остеоартроз (ОА) является наиболее распространенным заболеванием опорно-двигательного аппарата во всем мире. Среди популяции с ОА 80% пациентов имеют ограниченный диапазон движения суставов, и 25% из них не могут выполнять основные виды повседневной деятельности [1]. Наиболее распространенным типом ОА среди пожилых является ОА коленного сустава (гонартроз) с распространенностью около 30—40% [2, 3]. ОА коленного сустава является одним из основных состояний, вызывающих инвалидность у пожилых, и дает большую экономическую нагрузку на здравоохранение [4].

Наиболее распространенными симптомами ОА коленного сустава являются боль, функциональные нарушения и скованность коленного сустава. Гонартроз приводит к инвалидности и в дальнейшем влияет на качество жизни. Из-за хронического и неизлечимого характера ОА коленного сустава методы лечения гонартроза должны быть безопасными и эффективными для долгосрочного периода. Современные методы лечения ОА коленного сустава включают: фармакологическое лечение (например, анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты — НПВП), поддержание собственного здоровья (например снижение массы тела), программы реабилитации (например, терапевтические упражнения, использование ортопедических средств), внутрисуставные инъекции (например, кортикостероиды, гиалуроновая кислота (ГК) и обогащенная тромбоцитами плазма) и хирургическое вмешательство [5, 6].

Внутрисуставная инъекция ГК является хорошо известным вариантом лечения ОА коленного сустава. Считается, что ГК ответственна за восстановление вязкоупругих свойств, которые ухудшаются при ОА [7].

Предыдущие исследования показали, что ГК может оказывать биологическое действие, включая противовоспалительное, антиноцицептивное и анаболическое [8—10]. Более того, данные in vitro показали, что ГК может регулировать процессы деградации хрящевого матрикса при ОА путем связывания рецепторов CD44 и ICAM-1, а следовательно, и замедлять апоптоз хондроцитов [11].

Согласно руководству по лечению ОА коленного сустава, опубликованному в 2000 г. Американским обществом ревматологии (ACR), инъекции ГК были рекомендованы пациентам, которые не могли эффективно лечиться нефармакологическими методами, простыми анальгетиками и НПВП [12].

В настоящее время на рынке доступны несколько препаратов ГК, которые различаются по своему происхождению, концентрации, режиму дозирования, молекулярному весу и, возможно, клиническим исходам. Большинство более старых продуктов ГК, которые вводились первоначально, были получены из ткани петушиного гребня и требуют от 3 до 5 внутрисуставных инъекций для достижения клинической эффективности. Разрабатывались более продвинутые препараты ГК с целью обеспечить длительную активность и минимизировать количество инъекций. Препарат Флексотрон Кросс синтезируется с помощью нового процесса поперечной сшивки (1,4-бутандиолдиглицидиловый эфир — BDDE) для получения антидеградирующих свойств. Этот тщательно контролируемый метод сшивания позволил создать вязкий гель с повышенной плотностью (2% ГК, 20 мг/мл). Более того, Флексотрон Кросс производится путем микробной ферментации, что исключает потенциальный риск аллергии на белок птицы. Он имеет клиническую эффективность при однократной инъекции. Схема однократной инъекции представляет собой привлекательную альтернативу, поскольку она может уменьшить затраты времени пациента и дискомфорт, связанный с процедурой инъекции [13].

Ультразвуковое исследование (УЗИ) широко используется врачами разных специальностей. I. Koca и соавт. [14] обнаружили значительную отрицательную корреляцию между толщиной четырехглавой мышцы, измеренной с помощью УЗИ и с использованием системы классификации ОА коленного сустава по шкале Келлгрена и Лоуренса (КЛ), визуальной аналоговой шкалы боли (ВАШ) и индекса остеоартрита университетов Западного Онтарио и МакМастера (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index — WOMAC). Поскольку УЗИ доступны, просты в использовании и не обладают радиационным воздействием, оценка толщины четырехглавой мышцы с помощью УЗИ может считаться практичным и экономичным методом как для диагностики, так и для последующего наблюдения ОА коленного сустава [14]. Y. Chen и соавт. [15] оценивали толщину хряща межмыщелковой борозды бедренной кости (FIC) у пациентов с ОА коленного сустава с помощью УЗИ и определяли степень тяжести ОА коленного сустава в зависимости от толщины и эрозии хряща межмыщелковой борозды бедренной кости. Они установили, что такая система оценок с помощью УЗИ вполне может отражать клинические симптомы и функции, связанные с ОА коленного сустава, согласно оценкам ВАШ, WOMAC и индекса Лекена.

Большинство предыдущих исследований оценивали эффективность внутрисуставной инъекции ГК с помощью субъективных методов, таких как ВАШ, WOMAC, индекс Лекена, краткая анкета состояния здоровья (SF-36) и др., лишь в небольшом количестве исследований применялись объективные измерения.

Цель настоящего исследования — предоставить более полную оценку клинического эффекта новой однократной внутрисуставной инъекции ГК (препарат Флексотрон Кросс) в отношении как объективных (длительность стойки на одной ноге, окружность бедра, толщина четырехглавой мышцы и хряща межмыщелковой борозды бедренной кости по данным УЗИ на пострадавшей стороне), так и субъективных данных по оценке пациентами.

В нескольких предыдущих исследованиях было доказано, что внутрисуставная инъекция ГК в коленный сустав эффективна при лечении ОА коленного сустава [23]. Тем не менее в большинстве ранних исследований использовалась ГК с низкой и средней молекулярной массой, и для достижения клинической эффективности требовалось от 3 до 5 внутрисуставных инъекций [22]. Многократные инъекции увеличивают затраты времени пациента и дискомфорт, связанный с процедурой инъекции. Таким образом, многие из последних продуктов ГК имеют высокую молекулярную массу, что обеспечивает бо́льшую биологическую активность и бо́льшую продолжительность действия, а также повышает эффективность восстановления тканей у пациентов с ОА [24]. Более того, часто требуется только одна инъекция. Недавно было установлено, что высокомолекулярные препараты ГК обеспечивают лучшую смазку суставов в экспериментальной модели [25]. Во многих исследованиях высокомолекулярной ГК при лечении ОА коленного сустава использовался Синвиск I (6 мл, 8 мг/мл), при том что относительно высокий вводимый объем ГК может вызывать дискомфорт и опухание после инъекции. Благодаря новому процессу сшивания BDDE препарат Флексотрон Кросс обеспечивает более высокую плотность ГК (3 мл, 20 мг/мл), меньший объем инъекции при большем количестве вводимой ГК (60 мг на инъекцию), чем Синвиск I.

Уменьшение боли является основным показанием к внутрисуставному применению ГК. В клинических испытаниях, посвященных лечению хронической боли, снижение интенсивности хронической боли, по крайней мере, на 30% отражает умеренные клинически значимые различия [26]. Предыдущий метаанализ показал снижение боли на 40—50% при использовании ГК по сравнению с плацебо [27]. В этом исследовании средняя оценка боли по ВАШ уменьшилась на 28,57 мм (47,5%), 28,98 мм (48,2%) и 28,45 мм (47,3%) через 1, 3 и 6 мес после инъекции соответственно. Оказалось, что облегчение боли зарегистрировано в настоящем исследовании, как и в предыдущих исследованиях, и величина уменьшения боли имела клиническое значение. Что касается минимального клинически значимого улучшения при ОА, то принятым пороговым значением было среднее снижение на 12—18% при оценке боли по шкале WOMAC [28]. В настоящем исследовании среднее снижение боли по шкале WOMAC составило 38,5, 49,3 и 53,1% соответственно, что значительно превысило пороговое значение.

Тяжесть ОА можно определить по индексу Лекена. Согласно этому индексу диапазоны значений между 5 и 7, 8 и 10, 11 и 13 были определены как показатель умеренной, тяжелой и очень тяжелой степени. Большинство пациентов, набранных в исследованиях ОА, имели оценку 9—11 [29], аналогично результатам настоящего исследования. Средний индекс Лекена в нашем исследовании составлял 11,04 (очень тяжелое поражение) и 8,10 (умеренное поражение) до инъекции ГК и через 6 мес соответственно. Этот результат означал клиническое улучшение через 6 мес после инъекции ГК. Самооценка носит субъективный характер и легко поддается влиянию как различных ситуаций, так и сообщаемого эффекта [30]. В связи с этим для оценки клинического эффекта препарата Флексотрон Кросс были использованы не только показатели самооценки, но и объективные инструментальные методики, включая продолжительность стойки на одной ноге, окружность бедра, толщину четырехглавой мышцы и толщину FIC на стороне инъекции [14, 15].

Средняя толщина четырехглавой мышцы (VIM плюс RFM) на стороне инъекции у наших пациентов до инъекции ГК составляла 2,49 см, что соответствовало результатам исследования I. Koca и соавт., проведенного в 2014 г. (средняя толщина VIM плюс RFM составляла 2,65 см) [14]. У пациентов в обоих исследованиях, нашем и I. Koca и соавт., был диагностирован ОА II и III степени по КЛ. Однако субъекты исследования I. Koca и соавт. (средний возраст 57,9 года) были моложе наших (средний возраст 65,1 года). Предыдущее исследование показало, что мышечная активность четырехглавой мышцы у пациентов с ОА коленного сустава была значительно ниже, чем у здоровых сверстников [31]. Наши данные выявили, что оценка по шкале боли, независимо от того, ВАШ это или WOMAC, значительно снизилась через 1 мес после инъекции ГК, однако толщина четырехглавой мышцы на стороне инъекции значительно не увеличивалась до 3 мес после инъекции ГК. На основании предыдущего исследования мы предположили, что, поскольку боль уменьшилась, пациенты с ОА коленного сустава могут увеличить интенсивность ходьбы или других видов деятельности. Эта дополнительная активность будет задействовать четырехглавую мышцу и, таким образом, стимулировать нервно-мышечную адаптацию, способствуя тем самым увеличению толщины четырехглавой мышцы. Мы также обнаружили, что продолжительность стойки на одной ноге значительно увеличилась через 6 мес после инъекции ГК, намного позже, чем произошло улучшение по данным самооценки, как и увеличение толщины четырехглавой мышцы. Поскольку продолжительность стойки на одной ноге в значительной степени связана как с разгибателями колена, так и с контролем равновесия, мы снова смогли подтвердить приведенные выше предположения о том, что инъекция ГК сначала уменьшает боль, а затем одновременно усиливает мышечные структуры и улучшает связанные функции после нервно-мышечной адаптации.

S. Saarakkala и соавт. [32] оценивали корреляцию системы классификации по УЗИ (определяемой изменением толщины хряща, регулярностью границы хряща и эхогенностью хряща) и дегенеративным изменением суставного хряща с использованием артроскопической классификации. Они обнаружили, что корреляция тяжести изменений хряща между УЗИ и артроскопией была самой высокой в бедренной межмыщелковой области. Поэтому в нашем исследовании мы измеряли толщину FIC, а не медиального или латерального мыщелкового хряща. Исследования также показали, что толщина FIC линейно уменьшалась с увеличением возраста и ухудшением ОА коленного сустава [33, 34]. Однако большинство авторов измеряли толщину хряща колена с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) с различными результатами. УЗИ суставов предлагает неинвазивный, портативный, быстрый и недорогой метод визуализации ОА. Также экономится время, если процедуру проводит опытный врач. G. Kilic и соавт. [35] изучали толщину мыщелкового хряща бедра (FCT) в медиальном, латеральном мыщелке бедра и межмыщелковой области у 70 здоровых молодых людей в возрасте от 30 до 32 лет и выявили наличие суточной вариации FCT. В связи с этим всем участникам нашего исследования измерения с помощью УЗИ проводили во второй половине дня. Кроме того, G. Kilic и соавт. установили, что средняя толщина FIC у здоровых молодых людей составляет 25,3 мм, что превышает наши данные (22,5 мм в начале исследования), и пришли к выводу, что толщина FIC может постепенно уменьшаться, как при старении, так и при прогрессировании заболевания [33, 34].

S. Tuna и соавт. [38] определили, что толщина FIC была значительно больше, чем базовые измерения на 3-м месяце, но не в 1-й месяц после усиления тренировки, а утолщение FIC было отмечено на поздней фазе, параллельно с более ранним увеличением мышечной силы. В связи с этим авторы предположили, что утолщение FIC может быть результатом регенерации. Наше исследование также выявило значительное утолщение FIC через 3 мес после инъекции ГК по сравнению с исходным уровнем, и мы предположили, что инъекция ГК также может оказывать некоторое влияние на регенерацию хряща.

У 5 (10,9%) пациентов в нашем исследовании возникла легкая боль, которую можно было перенести и впоследствии устранить. У 1 (2,2%) пациента образовался выпот в инъецированном коленном суставе, который самопроизвольно разрешился без аспирации. Нежелательные эффекты инъекции ГК были аналогичны таковым в исследовании, проведенном C. Yan и соавт. [36], которое показало, что наиболее распространенным (12,8%) побочным эффектом после инъекции высокомолекулярной ГК была боль в колене.

Настоящее исследование имело следующие ограничения. Во-первых, отсутствовала контрольная группа. Хотя улучшение по данным самооценки превысило многие из минимальных клинически значимых различий, мы не смогли сравнить эффективность ГК с эффектом плацебо. Кроме того, могла иметь место системная ошибка обнаружения, поскольку все оценщики знали, что все субъекты получили инъекцию ГК. Кроме того, могли оказать влияние неизвестные искажающие факторы в течение 6-месячного периода наблюдения, даже если мы отслеживали участников и они заверили нас, что не получали никакого лечения в виде НПВП, физиотерапии или других инъекций во время телефонного звонка и на каждом визите. Во-вторых, мы набирали пациентов только из одного медицинского центра с диагнозом тибиофеморального ОА II и III степени тяжести.

Следовательно, наши результаты не могут быть обобщены для всех популяций ОА коленного сустава с различной рентгенологической степенью тяжести. В-третьих, на измерение толщины FIC могут влиять несколько факторов, например, угол сгибания колена [15], время измерения [35] и даже уровень андрогенов [37]. Хотя все измерения FIC были выполнены одним и тем же врачом, имеющим опыт работы в УЗИ, при максимальном сгибания колена и во второй половине дня все еще могут оставаться некоторые ошибки, которые невозможно контролировать.

Исследования с рандомизацией и группой контроля имеют бо`льшие размеры выборки и более длительные периоды наблюдения, чтобы определить как долгосрочную эффективность нового препарата ГК в виде однократной инъекции, так и надежность использования объективных данных УЗИ в качестве последующего наблюдения и оценки терапевтического эффекта ОА коленного сустава в ближайшее время. Также еще предстоит определить идеальных кандидатов для внутрисуставной инъекции ГК.

Настоящее исследование демонстрирует, что внутрисуставная инъекция нового одноинъекционного препарата ГК Флексотрон Кросс является безопасной и эффективной для лечения ОА коленного сустава (гонартроза). Его клинические эффекты, независимо от того, были ли они оценены по данным самооценок пациентов или объективной оценки (продолжительность стойки на одной ноге, окружность бедер, а также толщина четырехглавой мышцы и FIC), поддерживались в течение не менее 6 мес.

Необходимо рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, имеющее больший размер выборки, которое будет предназначено для сравнения эффективности нового препарата ГК с однократной инъекцией и обычных препаратов ГК как для определения экономической эффективности, так и для обеспечения альтернативы при выборе лечения ОА коленного сустава.

Благодарность. Мы хотели бы поблагодарить профессора Huey-Shyan Lin из Школы медсестер Университета Фуинь (Тайвань) за ее большую помощь в статистическом анализе. Мы также искренне ценим всех исследователей и пациентов, которые участвовали в этом исследовании.

Финансирование.Исследование финансировалось SciVision Biotech Corporation и было поддержано грантом VGHKS14-CT8-12 (Фонд научных исследований для госпиталя ветеранов Гаосюн). Средства были использованы для оплаты консультаций по планированию и реализации исследования. Два автора (S.F.S и I.H.L.) получили финансирование исследования от SciVision Biotech Corporation. Источник финансирования не был вовлечен в набор пациентов, сбор данных, анализ данных или подготовку рукописи.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.