Современная концепция язвенной болезни: насколько она обоснована

Несмотря на несомненный прогресс как в понимании этиологии язвенной болезни (ЯБ), так и в медикаментозном лечении этого заболевания, существующая теоретическая база патогенеза ЯБ не лишена существенных недостатков и, по-видимому, делать вывод о полной победе над этим заболеванием преждевременно. Господствующая ныне хеликобактерная (Hp) теория [20] способна примирить гастритическую теорию G. Konjetzny (1923) и кислотно-пептическую теорию F. Günsburg (1852) [13], доказывая, что эта бактерия вызывает и гастрит, и связанную с антрум-гастритом избыточную продукцию гастрина [7], однако пока она не в состоянии сколько-нибудь аргументированно объяснить собственно ульцерогенез. До сих пор не выявлено никаких патогенетических механизмов, которые объясняли бы, почему у 1% больных с Hp-ассоциированным гастритом развивается язва, а у других (около 99%) не возникает. Не имеется удовлетворительных объяснений ни дискретного характера язвы, ни «излюбленных» локализаций язвы, ни сезонных обострений, ни перемежающегося и/или рецидивирующего течения заболевания [33].

Патогенетические теории диффузного фактора (кислотно-пептическая, гастритическая, хеликобактерная, нестероидная теории [39]) объясняют развитие предъязвенного фона, но не могут обосновать возникновения самой язвы. Это противоречие, названное парадоксом Вирхова, имеет не временный и не «технический», а принципиально неразрешимый с точки зрения формальной логики характер. Парадокс впервые был сформулирован в 1853 г. следующим образом: «Мне представляется не вполне корректным, когда Гюнзбург приписывает [только] количественной аномалии свободной кислоты, секретируемой из-за перевозбуждения блуждающих нервов, будто она приводит к разъедающему действию желудочного сока с возникновением язвы [внешне] такого же [типа], как геморрагическая, варикозная, и проч.^[1] Если бы такой эффект действительно развивался при воздействии на неизмененную, живую слизистую желудка, определенно он не мог бы принять форму обычно очень ограниченной и [четко] очерченной язвы, но, так сказать, вызывал бы «размягчение всего желудка». Ограниченная форма язвы предполагает вполне местную причину…» [38]^[2].

Дистрофические концепции ульцерогенеза. Гипотеза изъязвления кишечной метаплазии в желудке и желудочной метаплазии в двенадцатиперстной кишке (ДПК) не решает проблему «местных причин» язвы, поскольку очаги метаплазии имеют диффузное распределение, а сама метаплазия гораздо чаще встречается в общей популяции, чем ЯБ [8, 29, 40]. Если бы язва возникала вследствие метаплазии, она приобретала бы, вероятнее всего, фестончатую, полициклическую форму и множественную локализацию. Результаты экспериментального моделирования «изъязвленной метаплазии» также неоднозначны [16].

Хронический гастрит с атрофией, несомненно, является ульцерогенным заболеванием [31], тем не менее в большинстве наблюдений ЯБ не возникает, а дискретный характер и округлая форма развивающегося на гастритическом фоне язвенного дефекта свидетельствуют о «совершенно местной причине его возникновения».

Рецидив язвенной болезни или рецидив язвы? Возникает ли язва при рецидиве ЯБ на том же месте (т.е., на рубце) или на другом? Однозначный ответ на вопрос можно дать редко, и на это существуют объективные причины: дискретность инвазивной диагностической процедуры и отсутствие средств неинвазивного мониторинга состояния слизистой желудка и ДПК; отсутствие четких ориентиров, кроме старого рубца (если виден); трудность осмотра при выраженной рубцово-воспалительной деформации. Не даны четкие определения различных понятий: «рецидив язвы» и «длительно незаживающая язва». На представленной S. Okabe в 2005 г. микрофотографии экспериментальной ЯБ видно, что новый язвенный дефект формируется не на старом рубце, а на некотором расстоянии от края неэпителизированной язвы, но состояние обозначено как «рецидив» (Fig.10 в [26]). В другой статье сообщается, что «рецидивом считали появление белого налета на дне язвы»^[3] [11]. Весьма приблизительно известно соотношение первичной и рецидивной ЯБ. Например, в современном руководстве по гастроэнтерологии [33] указано: «Хотя перфорация случается у пациентов без язвенного анамнеза, при тщательном опросе … большинство пациентов сообщает о язвенных симптомах, предшествовавших перфорации»^[4] [12]. Ни в одном современном лечебном учреждении «только анамнеза» недостаточно для диагноза ЯБ, но этого вполне хватает для того, чтобы в «стратегических» руководствах подменить первичную ЯБ рецидивирующей. Если в структуре современной ЯБ первичные больные составляют большинство, выяснение механизма рецидивов менее приоритетно по сравнению с распознаванием механизмов первичного ульцерогенеза, и наоборот. Вопрос имеет не столько академическое, сколько практическое значение. Возможно, вопрос о показаниях к хирургическому лечению и его объему при рецидивной язве нуждается в пересмотре. Если «рубцовая» гипотеза соответствует истине, то единственным патогенетическим методом лечения рецидивирующей ЯБ может быть только хирургический, а именно иссечение патологического рубца с наложением прецизионных швов по правилам пластической хирургии, возможно, сегментарная келоидэктомия - направление хирургического лечения ЯБ, начало которому было положено В.И. Оноприевым [3].

Хронические эрозии и хронические язвы. Согласно гипотезе «двойного механизма» ульцерогенеза M. Oi и соавт. [27], хроническая язва возникает в результате своеобразной «селекции» случайных эрозий по локализации. Повреждения, возникшие на пересечении границ слизистых разного типа и мощных мышечных пучков, заживают медленнее и становятся язвами. Каким именно образом реализируется это эмпирическое правило, приверженцы гипотезы объясняли по-разному: W. Rau (1986) - «феноменом обкрадывания кровотока» [30]; S. van Zanten и соавт. (1999) - тем, что Hp в пограничной зоне между антральной (где он обитает) и фундальной (где он обитать не может) слизистыми выживает в экстремальных для него условиях, что определяет его повышенную агрессивность с развитием ЯБ [37]. Что представляют собой хронические эрозии с точки зрения патогенеза и патоморфологии, до сих пор неясно. В одной из немногочисленных публикаций на эту тему сообщается, что гистологически хронические эрозии отличаются от окружающей слизистой «большей степенью воспалительной инфильтрации» [36]. Ключевой патогенетический вопрос, вокруг чего именно возникает очаговая воспалительная инфильтрация при хронических эрозиях, в доступной литературе никогда не обсуждался.

Хирургические модели язвенной болезни. Экспериментальные модели ЯБ, разработанные в 50-80-х годах XX века, не требуют Hp-инфекции, предшествующих рубцов или метаплазии. Простейший способ вызвать «пептическую» язву - инъецировать в стенку желудка раствор уксусной кислоты по S. Okabe [26]. «Классическая» язва появляется на месте инъекции через 3 сут и будет существовать заданное время в зависимости от варианта модели.

Хирургическое моделирование ЯБ было изобретено школой И.П. Павлова: петлю тонкой кишки имплантировали между гастростомой и кожей в виде вставки так, чтобы исключить щелочное действие дуоденального содержимого на «вставку». На кишечной стороне анастомоза возникала хроническая язва. Аналогичная модель ЯБ была предложена F. Mann и C. Williamsom в 1923 г. [19]. Интересно, что та же операция была изобретена вновь для лечения морбидного ожирения N. Scopinaro и соавт. (1998); как показали отдаленные результаты, на фоне современной противоязвенной терапии она сопровождается язвенной болезнью гастроэнтероанастомоза в 1-5% наблюдений [21]. По С.С. Юдину, язвы гастроэнтероанастомоза развивались у 10% больных после позадиободочной гастроэнтеростомии, у 30% - после гастроеюностомии с межкишечным анастомозом по Брауну, у 50% - после выключения привратника по Eiselsberg, в 80% - после гастроеюностомии по Roux вследствие уменьшения ощелачивающего действия дуоденального содержимого вплоть до полного его отведения при операции Ру [4].

Некоторые структурные компоненты желудочной и дуоденальной стенки. Попробуем взглянуть на гастродуоденальную стенку немного пристальнее и найти элементы, которые могли бы «взорвать» стенку изнутри. Диаметр желудочных ямок и желез около 20-30 мкм, их суммарная длина (глубина) около 0,5 мм. Кровеносные капилляры, питающие покровный эпителий, сначала образуют околожелезистые сплетения, следовательно, не только клеточная регенерация, но и кровоснабжение эпителия напрямую зависят от состояния желез [2, 17, 28]. Для сравнения: размер сальных желез кожи примерно такой же - около 0,5 мм в длину [24]. Известно, что сальные железы связаны с заболеваниями, которые возникают по общему механизму обструкции их устья. Неполный список этих заболеваний включает Acne vulgaris, фурункул, наконец, образование патологического очага действительно гигантского размера (по сравнению с размером самой железы), карбункул.

Размеры лимфоидных фолликулов также 0,2-3-4 мм [17, 28]. Обе структуры выглядят вполне подходящими кандидатами на роль «глубинных бомб». Между тем, несмотря на широчайшее распространение фиброгастродуоденоскопии (ФГДС), эта процедура остается не чем иным, как очень кратким эпизодом по сравнению не только с продолжительностью жизни пациента, но и со сроком существования хронической язвы. В связи с этим неудивительно, что никто никогда еще не видел самую раннюю стадию появления язвы, самый первый момент ее «рождения».

Первый вероятный механизм возникновения «пептической» язвы. Общепризнано, что Hp-ассоциированный гастрит способен осложняться ЯБ. В то же время наличие лимфоидных фолликулов является одним из наиболее надежных морфологических признаков наличия Нр-гастрита. Фолликулы могут быть обнаружены и при других, редких, формах гастрита, например гастрите при болезни Крона, туберкулезном гастрите и т.д. Для всех этих гастритов характерно также наличие эрозий и язв [17, 28]. Фолликулы располагаются в собственной пластинке слизистой и снизу граничат с muscularis mucosae, а сверху к ним прилежит покровный эпителий [33]. Распределение лимфоидных фолликулов неравномерно, чаще всего они обнаруживаются в антральном отделе желудка с отчетливой тенденцией к «пищевой дорожке» - излюбленному месту образования хронических язв [5]. При атрофическом гастрите, когда граница между фундальным и антральным типами слизистой смещается вверх, фолликулы также смещаются к этой границе и постепенно исчезают по мере исхода Hp из очагов кишечной метаплазии. Этот процесс миграции фолликулов вместе с «линией фронта» Hp-гастрита совпадает с правилом «границ», описанным M. Oi и соавт. в 1969 г. [27].

Hа монгольской песчанке были разработаны экспериментальные модели Hp-ассоциированной ЯБ желудка [22] и ДПК [25]. На микрофотографиях как желудка, так и ДПК, приведенных в этих публикациях, отчетливо видно, что сразу под формирующейся эрозией развился крупный лимфоидный фолликул (Fig.2C from [22] and Fig.2D from [25]). Этот факт заслуживает внимания, поскольку известно, что лимфоидные скопления подвздошной кишки (пейеровы бляшки) могут подвергаться некрозу при брюшном тифе и иерсиниозном илеите с образованием язв [9]. Язвы развиваются, когда уже сенсибилизированные фолликулы сталкиваются с повторным выбросом Salmonella typhi; в результате возникает местная анафилактическая реакция, в ходе которой сам фолликул, покровный эпителий и прилежащие ткани подвергаются некрозу с образованием тифоидной язвы (около 10% больных) [14]. Эти данные перекликаются с публикацией по реинфицированию больных новым штаммом Hp после эрадикации прежнего, что приводило к возникновению более тяжелых изменений в желудке. У 9 из 10 пациентов с реинфекцией вместо исходного гастрита развилась ЯБ. Авторы публикации приписывают такое течение заболевания возникновению местной анафилактической реакции [34].

Предположим, что при определенных условиях (например, реинфекция Hp) возникает некроз одного из желудочных или/и дуоденальных фолликулов. Можно предположить, что некротический очаг разовьется в области наибольшей плотности лимфоидных фолликулов, т.е. в антральном отделе вдоль малой кривизны и в луковице ДПК. Примерный размер этого очага будет сравним с размером наиболее активного фолликула (3-4 мм), с окружающими тканями - в 2-3 раза больше. В результате на слизистой желудка или ДПК появится «пептическая» язва (рис. 1).

Второй вероятный механизм ульцерогенеза. ЯБ желудка или ДПК развивается при различных патологических условиях: как осложнение разнообразных операций на желудке, ДПК, желчных путях, поджелудочной железе; при синдроме Золлигера-Эллисона, туберкулезном и сифилитическом гастрите, гастрите Менетрие и т.д. Исследователь почти неизбежно приходит к выводу, что «пептическая» язва может быть результатом большого числа этиологических факторов, которые на определенном этапе реализуются в общем патологическом механизме с возникновением хронического язвенного дефекта. Другими словами, в стенке желудка и кишечника должна существовать другая «глубинная бомба», не зависимая от Hp-инфекции. В желудке имеется около 3 млн желудочных ямок и 15 млн трубчатых желез, примерно половина из которых - слизистые, вырабатывающие 500 мл растворимой слизи каждые сутки. При атрофическом гастрите главные железы желудка постепенно замещаются слизистыми и зона пилорических желез медленно смещается в проксимальном направлении преимущественно вдоль малой кривизны. Как при воспалении слизистой желудка, так и при гиперацидных состояниях, было обнаружено увеличение секреции слизи [15, 32].

Предположим, что при определенных условиях тяжелой функциональной нагрузки одна из слизистых желез не может опорожнить свое содержимое. Такая микрокатастрофа может развиться из-за ряда причин: обструкции шейки железы или желудочной ямки вязкой слизью, эпителиальным детритом или «ямочковым абсцессом»; при сдавлении воспалительным инфильтратом извне; при сочетании этих факторов. Слизистые железы вдоль «пищевой дорожки», вероятно, испытывают наибольшую нагрузку, что объясняет «излюбленные» локализации хронической язвы. Острая обструкция железы или ямки с внутрипросветной гипертензией вызовет некроз железы и окружающих ее тканей, как это происходит при острой обструкции других экзокринных желез (от фурункула до острого панкреатита). Присутствие инфекции действительно имеет значение при всех этих патологических процессах и приводит к образованию более обширных очагов некроза. Вероятно, такие патогенные микроорганизмы играют роль в возникновении язвы, например Helicobacter pylori, или редких форм гастрита, разнообразная специфическая и неспецифическая микрофлора (например, Mycobacterium tuberculosi, Staphylococcus spp. и т.п.). По аналогии с «фурункулом» предполагаемые размеры язвы могут достигать 1-2 см, ее глубина должна быть по крайней мере на уровне дна железы, т.е. на muscularis mucosae или глубже; ее формой будет округлый кратер, повторяющий форму растянутой и разрушенной внутренним давлением железы (рис. 2).

Очевидно, что чем более вязкое содержимое продуцирует железа, тем выше вероятность ее обструкции, хронической (с образованием кисты) или острой (с образованием язвы). Более того, в слизистой желудка и ДПК больных ЯБ было обнаружено повышенное количество трифойловых пептидов (секретируются слизистыми клетками), увеличивающих вязкость слизи более чем в 10 раз [35]. Кроме того, противоязвенный препарат омепразол не только обладает антацидными и антибактериальными свойствами, но и снижает вязкость желудочной слизи в

8 раз [10]. В то же время известно, что Hp имеет строгий аффинитет к TTF-1, распределение которого обусловливает колонизацию желудка и ДПК [6]. Имеются данные, что и при ЯБ, и при неспецифических воспалительных заболеваниях кишечника продукция трифойловых пептидов резко повышена [35].

Кистозное расширение желез часто выявляется в желудке; кисты могут не иметь диагностического значения, но чаще они сочетаются с дисплазией желез, ЯБ, полипами и аденокарциномой желудка. При ЯБ образование кист, вероятно, связано с хроническим воспалением, при котором воспалительный инфильтрат сдавливает выводные протоки. Кисты наблюдаются и при гастрите Ménétrier [17, 28]. Согласно F. Zhu и соавт. (1987), кисты встречались с частотой 70% в резекционных препаратах при раке желудка и в 43% - при ЯБ; в среднем было 5,5 кист на резецированный желудок [42]. Л.И. Аруин и соавт. (1993) полагают, что вызывать ретенцию содержимого могут сдавление шейки железы густым клеточным инфильтратом, склероз, увеличение глубины желудочных ямок и возрастание числа мукоцитов, продуцирующих вязкий секрет, - все то, что является характерным для атрофического гастрита [1].

Предположим, что для образования кисты обструкция железы должна происходить медленно и, возможно, при стерильных условиях. И, наоборот, для образования язвы обструкция должна быть быстрой, с бурной воспалительной реакцией, достаточной для разрушения как самой железы, так и окружающих тканей, включая желудочную ямку и покровный эпителий, с образованием относительно крупного очага некроза в стенке желудка или ДПК. Весь процесс от его начала при острой обструкции железы до образования язвы должен занимать весьма непродолжительное время, возможно, несколько часов. Очень ограниченное время, по-видимому, и является тем фактором, который до сих пор не позволил ни одному эндоскописту увидеть самый момент «рождения» язвы, несмотря на широчайшее применение ФГДС. Скорость следующих стадий развития (отторжение некротизированных тканей и формирование рубца) будет зависеть от сочетания таких факторов, как размер язвы, ее глубина, интенсивность воспалительного процесса, регенераторных способностей окружающих тканей и общего состояния пациента. Они могут занять всего несколько дней от начала заболевания до стадии «красного рубца» или могут длиться неделями при атрофии желез и больших предыдущих рубцах.

Таким образом, как уже было упомянуто, представленная вниманию читателей работа - не более чем полемическая статья, а ее автор ни в коей мере не претендует на знание единственно возможного механизма ульцерогенеза. Язвенная болезнь демонстрирует огромное разнообразие, клиническое, морфологическое, эндоскопическое, эпидемиологическое и т.д., так что у разных больных вполне могут иметь место разные механизмы образования «их» язвы. Это сообщение является приглашением к обсуждению возможных механизмов ульцерогенеза, их профилактики и коррекции в новых, современных условиях.