Влияние гендерного фактора на результаты пересадки родственных почек

Трансплантация почки давно признана наилучшим методом лечения больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) в терминальной стадии. Поскольку число таких больных во всем мире непрерывно увеличивается, спрос на пересадку почки постоянно растет, но продолжает оставаться гораздо выше, чем предложение. При родственных пересадках было замечено, что объем почки является независимой детерминантой, определяющей результаты пересадки этого органа, и что трансплантаты от доноров-мужчин имеют больший размер, чем почки от доноров-женщин [10]. Более того, имеются публикации, в которых утверждается, что при пересадке почки от доноров-мужчин реципиентам-женщинам чаще развивается реакция отторжения, чем у реципиентов-мужчин при пересадке им почки от доноров-мужчин [13, 15]. Выживаемость была меньше в группе реципиентов, получивших почку от донора-женщины, хотя в большинстве публикаций показано, что у реципиентов-мужчин с почкой от донора-женщины креатинин крови был более высоким через 1 год после трансплантации. Через 2 года после родственной пересадки этой разницы не наблюдалось [11]. Таким образом, влияния пола на результаты трансплантации родственных почек не обнаружено.

Высказываются и другие мнения по поводу влияния пола на результаты пересадки почки. В частности, результаты швейцарского исследования, посвященного отдаленным результатам пересадки почки, позволили предположить, что донорские органы должны распределяться среди реципиентов того же пола, что и донор [1]. «Выживаемость почки от мужчины или женщины в организме реципиента-женщины практически одинакова» (проф. A. Gratwohl из Базельского университета).

«Женщинам все равно, получат ли они почку от мужчины или от женщины. Напротив, у реципиентов-мужчин выживаемость значительно лучше при мужской донорской почке, чем при пересадке им почки от донора-женщины». Эти утверждения являются результатом сбора данных о 195 516 трансплантациях от трупных доноров в 400 центрах Европы за 1985-2004 гг., исследование проводилось при участии отделения трансплантации и иммунологии Гейдельбергского университета в Германии и частично основано на данных Швейцарского национального научного фонда [6].

Помимо этого, до сих пор существует мнение, что реципиенты-женщины более склонны к отторжению мужских донорских органов, а реципиенты-мужчины - к развитию реакции «трансплантат против хозяина». Поскольку мнения по поводу влияния пола донора и реципиента разноречивы, мы решили провести анализ собственного клинического материала. Наш Центр располагает возможностью пожизненно наблюдать за реципиентами пересаженных почек, так что мы можем проводить анализ результатов в отдаленные сроки после аллотрансплантации [2-5].

Цель исследования - определить, влияет ли гендерный фактор на кумулятивную выживаемость реципиентов и трансплантированных почек.

В основу настоящего исследования положена 271 пересадка родственных почек, выполненная с мая 2000 г. по декабрь 2013 г. Женщин было 115, мужчин - 156. Возраст больных от 1 года до 63 лет (в среднем 21,30±12,32 года). Детей было 127, взрослых  - 144. Возраст детей от 1 года до 18 лет (в среднем 11,28±4,63 года). Всем пациентам пересадили почки от живых родственных доноров. Донорами почек были родители (189), сибсы (24), бабушки/дедушки (27), прочая родня (31). Возраст доноров 21-70  лет (в среднем 41,84±10,31 года). Доноров-женщин было 162, доноров-мужчин - 109. Для проведения сравнительного анализа вычисляли кумулятивную выживаемость трансплантатов и реципиентов по Каплану-Мейеру, а также сравнивали процент потерь трансплантатов и частоту летальных исходов по критерию Фишера.

Для первичного анализа все реципиенты были разделены на две группы: 1-я - женщины, 2-я - мужчины. В каждой группе определяли кумулятивную выживаемость трансплантатов и пациентов. Результаты анализа представлены на рис. 1 и 2.

Сравнительный анализ с использованием критерия Гехана-Уилкоксона показал, что разница в выживаемости трансплантатов между группами статистически достоверна (Т=2,7, р=0,007).

Сравнительный анализ с использованием критерия Гехана-Уилкоксона показал, что разница в выживаемости пациентов была статистически недостоверной (Т=0,725, р=0,47).

Следовательно, проведенный анализ показал, что пол реципиента влияет на выживаемость трансплантатов и не влияет на выживаемость реципиентов. У реципиентов-женщин выживаемость трансплантатов значительно выше, чем у мужчин.

Следующим этапом анализа было деление группы женщин-реципиентов на две подгруппы в зависимости от пола донора: 1-я подгруппа, в которой пересажены почки от доноров-женщин (однополые трансплантации), 2-я подгруппа, в которой пересажены почки от доноров-мужчин (разнополые трансплантации). Результаты статистического анализа представлены на рис. 3 и 4.

Сравнительный анализ с использованием критерия Гехана-Уилкоксона показал, что разница в выживаемости трансплантатов между подгруппами женщин-реципиентов в зависимости от пола донора статистически недостоверна (Т=0,571, р=0,56).

Как видно на рис. 4, в подгруппе реципиентов-женщин, которым пересажены почки от доноров-мужчин, не было ни одного летального исхода. Сравнительный анализ с использованием критериев Гехана-Уилкоксона (Т=2,13, р=0,03) и log-rank (Т=2,16, р=0,03) показал, что разница в выживаемости между подгруппами женщин-реципиентов в зависимости пола донора статистически достоверна.

На следующем этапе статистического анализа группа мужчин-реципиентов также была разделена на две подгруппы в зависимости от пола донора. Результаты сравнительного анализа представлены на рис. 5 и 6.

Сравнительный анализ с использованием критерия Гехана-Уилкоксона показал, что различие в выживаемости трансплантатов у реципиентов-мужчин в зависимости от пола донора статистически недостоверно (Т=0,688, р=0,49).

Сравнительный анализ с использованием критерия Гехана-Уилкоксона дал аналогичные результаты - разница в выживаемости реципиентов-мужчин в зависимости от пола донора статистически недостоверна (Т=0,426, р=0,66).

Исследования трансплантационного иммунитета у реципиентов пересаженных солидных органов в период развития отторжения были сфокусированы на классических антигенах системы HLA, что способствовало пониманию клеточных и гуморальных механизмов иммунных реакций. Напротив, малым антигенам гистосовместимости не уделялось должного внимания [7, 9, 12]. Было высказано мнение, что у реципиентов-женщин с мужской донорской почкой образуются антитела против H-Y-антигенов, включенных в Y-хромосомы у мужчин, что неизбежно ведет к развитию отторжения [6]. В связи с этим возникает вопрос, имеют ли право на существование разнополые пересадки органов.

Итак, влиянию взаимоотношения пола донора и реципиента на результаты пересадки органов вообще и почек в частности уделяется значительное внимание. Об этом свидетельствует большое количество публикаций, посвященных этой проблеме. Суждения, высказываемые в них, имеют противоречивый характер, что вполне объяснимо. В основе этого находится два фактора, действующих разнонаправленно: 1) различие нефронной массы между мужскими и женскими почками; 2) доноры-мужчины являются носителями H-Y-антигена, провоцирующего выработку анти-H-Y-антител у реципиентов-женщин, что повышает риск развития у них отторжения. Мужская почка, однако, вследствие большей массы нефронов обладает способностью противостоять этой экспрессии антигенов [12].

Во всех публикациях, посвященных этой проблеме, число наблюдений недостаточно велико, кроме того, интерпретация получаемых результатов различна.

В мировой литературе бытовало мнение, что у реципиентов-женщин, которым трансплантировали почки от доноров-мужчин, выживаемость трансплантатов и реципиентов была более низкой [7-9, 14]. Статистический анализ нашего клинического материала показал, что выживаемость трансплантатов в группе реципиентов-женщин гораздо выше, чем в группе реципиентов-мужчин, и это притом, что протоколы индукционной и плановой иммунодепрессии были практически одинаковыми в обеих группах (кэмпас + кортикостероиды + ингибиторы кальциневрина + мофетила микофенолат). Возможно, наш протокол иммунодепрессивной терапии нивелирует повышенную иммуногенность мужских почек у реципиентов-женщин.

Обращает на себя внимание и тот факт, что из всех четырех подгрупп наибольшая выживаемость пациентов была в той, в которой реципиентам-женщинам пересаживали почки от доноров-мужчин. Результаты сравнительного анализа между остальными подгруппами были статистически недостоверными.

Таким образом, в группах с однополыми и разнополыми пересадками результаты оказались практически одинаковыми, поскольку различия между ними были статистически недостоверными. Мы можем сделать один вывод, основанный на нашем клиническом материале: при использовании нашего протокола иммунодепрессии у реципиентов-женщин независимо от пола донора результаты пересадки существенно лучше, чем в группе реципиентов-мужчин.