Инсулинома — гормонпродуцирующая солидная опухоль поджелудочной железы (ПЖ) с пограничным потенциалом злокачественности, развивающаяся из клеток нейроэндокринной дифференцировки. Частота инсулином составляет 1—2 на 1 000 000 населения в год [1—3]. Тяжелым осложнением инсулиномы является гипогликемический синдром вплоть до гипогликемической комы. В отличие от протоковой аденокарциномы инсулинома не обладает экспансивным периферическим ростом, не вызывает панкреатической гипертензии и атрофии паренхимы ПЖ. В связи с этим имеется высокий риск развития послеоперационных осложнений, таких как тяжелый панкреатит, наружный панкреатический свищ, аррозионное кровотечение [4, 5]. В качестве альтернативы резекционным методам лечения в настоящее время разрабатываются и внедряются физические миниинвазивные методы лечения.

Для лечения опухолей ПЖ применяются радиочастотная абляция, криодеструкция, ультразвуковая, микроволновая, лазерная абляция, фотодинамическая терапия, необратимая электропорация, CiberKnife («Кибер-нож») и химический вариант деструкции этанолом.

При систематическом поиске в базах PubMed, MedLine, ReseacheGate использовался термин «pancreas» в комбинации с «ablation techniques». За период с 1964 по 2015 г. найдено 152 статьи. При запросе в поиске термина «insulinoma» или «neuroendocrine tumor» в комбинации с «ablation techniques» найдено 27 статей за период с 1993 по 2016 г.

При поиске в литературе на начало 2017 г. было найдено 152 публикации, посвященные различным вариантам физических миниинвазивных методов лечения нейроэндокринных опухолей (НЭО) поджелудочной железы (ПЖ), в 27 из них описано миниинвазивное лечение инсулином [1—37].

При анализе данных литературы отмечено, что четкий алгоритм использования миниивазивных физических методов лечения инсулином ПЖ не разработан. В настоящее время нет исследований, отражающих преимущества и недостатки указанных методик. Приводим результаты исследований, посвященных миниинвазивным нерезекционным способам лечения больных с опухолями ПЖ.

Радиочастотная абляция (РЧА). Первое применение РЧА ПЖ под контролем эндоскопического УЗИ описал S. Nahum Goldberg в 1999 г. [6] в эксперименте на животных. Осложнения были в 54% наблюдений с высокой частотой случаев летального исхода (30%). В результате исследований установлено, что длина активного электрода должна быть адаптирована к размеру предполагаемого поражения ПЖ.

В 2014 г. S. Fegrachi и соавт. [7] опубликовали метаанализ, посвященный применению РЧА при лечении опухолей ПЖ. В публикации описано 5 исследований, в которых представлено 158 пациентов с местно-распространенным раком П.Ж. Всем больным выполнена РЧА, после которой медиана выживаемости у больных с III стадией местно-распространенного рака ПЖ колебалась от 20 до 36 мес, что вполне сопоставимо с результатами радикального оперативного лечения с последующей адъювантной химиотерапией [8]. В большинстве наблюдений требовалось более одного сеанса абляции. Это связано с небольшим объемом коагулята из-за неполного охвата очага и незначительным сопротивлением опухолевой ткани. Осложнения, связанные с РЧА, зафиксированы в 10—37% наблюдений. Основными осложнениями, связанными с РЧА, были панкреатический свищ, тромбоз воротной вены, желудочно-кишечное кровотечение и острый панкреатит. Уровень летальности достигал 19%.

Авторы отмечают, что при РЧА повреждается здоровая паренхима ПЖ вокруг опухоли, поэтому значительно увеличивается риск развития острого панкреатита и образования панкреатических свищей.

Первая открытая РЧА инсулиномы ПЖ была описана D. Litvak и соавт. [9] в 2003 г. В 2009 г. S. Limmer и соавт. [10] впервые выполнили чрескожную РЧА инсулиномы, расположенной на передней поверхности хвоста ПЖ, у пациента 80 лет с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. В течение 7 мес после манипуляции эпизодов гипогликемии не было.

Микроволновая абляция (МВА). Наиболее крупный опыт применения МВА в лечении рака ПЖ опубликован в 2007 г. N. Lygidakis и соавт. [11]. 15 пациентам с нерезектабельной протоковой аденокарциномой после лапаротомии была выполнена МВА опухоли. В 6 (40%) наблюдениях развился послеоперационный панкреатит типа, А по ISGPF. Медиана выживаемости составила 22 мес.

G. Carrafiello и соавт. [12] описывают лечение 10 больных раком головки П.Ж. Чрескожно МВА выполнена в 5 наблюдениях, из лапаротомного доступа — также в 5 наблюдениях. Значимой разницы в группах не выявлено. Медиана выживаемости составила 9,2 мес (3; 16). Послеоперационные осложнения отметили в 20% наблюдений: I степень по Clavien—Dindo — у 1 больного, III степень — у 2 (постнекротическая киста дренирована пункционно, псевдоаневризма гастродуоденальной артерии ликвидирована эндоваскулярно).

В 2015 г. O. Chen и соавт. [13] представили первый успешный опыт применения чрескожной МВА для лечения инсулиномы ПЖ у мужчины 60 лет с нерезектабельным раком легких. Пациент был выписан через 48 ч после манипуляции без осложнений. За 3-месячный период наблюдения признаков рецидива гипогликемии не было.

В России случай применения чрескожной МВА инсулиномы ПЖ у пациента в возрасте 81 года описан в публикации акад. А.Ф. Черноусова и соавт. [14].

Криодеструкция. В 1970 г. R. Myers и соавт. [15] описали технологию применения криодеструкции в хирургии ПЖ в эксперименте на животных. Эта методика в лечении рака ПЖ у людей была применена спустя 20 лет [16]. Zhen Tao и соавт. [17] изучили безопасность и эффективность криохирургии в лечении местно-распространенного рака ПЖ. В этой публикации анализу подвергнуты 5 исследований, включавших необходимые критерии для оценки методики. Самым частым послеоперационным осложнением являлся панкреатит с развитием гастростаза. Авторы описывают активацию системного иммунного ответа, вызываемую фокальной термической абляцией, однако механизм его до конца не изучен.

В 2016 г. M. D’Onofrio и соавт. [18] дополнили обзор, посвященный применению криодеструкции в лечении опухолей ПЖ, данными исследования J. Li и соавт. [19]. Описано применение чрескожной криодеструкции инсулинпродуцирующих опухолей у 2 пациентов (матери и сына) с генетически подтвержденным синдромом множественной нейроэндокринной неоплазией 1-го типа (МЭН-1).

Лазерная абляция. В настоящее время лазер активно используется для лечения первичных и вторичных опухолевых поражений печени. Изучаются возможности его применения в панкреатологии, в экспериментальном исследовании на ПЖ у животных [20].

Впервые применение лазера in vivo описали в 2014 г. F. Di Matteo и соавт. [21]. Лазерная абляция 9-миллиметровой нефункционирующей НЭО в перешейке ПЖ выполнена под эндоскопическим ультразвуковым контролем. Вмешательство произведено у женщины 46 лет как альтернатива тотальной панкреатэктомии, так как в анамнезе у пациентки с синдромом МЭН-1 была дистальная резекция по поводу НЭО хвоста П.Ж. Послеоперационный период протекал без осложнений. При контрольном КТ брюшной полости через 12 мес отмечено уменьшение «абляционной» зоны с 18 до 9 мм.

Необратимая электропорация — один из новейших методов абляции опухолей. При этой методике за счет импульсов переменного электрического тока создается электромагнитное поле, которое вызывает повреждения клеточной мембраны и некроз клеток. В настоящее время опубликовано 4 исследования [22—25]. Единственный опыт применения чрескожной электропорации при аденокарциноме ПЖ представлен в публикации 2012 г. [25]. В исследование включены 14 пациентов с нерезектабельной протоковой аденокарциномой П.Ж. После нескольких сеансов электропорации в 2 наблюдениях были выполнены радикальные резекционные вмешательства. Пациенты находились под наблюдением в течение 11 и 14 мес. Случаев летального исхода в раннем послеоперационном периоде не было. Трое пациентов с отдаленными метастазами в печени и легких умерли от прогрессирования основного заболевания (через 2, 4, 5 мес после процедуры).

Осложнения, связанные с процедурой необратимой электропорации, наблюдали у 3% общего числа леченых больных — это два дуоденальных свища, панкреатический свищ, желчный свищ и тромбоз воротной вены.

R. Martin и соавт. [24] сообщили, что при использовании необратимой электропорации в дополнение к стандартному лечению нерезектабельных аденокарцином ПЖ (формирование обходных анастомозов и адъювантная химиотерапия) общая выживаемость увеличивается на 9 мес (с 11 до 20,2 мес).

Фотодинамическую терапию (ФДТ) рака ПЖ впервые описали S. Bown и соавт. [26] в 2002 г. В исследовании участвовали 16 пациентов с аденокарциномой П.Ж. Медиана выживаемости после ФДТ составила 9,5 (4;30) мес. 7 (44%) пациентов из 16 умерли через год после процедуры. В раннем послеоперационном периоде у 2 (12,5%) больных развилось желудочно-кишечное кровотечение из-за повреждения гастродуоденальной артерии, однако оперативного вмешательства не потребовалось. В исследовании M. Huggett и соавт. [27] некроз опухоли достигнут в 100% наблюдений. Однако авторы указывают, что при использовании мультиволоконного датчика у больных в послеоперационном периоде развился панкреатит.

Недостатком ФДТ оказалась особенность послеоперационного ведения больных. Пациентам после процедуры приходилось проводить неделю в помещении без естественного дневного освещения, чтобы предотвратить осложнения, связанные с фотосенсибилизацией.

Ультразвуковая абляция. В настоящий момент существует множество исследований результатов ее применения, которые показывают возможность достижения полного некроза опухоли при небольшом проценте специфических осложнений [28].

Наиболее крупное исследование в мировой литературе представлено К. Wang и соавт. [28] в 2013 г. Проведен ретроспективный анализ применения ультразвуковой абляции у 224 больных с аденокарциномой П.Ж. Серьезные осложнения, такие как перфорация полого органа, кровотечения, не зафиксированы, что подтверждает безопасность применения этой методики.

В России опыт применения ультразвуковой абляции рака ПЖ представлен в работах П.С. Ветшева. С 2009 по 2014 г. выполнено 18 ультразвуковых абляций у 16 пациентов. Во всех наблюдениях отметили уменьшение объема опухоли. После выполнения ультразвуковой абляции медиана выживаемости пациентов с нерезектабельной опухолью ПЖ составила 18 мес [29].

«Кибер-нож» («Ciber кnife») — это радиохирургическая установка нового поколения. В отличие от устройства «Гамма-нож» в случае использования которого воздействие возможно только на абсолютно неподвижном органе и при жесткой фиксации пациента, «Кибер-нож» в режиме реального времени отслеживает изменения положения тела пациента и автоматически вносит корректировку в направление облучения.

A. Koong и соавт. [30] впервые применили «Кибер-нож» для лечения рака ПЖ. В послеоперационном периоде у 100% пациентов отмечались исчезновение болевого синдрома и прибавка в массе тела. Исследование продолжили D. Schellenberg и соавт. [31].

Медиана выживаемости пациентов с местно-распространенным и/или с метастатическим раком ПЖ при использовании стереотаксической радиохирургии колеблется в пределах 5,7—35,8 мес [30—32]. Это связано с выборкой больных в группах с разными стадиями заболевания и применением «Кибер-ножа» с различными линиями химиотерапии. Авторы приходят к мнению, что продолжительность жизни пациентов увеличивается при сочетании стереотаксической радиохирургии со специфической химиотерапией.

В 2012 г. C. Huscher и соавт. [33] впервые описали случай успешного применения в 2008 г. установки «Кибер-нож» для лечения органического гиперинсулинизма панкреатогенного генеза у пациентки 44 лет. До настоящего времени признаков гипогликемии не зафиксировано.

Алкоголизация. Стоит отметить, что алкоголизация этанолом является химическим, а не физическим методом лечения опухолей. Тем не менее мы включили ее в наш обзор как нерезекционную методику лечения инсулином ПЖ.

В 2006 г. C. Jurgensen и соавт. [34] сообщили об успешном лечении инсулиномы ПЖ путем инъекции 95% этанола под ультразвуковым контролем. В 2013 г. M. Lee и соавт. [35] под эндосонографическим контролем выполнили одномоментную алкоголизацию трех инсулином, расположенных в головке, теле и хвосте ПЖ у пациентки 26 лет с синдромом МЭН-1. Интерес к применению деструкции НЭО ПЖ этанолом возрастает с каждым годом. Технический успех констатировали в 100% наблюдений [34—37]. Из 45 пациентов у 7 в послеоперационном периоде развился панкреатит. В одном наблюдении описывается тяжелый послеоперационный панкреатит, в последующем потребовавший лапароскопической некрэктомии. Зарегистрированы два поздних осложнения — гематома сальниковой сумки и стриктура панкреатического протока. Авторы приходят к заключению, что применение деструкции этанолом под ультразвуковым контролем для лечения инсулином безопасно и эффективно, однако отдаленные результаты лечения не оценены.

В отечественной литературе статей, посвященных абляции этанолом опухолей ПЖ, не найдено.

Таким образом, проведенный анализ литературы показал наличие большого интереса к использованию миниинвазивных физических и химических методов лечения опухолей поджелудочной железы, в частности нейроэндокринных опухолей (НЭО). В то же время, несмотря на широкий спектр используемых методик, отсутствует какая-либо регламентация их применения. По сути единственным показанием к назначению того или иного метода миниинвазивного лечения НЭО является факт наличия в лечебном учреждении соответствующего оборудования.

В связи с этим мы считаем чрезвычайно актуальной разработку концепции обоснованного применения методов физической и химической деструкции НЭО (инсулином) поджелудочной железы, основанной на анализе целого ряда факторов (характер и размер образования, локализация, расстояние до панкреатического протока, консистенция железы и т. д.). Исследования в этом направлении должны быть продолжены.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: rimmadugarova@gmail.com