Поиск адекватной лечебной тактики при опухолевом поражении печени является важнейшей и актуальнейшей задачей современной клинической онкологии. Еще с середины прошлого века начались исследования, направленные на разработку и стандартизацию подходов к хирургическому лечению злокачественных новообразований печени. В настоящее время алгоритм лечения первичного и метастатического рака печени включает комплекс методов, к которым относятся, помимо оперативного вмешательства, применение современных лекарственных средств, а также локальные методы воздействия на опухоль, такие как крио- или термодеструкция. Широкое применение в современной клинической онкологии нашли также интервенционные радиологические вмешательства. Применение данных методик в комплексе, с учетом клинических и морфологических характеристик опухоли позволило существенно продлить жизнь этим тяжелобольным, ранее подлежащим только паллиативному лечению.

Однако, несмотря на колоссальный прорыв в лечении этого заболевания, считать проблему окончательно решенной в настоящий момент невозможно. По-прежнему высока частота рецидивов и метастазов даже при использовании в лечении всех существующих современных методов.

Одним из факторов, существенно влияющих на вероятность и частоту метастазирования, является уровень циркуляции опухолевых клеток в крови. Поиск факторов, влияющих на усиленное рассеивание опухолевых клеток в кровяное русло, важен как для снижения вероятности возможного прогрессирования, так и для определения новых прогностических признаков.

Учитывая, что более чем у трети больных с колоректальным метастатическим поражением печени, перенесших резекции различного объема, развиваются внепеченочные метастазы, можно предположительно связать это с рассеиванием опухолевых клеток до или во время мобилизации печени [1].

Основной задачей настоящего исследования является определение степени влияния циркуляции микрометастазов в кровяном русле на этапе резекции печени на выживаемость больных с опухолевым поражением печени в отдаленные сроки.

В исследовании принимали участие 33 пациента с опухолевым поражением печени различных первичных локализаций. Больные находились на лечении в хирургическом отделении опухолей печени и поджелудочной железы РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1990 по 2007 г. Диагноз был морфологически верифицирован.

Во всех наблюдениях интраоперационно проводили забор крови с целью определения наличия опухолевых клеток.

Для определения циркуляции в крови микрометастазов использовали иммуноцитологический (ИЦ) метод с применением антител к панцитокератинам KL-1 и САМ 5.2. Отсчет количества выявленных опухолевых комплексов производили по отношению к 1 млн кровяных клеток (эритроцитов), при этом максимальное количество определяемых комплексов равнялось трем.

У 72,7% больных отмечено колоректальное метастатическое поражение печени. Больные первичным раком печени составили 12,3% общего числа больных. Остальные первичные локализации, такие как рак желчного пузыря, рак молочной железы, феохромоцитома, гемангиоперицитома и карциноидная опухоль печени, составили по 3%.

Всех пациентов с неколоректальным метастатическим поражением печени объединили в одну группу, составившую 15% общего числа наблюдений.

Мы дифференцировали всех пациентов в зависимости от количества опухолевых очагов в печени. Большее количество (13, или 39,4%) составили больные с множественным опухолевым поражением. С солитарными и единичными очагами было соответственно 9 (27,3%) и 11 (33,3%) больных.

Размер опухолевых узлов колебался от 3,5 до 20 см. У большинства больных размер опухоли был менее 4,0 см - 48,5% (табл. 1).

У 8 больных забор крови проводили 1 раз - после мобилизации печени, у остальных 25 - дважды: до мобилизации печени и после (до пересечения печеночной вены при обширной резекции и перед пересечением дренирующей вены удаляемой части печени при экономной резекции).

Из проведенных 58 анализов положительный результат на наличие опухолевых комплексов был получен в 25. У большинства больных (22) опухолевые клетки в крови определялись как до, так и после мобилизации печени. У 3 больных комплексы были выявлены только после мобилизации печени. У 11 больных отношение выявленных клеток к эритроцитам составило 1/1 000 000, у 6 -2/1 000 000 и у 8 больных - 3/1 000 000 (табл. 2).

Мы оценили зависимость частоты и количества выявленных микрометастазов крови от числа и размера резецированных опухолевых очагов в печени. Наибольшее число опухолевых клеток было выявлено при множественном поражении печени (13 из 58 исследований). При единичных и солитарных очагах в печени данный показатель составил соответственно 10 и 2 (табл. 3).

При оценке зависимости количества опухолевых комплексов от размера очагов в печени наибольший показатель получен у пациентов с размером опухоли менее 4,0 см (12 из 58). Данная закономерность объясняется, по-видимому, преобладанием в исследуемой группе пациентов с подобным размером очага (n=16). Это мнение подтверждается и тем фактом, что из 17 больных с опухолями размером от 4,0 до 20,0 см положительный ответ на наличие микрометастазов в кровяном русле был зафиксирован у 13 (табл. 4).

Из 33 больных у 25 забор крови проводили до и после мобилизации печени. Циркуляция микрометастазов в крови выявлена у 15 из них. Следует отметить, что у всех пациентов, у которых опухолевые комплексы определялись как до, так и после мобилизации печени, отмечалось возрастание титра патологических клеток после мобилизации.

Выживаемость в отдаленные сроки мы сочли уместным и целесообразным оценить на примере пациентов с колоректальным метастатическим поражением печени, так как больные с остальными нозологическими единицами составили менее 30% общего числа наблюдений. Всего в исследовании принимали участие 24 больных с метастазами рака толстой кишки в печень. У 16 из них были выявлены микрометастазы в крови на различных этапах мобилизации печени. Мы изучили выживаемость пациентов с подтвержденными опухолевыми комплексами и сопоставили полученные данные с выживаемостью больных с колоректальными метастазами в печень без микрометастазов в кровяном русле. Однолетняя выживаемость при наличии опухолевых клеток в крови составила 73,3±11,4%, трехлетняя - 45,7±13,1%, пятилетняя - 24,4±13,3%, при отсутствии микрометастазов в крови - соответственно 85,7±13,1, 57,1±19,1 и 57,1±19,1%.

При сопоставлении безрецидивной выживаемости в указанных группах были получены следующие результаты: при наличии опухолевых клеток в крови однолетняя выживаемость составила 33,3±12,2%, трехлетняя - 20,0±10,1%, пятилетней выживаемости не получено, при отсутствии микрометастазов в крови - соответственно 55,6±16,1, 41,7±17,7 и 41,7±17,7%.

Механизмы, обусловливающие возникновение метастазов в различных органах, активно обсуждаются во всем мире. По современным представлениям, с течением времени первичная опухоль развивает собственную сеть кровеносных сосудов и ее клетки в силу слабой степени сцепления между собой могут легко отделяться друг от друга и циркулировать в кровеносном русле. При выходе этих опухолевых комплексов из сосудистого русла во внеклеточный матрикс и прохождении стадии промоции из микрометастазов формируются клинически определяемые метастазы.

Данный факт подтверждает актуальность поиска методов выявления опухолевых клеток в крови. Для определения микрометастазов в кровяном русле используются следующие методы: полимеразная цепная реакция (ПЦР), ИЦ-метод, проточная цитометрия, а также метод тканевых культур. Использование данных методик позволяет выявить циркулирующую в крови опухолевую клетку на 1 000 000 эритроцитов или клеток костного мозга. Наибольшее распространение получили МКА НЕА 125 к антигену Egp 34, антитела к цитокератинам (СК 19, СК 18), панцитокератинам (KL-1), антитела к РЭА [2-4].

По данным J. Schoenfeld и соавт. [5], применявших для определения микрометастазов в костном мозге при раке молочной железы ИЦ-метод и ПЦР, опухолевые клетки выявлялись соответственно в 22 и в 23% исследований.

Y. Jung и соавт. [6] опухолевые комплексы в костном мозге обнаруживали при карциноме in situ.

По сведениям J. Weitz и соавт. [7], микрометастазы в крови при колоректальном метастатическом поражении печени определялись у 63,4% больных.

Мы использовали ИЦ-метод с применением антител к панцитокератинам KL-1 и САМ 5.2. для определения опухолевых клеток в крови больных со злокачественными новообразованиями печени различной этиологии. Отсчет количества выявленных опухолевых комплексов проводили по отношению к 1 млн кровяных клеток (эритроцитов), при этом максимальное количество определяемых комплексов равнялось трем.

В данном исследовании мы относились к циркуляции микрометастазов в кровяном русле как к фактору прогноза прогрессирования заболевания и продолжительности жизни, так как больные с обнаруженными опухолевыми комплексами являются группой риска с повышенной вероятностью возникновения новых метастазов после резекции печени.

Наиболее представительной группой в нашем исследовании были пациенты с колоректальным метастатическим поражением печени (n=24). У 16 из них были выявлены опухолевые клетки в крови. В современной медицинской литературе мы не нашли данных о выживаемости в отдаленные сроки пациентов с выявленными циркулирующими опухолевыми комплексами в крови на этапе резекции печени. Сопоставив результаты общей и безрецидивной выживаемости больных с колоректальным метастатическим поражением печени с доказанной циркуляцией микрометастазов в кровяном русле и без нее, мы получили достоверно лучшие результаты в группе больных без опухолевых клеток в крови. Так, трех- и пятилетняя общая выживаемость при отсутствии микрометастазов составила 57,1±19,1% против 45,7±13,1 и 24,4±13,3% при наличии микрометастазов в крови, безрецидивная выживаемость пациентов без микрометастазов - соответственно 41,7±17,7% против 20,0±10,1% трехлетней и при отсутствии пятилетней у больных с микрометастазами в крови.

По нашим данным, у всех больных, у которых определялись опухолевые комплексы в крови до этапа мобилизации печени, после мобилизации возрастал титр патологических клеток, что, по-видимому, объясняется механической травмой опухоли и рассеиванием микрометастазов в кровеносное русло. Полученные данные подтверждают материалы исследования J. Weitz и соавт., проводивших забор крови для определения опухолевых комплексов до, во время и после операции по поводу колоректального метастатического рака печени. Наиболее часто микрометастазы определялись в крови во время операции [8].

В связи с установленным фактом, что мобилизация пораженного участка печени на этапе резекции приводит к усилению выброса опухолевых клеток в кровяное русло и, как следствие, к повышенной вероятности метастазирования, актуальнейшим в современной хирургической онкогепатологии стал поиск методов, предотвращающих данное явление. В последние годы выдвинут принцип «no-touch surgery», который может быть переведен на русский язык как «бесконтактная хирургия». Впервые описание «бесконтактной» техники хирургии при операциях на печени было предложено K. Ozawa [9]. Метод включает первоначальное выделение и рассечение правых или левых портальных воротных структур печени, последующее рассечение печеночной паренхимы по передней поверхности вглубь до нижней полой вены, пересечение соответствующих печеночных вен и только на последнем этапе - мобилизацию печени из окружающих структур. Данная методика позволяет свести к минимуму манипуляции с несущей опухоль долей печени и, как следствие, уменьшить возможность диссеминации опухолевых клеток.

Модификацией данной методики является «hanging»-маневр. Использование данного метода позволяет более четко визуализировать границу разделяемой паренхимы печени. Суть этого приема заключается в том, что после обработки портальных воротных структур в кавальных воротах печени визуализируется устье правой и средней печеночных вен, по борозде между ними раздвигают паренхиму печени, создавая туннель между ней и передней стенкой нижней полой вены. Далее, отодвигая паренхиму печени вверх и лигируя короткие печеночные вены, формируют туннель между нижней полой веной и печеночной паренхимой со стороны портальных ворот печени. В сформированный туннель проводят держалку, подтянув за которую мы получим четкую границу между долями печени. Следующими этапами являются разделение паренхимы, перевязка дренирующей долю печеночной вены и только после этого - выделение удаляемой доли из окружающих структур.

Таким образом, мы достигаем минимальной травматизации пораженной паренхимы печени и как следствие снижаем выброс опухолевых клеток в кровяное русло.

Методику «no-touch surgery» с использованием «hanging»-маневра мы начали активно применять менее года назад и не имеем возможности изучить отдаленные результаты. Оценивая непосредственные результаты, мы не столкнулись с какими-либо осложнениями, связанными с использованием этой техники. Все пациенты данной группы находятся под тщательным диспансерным наблюдением для последующей оценки выживаемости в отдаленные сроки.