При кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением (ИК) запускается системная воспалительная реакция, которая оказывает повреждающее воздействие на органы и системы организма, приводя к развитию сердечной, легочной, почечной недостаточности, неврологических осложнений, коагулопатии, лихорадки неинфекционного генеза. Этот синдром системной воспалительной реакции, развивающийся после кардиохирургических операций, называется также постперфузионный синдром (J. Kirklin и соавт. [22]).

Ряд факторов, связанных с контактом крови с синтетической поверхностью контура аппарата ИК, оказывают воздействие при операциях с ИК, индуцируя каскад воспалительных реакций: нефизиологический непульсирующий характер кровотока во время ИК, хирургическая травма, воздействие ишемии/реперфузии на органы, воздействие гипотермии и высвобождение эндотоксина. Развивается каскад гуморальных и клеточных воспалительных реакций, включая активацию системы комплемента, высвобождение цитокинов, активацию лейкоцитов и эндотелиальных клеток и продукцию многих субстанций, включая свободные радикалы кислорода, метаболиты арахидоновой кислоты, фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ/PAF), оксид азота и эндотелины.

Уровень провоспалительных и антивоспалительных цитокинов в плазме повышается после операции аортокоронарного шунтирования (АКШ). TNF-α, IL-6, IL-8, IL-10 являются ключевыми медиаторами развития синдрома воспалительного ответа. Известно, что интенсивность воспалительного ответа вариабельна среди пациентов, подвергшихся операции АКШ, и остается малоизученной. Широкая вариабельность воспалительного ответа в раннем послеоперационном периоде может быть обусловлена в том числе генетическими факторами.

В последние годы фокусируется интерес на генах, кодирующих медиаторы, участвующие в патогенезе воспалительного ответа. Для этих медиаторов был установлен генетический полиморфизм. Полиморфный ген - ген, в котором сравнение последовательности ДНК у множества индивидуумов показывает различия по крайней мере у 1% из них. Места (сайты) внутри генов, которые различаются у индивидуумов, называются полиморфными сайтами. Они могут различаться за счет выпадения одного или более пар оснований (делеция), вставки одного или нескольких пар оснований (инсерция), замены одной пары оснований (т.е. однонуклеотидный полиморфизм (ОНП)/single nucleotide polymorphism (SNP)) или за счет наличия различного количества коротких повторов последовательностей ДНК. Внутри 1 гена может быть один или несколько полиморфных сайтов, которые относятся к кодирующим или некодирующим (регуляторным) регионам гена. Последние имеют важное значение, так как могут нарушать регуляцию экспрессии гена. Однако не все, а только некоторые генетические варианты оказывают влияние на уровень и/или активность итогового белка и, следовательно, нарушают клеточную функцию.

Установлено, что вариации в продукции цитокинов у различных индивидуумов могут быть обусловлены генетическими причинами. Так как высвобождение цитокинов регулируется на уровне транскрипции, то полиморфизм в регуляторном (промотерном) регионе генов, кодирующих медиаторы воспаления, является сегодня предметом широких исследований.

Ген TNF-α расположен в 6-й хромосоме внутри большого комплекса гистосовместимости. Известно, что нарушения в данном локусе прямо взаимосвязаны с высокой продукцией TNF-α. Генетический полиморфизм TNF-α в регуляторных регионах гена из всех цитокинов наиболее хорошо описан. Выявлено несколько полиморфизмов в промотерном регионе гена TNF-α: –1031Т/С,  –863С/А, –857С/А, –851С/Т, –419G/C, –376G/A, –308G/A, –238G/A, –162G/A, –49G/A [11]. Установлено их влияние на изменение продукции TNF-α, как спонтанной, так и в ответ на стимуляцию эндотоксином, в эксперименте и клинических исследованиях O. Appoloni и соавт. [2], E. Kaijzel и соавт. [20].

Одним из хорошо описанных SNP является замена в паре оснований G на A –308 гена TNF-α. В экспериментальных исследованиях показано, что редкий аллель  –308А гена TNF-α сочетается с увеличением транскрипции гена в сравнении с распространенным аллелем  –308G (A. Wilson и соавт. [39]). Более того, аллель –308А сочетается с увеличением синтеза TNF-α в макрофагах в ответ на стимуляцию эндотоксином (E. Louis и соавт. [23]).

Иными словами, генотипы АА и GA –308 TNF-α определяются как генотипы с высокой продукцией TNF-α, а генотип GG –308 TNF-α как генотип с низкой продукцией данного цитокина.

При различных инфекционных заболеваниях промотерные полиморфизмы TNF-α оказывают влияние на их клиническое течение и/или исходы. К этим заболеваниям относятся малярия, менингококковые инфекции у детей, бактериемия, септический шок, пневмония [2]. В частности, среди пациентов с септическим шоком аллель  –308А более часто выявлялся у умерших в сравнении с выжившими, риск неблагоприятного исхода в 3,5 раза выше у пациентов, имеющих по крайней мере один аллель, –308А [31]. Аллель –308А TNF-α более часто встречается у пациентов с фатальной менингококковой инфекцией в сравнении с выжившими пациентами [7]. Однако, по данным F. Stuber и соавт. [37], частота встречаемости аллеля –308А TNF-α не различалась между здоровыми индивидуумами, составляющими контрольную группу, и этнически сходной когортой больных с тяжелым сепсисом, а также между выжившими и умершими пациентами с тяжелым сепсисом. В этом и ряде других исследований не было выявлено ассоциации между концентрацией TNF-α в плазме и данным полиморфизмом. Однако большинство исследований подтверждают взаимосвязь между генотипами в регуляторном регионе гена, кодирующего TNF-α, с продукцией TNF-α и летальностью пациентов с сепсисом.

Так как TNF-α играет одну из ведущих ролей в развитии системной воспалительной реакции при кардиохирургических операциях с ИК, то усилия многих исследователей направлены на изучение взаимосвязи генотипов TNF-α и уровней TNF-α в циркулирующей крови и клиническим течением у пациентов после кардиохирургических операций. M. Bittar и соавт. [5] изучали взаимосвязь между полиморфизмом –308G/A TNF-α с уровнями цитокина в плазме и клиническим течением у пациентов после операции АКШ. Показано, что пациенты, гомозиготные по аллелю –308А, имели более высокие уровни TNF-α после операции (р=0,009). В то же время более высокие уровни TNF-α достоверно значимо сочетались с более длительным временем пребывания больных в отделении реанимации (р=0,008), применением более высоких доз кардиотонических препаратов (р=0,024), увеличением риска смертности (р=0,018) и сахарным диабетом (р=0,019). Аналогичные результаты получены и другими авторами, показавшими взаимосвязь генотипа –308АА с повышенными уровнями TNF-α после операции АКШ.

Напротив, исследование M. Galinanes и соавт. [14] показало, что полиморфизм –308G/A TNF-α не влияет на уровни TNF-α в плазме после кардиохирургических операций с ИК и частоту послеоперационных осложнений. Авторы показали, что уровни TNF-α повышены у пациентов, имевших симптомы хронической сердечной недостаточности (ХСН) до операции (р=0,004), но не коррелируют с полиморфизмом –308G/A TNF-α.

T. Skoog и соавт. [35] идентифицировали еще один полиморфизм в промотерном регионе гена TNF-α - –863С/А и обнаружили высокую транскрипционную активность распространенного генотипа –863СС, тогда как более низкие уровни TNF-α определяли у здоровых индивидуумов, имевших генотип –863АА. В дальнейшем установлено, что генотип –863АА сочетается со снижением транскрипционной активности гена TNF-α на 31% в клетках гепатобластомы в сравнении с генотипом –863СС. В целом генотип –863АА можно рассматривать как протективный в сравнении с генотипом –863СС.

J. Boehem и соавт. [6] изучали влияние двух SNP в промотерном регионе гена TNF-α –863С/А и –308G/A на уровни TNF-α у пациентов после операции АКШ, выполненной с применением И.К. Установлено достоверное влияние полиморфизма –863С/А: распространенный генотип –863СС сочетался с более высокими уровнями TNF-α до операции (р=0,003), сразу после завершения ИК (р=0,005) и через 6 ч после операции (р=0,01) независи-мо от времени ИК, функции левого желудочка (ЛЖ) и возраста пациентов. Напротив, пациенты с генотипом –863АА имели более низкие уровни TNF-α до операции (р=0,008), после завершения ИК (р=0,024) и через 6 ч после операции (р=0,001). Для полиморфизма –308G/A TNF-α также было выявлено значимое влияние: генотип  –308GG сочетался с более низкими уровнями TNF-α сразу после завершения ИК (р=0,02), в то время как генотип –308АА был связан с более высокими уровнями TNF-α до операции (р=0,032) и сразу после завершения ИК (р=0,02). Гетерозиготные варианты обоих полиморфизмов не оказывали значимого влияния на уровни TNF-α.

Следует сказать, что анализ опубликованных исследований по влиянию полиморфизма в промотерном регионе гена TNF-α на продукцию TNF-α, течение и прогноз различных заболеваний, дает противоречивые данные (табл. 1). Однако очевидно, что генетическая регуляция синтеза TNF-α является чрезвычайно важной. Высвобождение TNF-α является триггером, генетически детерминированным, приводящим к более выраженной воспалительной реакции.

Ген IL-6 расположен в хромосоме 7р21, состоит из 4 интронов и 5 экзонов. Выявлено несколько полиморфизмов в промотерном регионе гена IL-6: –597G/A, –572G/C, –174G/C и локус в позиции –373, который составляет тракт из различного числа остатков аденина и тимидина (AnTn-тракт).

Было установлено, что ряд полиморфизмов в промотерном регионе гена IL-6 (–572G/C и –174G/C) сочетается с более высокими уровнями IL-6 после кардиохирургических операций с ИК [9] и необходимостью более длительного пребывания пациента в стационаре после операции. Исследование D. Brull и соавт. [9] показало, что через 6 ч после операции АКШ уровни IL-6 были значительно выше у пациентов, имевших аллель –572С (р=0,03), чем у пациентов с генотипом –572GG (355±67 пг/мл против 216±123 пг/мл соответственно). Также уровни данного цитокина были выше у пациентов с генотипом –174СС в сравнении с больными, имевшими аллель –174G (287±31 пг/мл против 277±15 пг/мл соответственно; р=0,04).

Установлена взаимосвязь полиморфизмов промотерного региона гена IL-6 (–572G/C и –597G/A) с развитием ОИМ после кардиохирургических операций с ИК (M. Podgoreanu и соавт. [31]).

J. Jouan и соавт. [19] установили, что полиморфизм –572G/C IL-6 взаимосвязан с неблагоприятным послеоперационным течением пациентов после АКШ: у больных с генотипами –572СС и –572CG отмечается увеличение в 9 раз риска развития таких послеоперационных осложнений, как периоперационный ИМ, синдром низкого сердечного выброса, инсульт, острая почечная недостаточность (ОПН), сепсис, летальный исход. Однако эти авторы не выявили значимых ассоциаций между генотипами полиморфизма –572G/C IL-6 и уровнями IL-6 в плазме после операции.

Установлено, что в основе различий в продукции IL-10 у различных индивидуумов лежат изменения в регуляции транскрипции. Выявлено 11 SNP в промотерном регионе гена IL-10, из них 4 наиболее хорошо описанные: –1330G/A, –1082G/A, –819C/T, –592C/A.

Установлено, что полиморфизм –592С/А, расположенный в промотерном регионе гена, влияет на продукцию IL-10. Исследование E. Reuss и соавт. [32] показало, что здоровые волонтеры, имевшие аллель –592С, показали более высокий уровень IL-10 при стимуляции эндотоксином, чем индивидуумы, имевшие аллель –592А. Полиморфизм –592С/А (в частности, наличие низкосекретирующего аллеля –592А) у пациентов, находящихся в критическом состоянии, не увеличивает риск развития сепсиса, однако летальность среди них выше у имеющих аллель –592А в сравнении с имеющими аллель –592С (P. Lowe и соавт. [24]).

Исследование J. Jouan и соавт. [19] показало, что генотип –592СС IL-10 у пациентов, подвергшихся операции АКШ, сочетается с неблагоприятным течением послеоперационного периода по всем клиническим конечным точкам исследования (периоперационный ИМ, синдром низкого сердечного выброса, инсульт, ОПН, сепсис, летальный исход) (р=0,009). Однако не было выявлено ассоциаций полиморфизма –592С/А с уровнями IL-10 в плазме крови у пациентов после операции. По данным этого исследования, предиктором послеоперационных осложнений являлся также уровень IL-10 в плазме через 24 ч после операции.

ICAM1 (intercellular adgesion molecule-1) - важная адгезивная молекула, осуществляющая взаимодействие между активированными лейкоцитами и поверхностью эндотелия. Ген ICAM1 локализован на хромосоме 19р13.3 внутри кластера ICAM-генов, включающего ICAM4 и ICAM5. Идентифицировано несколько полиморфизмов гена ICAM1, в частности: Lys469Glu, Lys56Met, Gly241Arg.

Установлено, что полиморфизм Lys469Glu в гене ICAM1 влияет на адгезию В-клеток и трансмиграцию нейтрофилов. Данный полиморфизм сочетается с развитием ряда провоспалительных клинических состояний и осложнений, таких как отторжение трансплантата и васкулопатия после трансплантации, рестеноз в сосуде, рассеянный склероз.

Опубликованы противоречивые данные о влиянии полиморфизма Lys469Glu гена ICAM1 на развитие сердечно-сосудистых заболеваний. По данным исследования H. Jiang и соавт. [18], данный полиморфизм определен как фактор риска развития коронарной болезни сердца (КБС) и ИМ, по данным исследования E. Gaetani и соавт. [13], как фактор риска окклюзирующей болезни артерий нижних конечностей. Однако, по данным P. McGlinchey и соавт. [27], не выявлено взаимосвязи данного полиморфизма с развитием ишемической болезни сердца (ИБС).

В исследовании M. Podgoreanu и соавт. [31] выявлена взаимосвязь аллеля Glu469 с частотой развития периоперационного ИМ после кардиохирургических операций с ИК.

Острофазовый белок - СРБ (С-реактивный белок) является установленным предиктором развития сердечно-сосудистых осложнений. СРБ продуцируется в печени в ответ на высвобождение провоспалительных медиаторов, таких как IL-6.

СРБ может оказывать прокоагулянтное и вазоконстрикторное воздействие. Ряд экспериментальных исследований показал, что СРБ прямо участвует в развитии и прогрессировании атеросклероза, что основано на его прямом участии в формировании атеросклеротической бляшки. СРБ идентифицирован в атеросклеротической бляшке, участвует в захвате макрофагами частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), регулирует экспрессию провоспалительных цитокинов и молекул адгезии в сосудистом эндотелии, ингибирует высвобождение оксида азота.

Опубликовано несколько проспективных исследований, посвященных взаимосвязи между рядом SNP гена CРБ и уровнями CРБ в плазме и их влиянию на сердечно-сосудистый риск (D. Miller и соавт. [29], S. Kathiresan и соавт. [21]). Ген CРБ состоит из 2 экзонов, включающих кодирующие и некодирующие регионы, выявлено 7 SNP. Различные комбинации аллелей каждого из 7 SNP формируют 6 общих гаплотипов. Полиморфизмы гена СРБ варьируют в фенотипическом проявлении и не всегда сочетаются с развитием патологического статуса.

Установлено, что полиморфизм 1846С/Т в 3′-нетранслируемом регионе гена СРБ сочетается с изменением уровня СРБ в плазме и повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений (D. Miller и соавт. [29]). Исследование M. Podgoreanu и соавт. [31] показало влияние полиморфизма 1846С/Т гена СРБ на частоту развития периоперационного ИМ после кардиохирургических операций с И.К. Исследование H. Grocott и соавт. [16] показало взаимосвязь полиморфизма 1846С/Т гена СРБ с частотой развития периоперационного инсульта после кардиохирургических операций с ИК.

Влияние генетического полиморфизма на развитие осложнений после кардиохирургических операций. При кардиохирургических операциях с ИК запускается ряд повреждающих воздействий на органы и системы организма. Генетические варианты, участвующие в регуляции этих патофизиологических путей, сочетаются с развитием дисфункции конкретного органа или системы организма и с соответствующим послеоперационным осложнением, включая: развитие миокардиальной дисфункции и острой сердечной недостаточности, периоперационный ИМ, послеоперационные аритмии, инсульт, кровотечение, тромбоз, системный воспалительный ответ и сепсис, нарушение сосудистой реактивности (табл. 2).

Послеоперационная дисфункция миокарда и периоперационный ИМ. Несмотря на совершенствование хирургической техники, методов кардиопротекции, анестезиологического пособия, частота развития ИМ при кардиохирургических операциях остается достаточно высокой и колеблется от 7 до 15%, ухудшая выживаемость пациентов (D.  Mangano и соавт. [25]).

Установлена взаимосвязь полиморфизма генов IL-6 (–174G/C, –572G/C), TNF-α (–308G/A), ICAM1 (Lys469Glu) с повышенной частотой послеоперационных осложнений, в том числе периоперационного ИМ и послеоперационной миокардиальной дисфункции (A. Shaw и соавт. [34], J. Jouan и соавт. [19], M. Bittar и соавт. [5], M. Podgoreanu и соавт. [31]). Показано, что изменение экспрессии IL-10, обусловленное полиморфизмом гена IL-10 (–592C/A), после кардиохирургических операций с ИК сочетается с увеличением частоты развития послеоперационной дисфункции миокарда (J. Jouan и соавт. [19]).

Фибрилляция предсердий после кардиохирургических операций. Фибрилляция предсердий (ФП) остается распространенным осложнением после операций на открытом сердце, его частота колеблется от 27 до 40% и сочетается с более длительным периодом госпитализации, большей частотой повторных госпитализаций и соответственно более высокой стоимостью лечения пациентов (J. Mathew и соавт. [26]).

Потенциальные кандидатные гены, связанные с развитием послеоперационной ФП, участвуют в регуляции процессов: длительности потенциала действия (кодирующие ионные каналы и ионные транспортеры), участвующие в регуляции воспалительного ответа и оксидантного стресса, кодирующие адренергические рецепторы и гормональные рецепторы, участвующие в регуляции процессов ремоделирования сердца.

Накапливается все больше данных о роли воспаления в патогенезе ФП в целом и после кардиохирургических операций. Уровень СРБ и высокий лейкоцитоз после операции являются предикторами развития Ф.П. Выраженная воспалительная реакция после операции с ИК, а также перикардит приводят к преходящим структурным и электрофизиологическим изменениям миокарда предсердий, что предрасполагает к появлению Ф.П. Активация комплемента и повышение СРБ сочетаются с развитием ФП после кардиохирургических операций.

Ряд исследований изучали взаимосвязь генетического полиморфизма генов, участвующих в регуляции воспалительной реакции с развитием послеоперационной Ф.П. Установлена сильная взаимосвязь SNP в промотерном регионе гена IL-6 (–174G/C и –572G/C) с уровнями IL-6 после операции (D. Brull и соавт. [9]), с развитием послеоперационных осложнений (M. Gaudino и соавт. [15]) и длительностью госпитального периода после кардиохирургических операций. Исследование RANTES (Regulated upon Activation, Normally T-Expressed, and presumably Secreted) показало, что данные SNP являются независимыми факторами риска неэффективности β-адреноблокаторов в профилактике развития пароксизмов ФП (B. Donahue и соавт. [10]). Исследование A. Shaw и соавт. [34] показало, что полиморфизм двух генов, регулирующих процесс воспаления, - TNF-α (–308G/A) и IL-6 (–174G/C) сочетается с увеличением частоты послеоперационных осложнений, включая развитие аритмий после операции резекции легкого.

Неврологические осложнения. Несмотря на совершенствование хирургических технологий и анестезиологического пособия, частота неврологических осложнений после кардиохирургических операций (включая состояния от локального инсульта до мозговой комы) составляют около 6%, а более легкий неврологический дефицит - около 69%, что существенно влияет на уровень операционной летальности, а в последующем на качество жизни пациентов. Во время кардиохирургических операций осуществляется ряд воздействий, например манипуляции на восходящей аорте, что может приводить к материальной эмболии в сосуды головного мозга и неврологическому повреждению, а также может иметь значение комплекс патофизиологических путей, участвующих в развитии неврологического повреждения: атеросклероз сосудов головного мозга, развитие тромбоза, а также вторичные патофизиологические нарушения - воспаление, оксидантный стресс, сосудистая реактивность и прямое клеточное повреждение.

H. Grocott и соавт. [16] показали, что 2 SNP: в промотерном регионе гена IL-6 (–174G/C) и СРБ (1846С/Т) являются независимыми предикторами риска развития периоперационного инсульта при кардиохирургических операциях, подтверждая роль воспаления в патогенезе периоперационного инсульта. В настоящее время накапливается все больше данных, представляющих провоспалительный генетический профиль как значимый фактор развития инсульта (A. Flex и соавт. [12]).

При кардиохирургических операциях с ИК запускается системная воспалительная реакция, которая оказывает повреждающее воздействие на органы и системы организма, приводя к развитию сердечной, легочной, почечной недостаточности, неврологических осложнений, коагулопатии, лихорадки неинфекционного генеза. Этот синдром системной воспалительной реакции, развивающийся после кардиохирургических операций, называется также постперфузионным синдромом.

Уровни провоспалительных и антивоспалительных цитокинов в плазме повышаются после операции АКШ. TNF-α, IL-6, IL-8, IL-10 являются ключевыми медиаторами развития синдрома воспалительного ответа. Известно, что интенсивность воспалительного ответа широко вариабельна среди пациентов, подвергшихся операции АКШ, в раннем послеоперационном периоде, остается малоизученной и может быть обусловлена в том числе генетическими факторами.

Сегодня ведутся активные исследования по изучению роли однонуклеотидных полиморфизмов в генезе острых патологических состояний. В частности, когда полиморфизм локализуется в регуляторном (промотерном) регионе гена, это может приводить к повышению или снижению регуляции экспрессии гена и, таким образом, повышать или снижать уровень синтезируемого белка. Выявление взаимосвязи между уровнями цитокинов в плазме и полиморфизмом генов, а также генетическим полиморфизмом и клиническими результатами АКШ - наиболее актуальная задача для специалистов.

Проведение исследований по изучению взаимосвязи выраженности воспалительной реакции в раннем послеоперационном периоде и полиморфизма генов с частотой развития послеоперационных осложнений может дать инструмент для выявления пациентов с высоким риском и плохой толерантностью к развитию синдрома системной воспалительной реакции после операции АКШ и создать теоретическую основу для разработки стратегий профилактики.