Современные достижения теоретической и клинической медицины обусловили необходимость принципиально нового подхода к диагностике и лечению многих заболеваний, а также их осложнений [1, 3, 5]. Благодаря достижениям научно-технического прогресса созданы реальные условия для углубленного изучения патогенеза болезней и обоснования новых (объединяющих) патологических состояний (нозологий) [2, 7]. Одним из значимых достижений является сформированное представление о дизрегуляционной патологии (акад. Г. Н. Крыжановский) как о науке, изучающей нарушения регуляции функции живых систем. Каждый патологический процесс нарушает регуляцию деятельности органа и ткани, в которых он возник. Нарушения регуляции деятельности органов и их функций являются причиной и эндогенным патогенетическим механизмом либо дальнейшего развития существующего, либо возникновения новых патологических процессов. Несомненно, это учение легло в основу открытия многих новых патологических состояний (нозологий). В хирургии к их числу относятся респираторный дистресс-синдром, липидный дистресс-синдром и др. [3, 4, 8].

В последнее время в ургентной хирургии особое внимание уделяют энтеральной недостаточности. Этому процессу отводят важную роль в формировании синдрома эндогенной интоксикации организма, а при его прогрессировании — в развитии абдоминального сепсиса и полиорганной недостаточности. Основной причиной развития выступает кишечная непроходимость чаще всего динамического характера, при которой нарушается структурно-функциональное состояние кишечной стенки в результате многих патофизиологических процессов, в частности нарушения микроциркуляции, интенсификации свободнорадикальных процессов, угнетения местного иммунитета и др. Одним из результирующих негативных эффектов является нарушение барьерной функции слизистой оболочки [1, 3].

Между тем до настоящего времени нет обобщающих исследований, позволяющих установить патогенетические механизмы энтеральных нарушений, нет исчерпывающих сведений об универсальности поражений кишечника при острых хирургических заболеваниях. В современной медицине не существует единого определения совокупности патологических процессов, зависящих от функционально-метаболического состояния кишечника и развивающихся в организме при кишечной непроходимости, что существенно затрудняет прогноз и выбор тактики ведения пациентов. Такого рода обобщающие знания позволят аргументированно установить значимость так называемой «энтераргии» в патогенезе острых заболеваний живота, ее участие в расстройствах гомеостаза и развитии различных дизрегуляционных состояний.

Цель исследования — на основе объективных данных о модификациях структурно-функционального состояния кишечника при различных ургентных заболеваниях (перитонит, панкреонекроз, кишечная непроходимость) установить универсальность и закономерность развития интестинальных нарушений, участие их в патогенезе расстройств гомеостаза на организменном уровне и, базируясь на этом фактическом материале, подвести теоретическую основу для описания симптомокомплекса энтеральный дистресс-синдром в хирургии.

В основу работы положены материалы экспериментальных и клинических исследований.

Экспериментальная часть. Хронические опыты поставлены на 45 взрослых беспородных половозрелых собаках обоего пола массой от 7,2 до 16,8 кг, разделенных на 3 группы. В первой группе (n=15) моделировали острый перитонит путем введения 20% каловой взвеси в брюшную полость, во второй (n=15) — острый деструктивный панкреатит — путем введения аутожелчи в паренхиму поджелудочной железы из 12 точек, в третьей группе (n=15) —острую обтурационную кишечную непроходимость путем наложения шелковой лигатуры на дистальный отдел тонкой кишки.

Все исследования выполняли в соответствии с нравственными требованиями к работе с экспериментальными животными («Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных», представленные в приказе МЗ СССР № 755 от 12.08.87; Федеральный закон «О защите животных от жестокого обращения» от 01.01.97; приказ МЗ РФ от 19.06.03 № 267 «Об утверждении правил лабораторной практики») и получили на них одобрение локального этического комитета. Опыты проводили под общим обезболиванием с использованием тиопентал-натрия из расчета 0,04 г на 1 кг массы тела животного. В контрольные сроки (1, 2, 3 сут) проводили забор крови из бедренных артерии и вены, брыжеечных вен, биопсию ткани кишечника.

По показателям гомеостаза в притекающей и оттекающей крови от кишечника оценивали выраженность энтеральной недостаточности. Разница в этих показателях в норме не может быть существенной. При развитии различных патологических процессов, как нами будет указано ниже, она заметно возрастает. Для объективной оценки этого показателя мы определяли его с учетом объемного кровотока в органе.

Приводим пример оценки приточно-отточной разницы (ПОР) содержания молекул средней массы (МСМ):

ПОР=0,25·(МСМо–МСМп),

где 0,25 — средний объемный кровоток через кишечник (в л в минуту), МСМо — уровень МСМ в оттекающей от органа крови, МСМп — уровень МСМ в притекающей к органу крови. ПОР измеряли в литрах в минуту.

Для оценки ряда биохимических параметров применяли следующие методы исследования: определение диеновых конъюгатов спектрофотометрическим методом при длине волны 232—233 нм; изучение содержания ТБК-активных продуктов по накоплению малонового диальдегида в реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой (ТБК); исследование активности фосфолипазы А₂ титрометрическим методом; определение активности супероксиддисмутазы по реакции с нитросиним тетразолием. Состав липидов устанавливали путем экстрагирования, фракционирования и денситометрии на денситометре Model GS-670 (BIO-RAD, США) с соответствующим программным обеспечением (PhosphorAnalyst/PS Sowtware).

С целью изучения выраженности синдрома эндогенной интоксикации в крови определяли содержание МСМ; общую и эффективную концентрацию альбумина — ОКА и ЭКА соответственно флюоресцентным методом на специализированном анализаторе АКЛ-01 «Зонд», затем рассчитывали резерв связывания альбумина (РСА) и индекс токсичности плазмы (ИТ).

Электрогенез тканей кишечника оценивали по окислительно-восстановительному (редокс) потенциалу (ОВП) на универсальном ионометре ЭВ-74, в котором рабочий электрод — платиновый (платина 99,99%, ГОСТ 85888–64), электрод сравнения — хлорсеребряный. Коэффициент диффузии кислорода в тканях определяли на основе учета темпа падения диффузного тока восстановления. Транскапиллярный обмен регистрировали по вено-венозному градиенту по методу Лендиса.

Клиническая часть. Клинико-лабораторные исследования проведены у 14 больных с перитонитом (вторичный перитонит, вызванный перфорацией полого органа или деструктивным аппендицитом), а также у 18 пациентов с тяжелым панкреатитом и у 22 больных с кишечной непроходимостью. Все больные были оперированы. Объем и характер вмешательств зависел от основного заболевания. Всем пациентам в ходе операции установили назоинтестинальный зонд.

В раннем послеоперационном периоде (до 5 сут) у всех больных оценивали показатели эндогенной интоксикации, перекисного окисления липидов. Барьерную функцию слизистой оболочки кишечника определяли по тесту лактулоза/маннитол. В назоинтестинальный зонд вводили 5,0 г маннитола и 5,0 г лактулозы, растворенных в 100 мл дистиллированной воды. Затем в течение 6 ч производили сбор мочи. Уровень исследованных веществ определяли методом ионной хроматографии с помощью импульсного амперметрического детектора.

Полученные цифровые данные обрабатывали общепринятыми методами статистики с определением достоверности различий между данными в группах на основе расчета критерия Стьюдента и c². Вычисляли среднюю арифметическую выборочной совокупности (М), ошибку средней арифметической (m). В каждой серии определяли достоверность различия (p) по отношению к исходному показателю (норме), корреляционные связи между различными показателями по коэффициенту корреляции (r). Выявленные закономерности и связи изучаемых параметров между группами и признаками были значимыми при вероятности безошибочного прогноза р=95% и более.

В работе использован объективный способ оценки одного из важнейших компонентов энтеральной недостаточности при остром хирургическом заболевании — степени нарушения барьерной функции по содержанию токсичных продуктов в крови, притекающей к кишечнику, и в крови, оттекающей от него, с последующим расчетом ПОР. При таком подходе появляется возможность не только изучить динамику интоксикационного процесса, но и оценить роль кишечника в развитии синдрома эндогенной интоксикации.

При всех исследованных заболеваниях зарегистрировано существенное нарушение барьерной функции кишечника: содержание токсичных субстанций в плазме крови, оттекающей от кишечника, было достоверно выше такового в артериальной крови (с учетом объема органного кровотока). По мере прогрессирования патологического процесса уровень токсичных продуктов в плазме крови увеличивался. Наибольшие значения ПОР диагностированы при гнойном перитоните (табл. 1—3).

Так, в 1-е сутки динамического наблюдения ПОР по показателю токсичности плазмы крови по альбумину при остром перитоните превышал норму на 509,1% (р<0,05), при панкреонекрозе — на 418,2% (р<0,05), при острой кишечной непроходимости — на 181,8% (р<0,05) (см. табл. 1—3).

При исследуемых заболеваниях в плазме крови, оттекающей от кишечника, зарегистрировано и прогрессивное увеличение содержания гидрофильных токсичных продуктов. Так, ПОР содержания МСМ и на 3-и сутки динамического наблюдения при остром перитоните была выше нормы на 666,7% (р<0,05), при панкреонекрозе — на 297,3% (р<0,05), при острой кишечной непроходимости — на 258,7% (р<0,05) (см. табл. 1—3).

Отметим, что увеличение выделения токсичных продуктов кишечником при изученных заболеваниях сопровождалось увеличением их уровня в общем кровотоке (оценка в верхней — краниальной — вене). Выявлена прямая достоверная корреляционная зависимость между показателями эндоинтоксикации на органном и организменном уровнях (r=0,834—1,0). Таким образом, доказано, что при исследованных острых хирургических заболеваниях, при которых кишечник прямо (кишечная непроходимость) или опосредованно (перитонит, панкреонекроз) вовлекается в патологический процесс, он становился дополнительным источником эндотоксикоза, что служит проявлением энтеральной недостаточности.

С целью исследования патогенетических механизмов формирования энтеральной недостаточности провели комплекс биофизических и биохимических исследований функционально-метаболического статуса кишечника. Этой проблеме в специальной литературе уделено достаточное внимание. Однако целостного, углубленного (на молекулярном уровне) представления об изменениях в кишечнике до сих пор не существует.

Оказалось, что при исследованных заболеваниях в кишечнике существенно нарушаются транскапиллярный обмен, биоэнергетика тканей и их диффузионная способность для кислорода. Так, при остром перитоните зафиксировано достоверное падение ОВП тканей кишечника на 48,8—57,2% (р<0,05), при панкреонекрозе — на 40,7—53,0% (р<0,05), при острой кишечной непроходимости — на 40,6—56,0% (р<0,05). Кроме того, установлено снижение относительно нормальных значений коэффициента диффузии кислорода в ткани органа: при остром перитоните — на 73,2—75,2% (р<0,05), при панкреонекрозе — на 34,1—41,9% (р<0,05), при острой кишечной непроходимости — на 76,9—88,3% (р<0,05). Указанные изменения были зарегистрированы на фоне существенного повышения транскапиллярного обмена в тканях кишечной стенки: отмечено достоверное повышение продукции капиллярного фильтрата и потери белка (см. рисунок).

Существенные изменения выявлены и в метаболизме тканевых структур кишечной стенки. Проведена оценка липидного метаболизма, от которого, как известно, зависит состояние фосфолипидного биослоя мембраны клеток и соответственно их функциональный статус.

Исследованиями установлено, что нарушения функциональной активности кишечника сопровождались интенсификацией в его тканевых структурах перекисного окисления мембранных липидов (ПОЛ) и повышением активности фосфолипазных систем на фоне угнетения собственного антиоксидантного потенциала. При прогрессировании патологического процесса отмечено увеличение активности этих липидмодифицирующих процессов, что коррелировало с выраженностью функциональных нарушений в кишечнике.

Наиболее ранние и значимые изменения показателей ПОЛ, активности фосфолипазы А₂ были зарегистрированы при остром перитоните: содержание диеновых конъюгатов и малонового диальдегида в ткани кишечника повышалось по сравнению с нормой на 194,6—512,1 и 292,7—404,9% (p<0,05) соответственно, активность фосфолипазы А₂ — на 339,5—551,9% (p<0,05). Антиоксидантная активность ткани кишечника была снижена на 42,0—50,8% (p<0,05). Аналогичные изменения состояния основных липидмодифицирующих факторов были выявлены при панкреонекрозе (с заметным ростом на 3-и сутки) и менее выраженные — при острой обтурационной кишечной непроходимости.

При всех трех вариантах эксперимента мы выявили увеличение уровня молекулярных продуктов ПОЛ в плазме крови и на органном (оттекающей от кишечника) (на 24,6—83,2%), и на организменном (на 19,2—78,1%) уровнях. В целом динамика их содержания была сопоставима с таковой в тканях кишечника.

При оценке липидограмм были выявлены существенные модификации состава основных мембранообразующих липидов (фосфатидилхолина, холестерола и его эфиров, сфингомиелина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина) и значительный рост уровня липидов, оказывающих детергентное действие (рост уровня лизоформ фосфолипидов более чем в 5 раз, свободных жирных кислот более чем в 2,3 раза).

Особо подчеркнем, что при изучении липидного метаболизма в различных оболочках кишечной стенки (слизисто-подслизистой и серозно-мышечной) достоверно более значимые изменения зарегистрированы в слизисто-подслизистом слое (различия составляли от 8,7 до 24,5%; р<0,05). Указанную закономерность регистрировали при всех исследованных заболеваниях.

С помощью корреляционного анализа установлена сопряженность изменений функционального состояния кишечника, прежде всего барьерной функции, с липидным метаболизмом (r=0,763—0,911), что доказывает его важную роль в патогенезе энтеральной недостаточности при остром хирургическом заболевании.

Рассматривая результаты экспериментального исследования в целом, считаем возможным утверждать, что при всех изученных нами острых хирургических заболеваниях в патологический процесс вовлекается кишечник, что приводит к возникновению нарушений его барьерной функции, которые впервые удалось установить с помощью специальных исследований. Мы полагаем, что главную роль в этих событиях играют процессы, приводящие к мембранодестабилизирующим (мембранодеструктивным) явлениям в клетках кишечника и прежде всего в слизистой оболочке. Подчеркнем, что установленный каскад патологических процессов обнаружен при всех исследованных моделях заболеваний.

В клинике у больных, по понятным причинам, не удалось также детально изучить функционально-метаболическое состояние кишечника. Однако по ряду показателей прямо или косвенно мы смогли оценить его.

Как указано выше, основополагающим объективным критерием «энтераргии» являются показатели барьерной функции кишечника, которая нами оценена по результату теста лактулоза/маннитол. В основе этого способа лежит разная скорость всасывания веществ слизистой оболочкой кишечника. Известно, что маннитол с помощью пассивного транспорта может «проходить» через кишечный эпителий (степень абсорбции около 14%). Более крупная молекула лактулозы практически не всасывается в кишечнике (степень абсорбции менее 1%). В связи с этим в норме в моче отношение содержания веществ лактулоза/маннитол составляет менее 0,03 [6].

У больных в ранние сроки после операции при исследованных заболеваниях выявлено существенное повышение проницаемости кишечной стенки. Так, при остром перитоните через сутки отношение лактулоза/маннитол повышалось более чем в 10,2 раза, при панкреонекрозе — более чем в 6,5 раза, при кишечной непроходимости — в 4,9 раза. Указанные отклонения сопровождались значительным ростом в плазме крови уровня токсичных продуктов гидрофильной (более чем в 1,8—2,4 раза) и гидрофобной (более чем в 1,6—3,2 раза) природы. О значимых мембранодестабилизирующих явлениях в организме больных, в том числе и кишечнике, свидетельствовал рост в плазме крови первичных (на 89,2—267,5%) и вторичных (на 67,8—217,4%) молекулярных продуктов перекисного окисления липидов.

Таким образом, получены веские экспериментально-клинические основания для определения патологической реакции (симптомокомплекса) при острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости как энтеральный дистресс-синдром.

Энтеральный дистресс-синдром— это совокупность патологических процессов в организме, которая формируется на основе нарушения барьерной функции кишечника вследствие мембранодестабилизирующих явлений и приводит к развитию (прогрессированию) синдрома эндогенной интоксикации. Безусловно, формирование этого патологического состояния при остром хирургическом заболевании существенно отягощает его течение.

Выделение этого синдрома, на наш взгляд, имеет не только академическое, но и прикладное значение, поскольку существенно расширяет современные представления о дизрегуляционном состоянии. При этом можно четко определить условия прогрессии интоксикационного синдрома, при которой на первый план выступает нарушение структуры и функции кишечника, особенно слизистой оболочки. Кроме того, очевидна необходимость разработки патогенетической (в том числе профилактической) терапии, в частности для стабилизации клеточных мембран.