Влияние цитокинотерапии на результаты хирургического лечения больных с острым язвенным гастродуоденальным кровотечением

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в 20-47% наблюдений осложняется кровотечением и представляет собой одну из актуальных и трудноразрешимых проблем современной гастроэнтерологии [2, 4]. Актуальность проблемы лечения больных с острым язвенным гастродуоденальным кровотечением (ОЯГДК) связана в первую очередь с высоким уровнем смертности, достигающим 10-15%, и отсутствием тенденции к ее снижению [3].

По данным ряда авторов [5-8], иммунные нарушения играют значительную роль в развитии осложнений язвенной болезни, в том числе ОЯГДК. Следует отметить, что у больных с ОЯГДК состояние цитокинового статуса изучено недостаточно. По нашему мнению, проведение иммунокоррекции с целью восстановления нарушенного цитокинового баланса у больных с ОЯГДК является актуальным, имеет большое теоретическое и практическое значение.

Цель исследования-изучение возможности улучшения результатов хирургического лечения больных с ОЯГДК за счет иммунокоррекции бета-лейкином.

Проведено комплексное обследование 120 больных с ОЯГДК, включающее иммунологическое. У 20 больных причиной кровотечения послужила язва желудка, у 84 - дуоденальная язва и у 16 - сочетанная язва желудка и двенадцатиперстной кишки. Мужчин было 98 (81,7%), женщин - 22 (18,3%). Возраст больных от 16 до 75 лет.

Степень тяжести кровопотери определяли по А.А. Шалимову: кровопотеря легкой степени была у 27 больных, средней тяжести - у 62 и тяжелой степени - у 31 больного.

Всем больным при поступлении в стационар проводили ФЭГДС с целью установления источника кровотечения, локализации язвы, ее размера и активности геморрагии по J. Forrest. У 29 больных выявлено активное кровотечение (Forrest Ia, Forrest Ib), у 67 - нестабильный гемостаз (Forrest IIa, Forrest IIb и Forrest IIc) и у 24 - Forrest III. При продолжающемся кровотечении, неустойчивом гемостазе и высоком риске возобновления кровотечения применяли эндоскопический гемостаз: в 3 наблюдениях эндоскопический гемостаз был неэффективным, у 7 больных отмечен рецидив кровотечения.

Руководствуясь дифференцированной индивидуально-активной тактикой, 21 больного оперировали по неотложным показаниям в первые 2 ч после поступления в стационар. Показаниями к неотложной операции были невозможность эндоскопической остановки кровотечения (Forrest Ia и Ib) и рецидив геморрагии, а также сочетание кровотечения и перфорации язвы.

Показанием к срочному оперативному вмешательству у 38 больных в течение первых 72 ч после поступления в стационар было сохранение высокого риска рецидива кровотечения.

В отсроченном порядке оперированы 35 больных в течение 2-4 сут после поступления, у которых оставалась реальная угроза рецидива геморрагии.

В 26 наблюдениях на 10-18-е сутки после поступления в стационар на фоне стабильного гемостаза производили ранние плановые операции при наличии длительного язвенного анамнеза, хронической каллезной язвы, неэффективности предшествующих курсов консервативного лечения с частыми рецидивами, а также при подозрении на малигнизацию и другие осложнения язвенной болезни (пенетрация язвы, выраженный стеноз привратника). При выборе метода операции учитывали локализацию и характер источника кровотечения, тяжесть состояния больного, объем кровопотери и степень операционно-анестезиологического риска. Среди хирургических методов гемостаза в основном применяли условно-радикальные вмешательства.

Все больные в зависимости от способа лечения были разделены на две группы - сравнения и основную, сопоставимые по возрасту, полу, степени кровопотери, тяжести состояния больных, интенсивности геморрагии, срочности и характеру оперативных вмешательств. 57 больным группы сравнения до и после операции проводили комплексную стандартную базисную консервативную терапию без иммунокоррекции. Больные основной группы (n=63) в комплексе стандартной терапии в послеоперационном периоде дополнительно получали системную цитокинотерапию бета-лейкином.

Бета-лейкин (регистрационный номер Р № 000222/01 от 20.12.07) - рекомбинантный интерлейкин-1бета (IL-1β), относится к фармакотерапевтической группе цитокинов и оказывает иммуностимулирующее действие: повышает функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов, индуцирует дифференцировку предшественников иммунокомпетентных клеток, усиливает пролиферацию лимфоцитов, активирует продукцию цитокинов, увеличивает антителообразование и усиливает гемопоэз. IL-1β, обладая важными биологическими функциями, стимулирует синтез провоспалительных цитокинов и ускоряет репаративные процессы [1].

Содержимое ампулы с препаратом непосредственно перед введением растворяли в 1 мл 0,9% физиологического раствора, доводя до 100-500 мл в зависимости от исходной дозы и вводили внутривенно капельно в течение 2-3 ч. Дозу препарата и продолжительность курса определяли индивидуально для каждого больного с учетом тяжести кровопотери, глубины вторичного иммунодефицита и цитокинового дисбаланса. При кровопотере легкой степени вводили по 0,5 мкг ежедневно в течение 3 сут, при кровопотере средней тяжести - по 1 мкг ежедневно в течение 3 сут и при кровопотере тяжелой степени - по 1 мкг ежедневно в течение 5 сут. Препарат вводили с учетом противопоказаний, побочных эффектов и осложнений не наблюдали.

Концентрацию провоспалительных (TNF-α, IFN-γ, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8) и противовоспалительных (IL-4, IL-10) цитокинов в сыворотке крови больных определяли при поступлении, на 3, 7 и 14-е сутки после операции методом ИФА. Также рассчитывали соотношение TNF-α/IL-10 и IL-2/IL-4.

Аналогичные показатели у 15 здоровых лиц приняли за норму.

Полученные цифровые данные были обработаны методами вариационной статистики и непараметрического анализа (Уилкоксона, Манна-Уитни).

У больных группы сравнения до операции в цитокиновом профиле выявлен дисбаланс между уровнями про- и противовоспалительных цитокинов, глубина которого зависела от тяжести кровопотери. При кровопотере легкой степени до операции уровень TNF-α по отношению к норме был статистически достоверно повышен в 3,9 раза, IFN-γ - в 3,2 раза, IL-1 - в 7,9 раза, IL-2 - в 7,2 раза, IL-4 - в 4,6 раза, IL-6 - в 19,0 раза, IL-8 - на 81,7%, и наоборот, уровень IL-10 снижен на 33,3%. У этих больных индексы соотношения TNF-α/IL-10 в 6,3 раза (р<0,01) и IL-2/IL-4 на 67,8% (р<0,001) превосходили нормальные значения. В первые 3 сут после операции на фоне традиционной терапии сывороточная концентрация всех изученных провоспалительных цитокинов статистически достоверно повышалась по сравнению с исходным значением. В дальнейшем в динамике прослеживалась тенденция к нормализации уровня провоспалительных цитокинов. Вместе с тем на 14-е сутки после операции содержание TNF-α оставалось выше нормы в 3,9  раза (р<0,001), IFN-γ - в 3,0 раза (р<0,001), IL-1 - в 4,3 раза (р<0,001), IL-2 - в 12,1 раза (р<0,001), IL-6 - в 12,0 раза (р<0,001) и IL-8 - на 69,3% (р<0,01). У этих больных в течение 7 сут после операции отмечалось усиление секреции противовоспалительных цитокинов IL-4 и IL-10 с дальнейшим снижением их концентрации. К последнему сроку наблюдения содержание IL-4 было в 12 раз (р<0,001) больше нормального показателя, а уровень IL-10 нормализовался.

Включение в стандартную консервативную терапию бета-лейкина оказало позитивное влияние на устранение цитокинового дисбаланса, ускорив этот процесс. Так, на 14-е сутки после операции у больных основной группы при кровопотере легкой степени концентрация TNF-α в сыворотке крови была на 46,6% (р₁<0,01), IFN-γ - на 42,2% (р₁<0,01), IL-1 - на 56,6% (р₁<0,001), IL-2 - на 64,4% (р₁<0,001), IL-4 - на 66,6% (р₁<0,001), IL-6 - на 60,0% (р₁<0,001) и IL-8 - на 24,1% соответственно меньше, чем в группе сравнения. К этому сроку содержание IL-10 нормализовалось.

У больных группы сравнения при кровопотере средней тяжести до операции наблюдался глубокий дисбаланс в цитокиновом профиле: содержание TNF-α было достоверно повышено в 6,6 раза, IFN-γ  - в 6,0 раза, IL-1 - в 9,2 раза, IL-2 - в 6,7 раза, IL-4 - в 6,7 раза, IL-6 - в 10,7 раза и IL-8 - в 2,7 раза, наоборот, концентрация IL-10 - понижена на 45,6%. Показатели TNF-α/IL-10 и IL-2/IL-4 были в 13 раз (р<0,01) и на 45,5% (р<0,01) соответственно больше нормального значения.

На фоне стандартной базисной консервативной терапии в течение первых 3 сут после операции содержание IFN-γ, IL-1, IL-6 и IL-8 в сыворотке крови достоверно повышалось, в дальнейшем происходило снижение их секреции. Повышение уровня ТNF-α и IL-4 наблюдалось в первые 7 сут послеоперационного периода с дальнейшим его снижением (см. рисунок). Концентрация противовоспалительного цитокина IL-10 в течение всего срока после операции повышалась, однако и на 14-е сутки оставалась на 32,5% (р<0,05) ниже нормального значения.

У больных основной группы благодаря выраженному иммунокорригирующему действию бета-лейкина наблюдалась более отчетливая положительная динамика цитокинового баланса (см. рисунок).

Сравнительная динамика уровня изученных цитокинов в сыворотке крови оперированных больных с тяжелой кровопотерей в зависимости от способа лечения представлена в таблице.

Как видно из таблицы, системная цитокинотерапия бета-лейкином к концу срока наблюдения способствовала ускорению нормализации цитокинового баланса по отношению к показателям в группе сравнения.

В обеих группах на фоне тенденции к нормализации показателей цитокиновой системы отмечалось клиническое улучшение состояния больных. Использование системной цитокинотерапии с бета-лейкином при хирургическом лечении ОЯГДК дает возможность снизить частоту послеоперационных осложнений с 22,8 до 9,5% и летальность с 7,0 до 3,2%.

Таким образом, хирургическое вмешательство по поводу острого язвенного гастродуоденального кровотечения не приводит к восстановлению цитокинового дисбаланса. Проведение дифференцированной системной цитокинотерапии бета-лейкином позволяет сократить сроки восстановления нарушенного цитокинового баланса и улучшить результаты лечения.