Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Быкова А.А.

ГБОУ ВПО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова"

Думикян А.Ш.

ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет)

Азизова О.А.

ГБОУ ВПО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова";
ФГБУН "Научно-исследовательский институт физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентства", Москва

Асейчев А.В.

ФГБУН "Научно-исследовательский институт физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентства", Москва

Сергиенко В.И.

ФГБУН "Научно-исследовательский институт физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентства", Москва

Сыркин А.Л.

ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Прогностическое значение уровня и активности миелопероксидазы в плазме крови у больных с острым коронарным синдромом

Авторы:

Быкова А.А., Думикян А.Ш., Азизова О.А., Асейчев А.В., Сергиенко В.И., Сыркин А.Л.

Подробнее об авторах

Журнал: Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2014;7(4): 4‑10

Просмотров: 585

Загрузок: 17

Как цитировать:

Быкова А.А., Думикян А.Ш., Азизова О.А., Асейчев А.В., Сергиенко В.И., Сыркин А.Л. Прогностическое значение уровня и активности миелопероксидазы в плазме крови у больных с острым коронарным синдромом. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2014;7(4):4‑10.
Bykova AA, Dumikian ASh, Azizova OA, Aseĭchev AV, Sergienko VI, Syrkin AL. Prognostic value of myeloperoxidase on patient with acute coronary syndrome. Kardiologiya i Serdechno-Sosudistaya Khirurgiya. 2014;7(4):4‑10. (In Russ.).

?>

Заболеваемость ишемической болезнью сердца непрерывно растет, в то время как смертность от осложнений коронарного атеросклероза в мире и в РФ стабильно высока и не имеет тенденции к снижению, несмотря на повсеместное внедрение различных высокотехнологичных стратегий лечения. Острый коронарный синдром (ОКС) как проявление нестабильности атеросклеротической бляшки является одним из наиболее опасных осложнений коронарного атеросклероза. В настоящее время сохраняется потребность в маркерах, с помощью которых врачи могли бы предположить индивидуальный риск развития осложнений ОКС.

Исследования последних лет указывают, что одним из таких маркеров может являться миелопероксидаза (МПО). МПО - гемосодержащий фермент массой 140 кДа, в активном состоянии представляет димер. Каждый мономер МПО состоит из тяжелой (55-64 кДа, 446 аминокислотных остатков) и легкой (10-15 кДа, 108 аминокислотных остатков) цепей. Впервые МПО была обнаружена в азурофильных гранулах полиморфно­ядерных лейкоцитов, где на нее приходится около 5% белка клетки. Однако дальнейшие исследования доказали, что в меньшем количестве она содержится в моноцитах и тканевых макрофагах [1].

Источниками МПО в субэндотелиальном пространстве являются тканевые макрофаги и мигрирующие в сосудистую стенку при прогрессировании атеросклероза моноциты. Помимо этого показано, что при коронарном атеросклерозе МПО может проникать в интиму посредством трансцитоза через эндотелиоциты [2].

Находясь в субэндотелиальном пространстве, МПО катализирует реакцию, результатом которой является образование гипохлорита [1, 3]. Известно, что гипохлорит снижает активность эндотелиальной NO-синтазы, что значительно снижает биодоступность NO и в свою очередь приводит к дисфункции эндотелия. Кроме того, гипохлорит участвует в окислении липопротеидов низкой плотности в сосудистой стенке.

Была выявлена значительная роль МПО в дестабилизации атеросклеротической бляшки. Ключевым звеном этого процесса является истончение и разрыв фиброзной покрышки посредством избыточной активации металлопротеиназ - ферментов, разрушающих коллаген, эластин, протеогликаны и другие компоненты основных мембран. Показано, что металлопротеиназы активируются под воздействием гипохлорита, вырабатываемого МПО [4].

Вышесказанное подтверждается данными клинических исследований. Считается, что при ОКС повышенная концентрация МПО ассоциирована со степенью нестабильности бляшки и является прогностическим фактором сердечно-сосудистых осложнений [5]. Впервые это было показано в исследовании L. Biasucci и соавт. [6], в котором установлено, что содержание МПО в нейтрофилах у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) снижено, в то время как в циркулирующей крови повышено по сравнению с пациентами со стабильной и вариантной стенокардией. Следует отметить, что концентрация МПО не коррелировала с уровнем МВ-фракции креатинфосфокиназы и тропонина Т. Позднее A. Buffon и соавт. [7] обследовали 65 пациентов (35 с нестабильной стенокардией, 13 со стенокардией напряжения, 13 с вариантной стенокардией и 6 из группы контроля), у которых измеряли содержание МПО в лейкоцитах и в циркулирующей крови, причем забор крови производился из бедренной вены и коронарного синуса. У больных с ОКС обнаружили градиент МПО в системном и коронарном кровотоке, причем градиент сохранялся и у пациентов со стенозами в правой коронарной артерии, несмотря на то что кровь из этого бассейна не собирается в коронарном синусе.

Дальнейшие исследования показали, что с помощью МПО можно стратифицировать риск у пациентов с ОКС. В исследование CAPTURE [8] включили 1090 пациентов с ОКС (мужчин 61%, средний возраст 61 год), которым предварительно выполняли коронароангиографию (одним из критериев включения было обнаружение 70% стеноза), в дальнейшем пациенты наблюдались в течение 6 мес. Первичные исходы (смерть от сердечно-сосудистых причин и нефатальный ИМ) оценивали через 30 дней и 6 мес. При содержании МПО выше 350 относительный риск летального исхода и нефатального ИМ составлял 2,25 (95% ДИ 1,32-3,82). Необходимо отметить, что столь значимое повышение риска не зависело от уровня тропонина Т. Особенно интересно, что у пациентов с негативным тестом на тропонин Т (<0,01 мкг/л) относительный риск неблагоприятного течения болезни при МПО выше 350 мкг/л составлял 7,48 (95% ДИ 1,98-28,29). Увеличение риска начиналось после 72 ч от начала болезни и было неизменным в течение всего срока наблюдения.

В настоящее время МПО можно рассматривать как показатель «нестабильности» атеросклеротической бляшки, однако не прекращаются попытки определить влияние МПО на отдаленный прогноз. В связи с этим в 2011 г. проведен метаанализ [9], в который были включены 3902 пациента с ОКС. Результаты показали, что высокий уровень МПО увеличивает относительный риск сердечно-сосудистых осложнений в 1,84 раза (95% ДИ 1,42-2,37, р<0,00001). Что касается риска смерти от сердечно-сосудистых причин, выявлено увеличение его в 2,21 раза (95% ДИ 1,46-3,35, р=0,0002). Срок наблюдения за пациентами колебался от 30 до 2000 дней. В метаанализ было включено 8 исследований, и необходимо отметить, что пороговое значение уровня МПО широко варьировало (от 20,34 до 1150 нг/мл). Это можно объяснить различными способами забора материала (сыворотка крови, плазма с ЭДТА, цитрат или гепарин) и разными сроками проведения анализа после забора крови. Указанные данные подтверждаются и отечественными исследованиями [10]. Таким образом, пороговое значение МПО для пациентов с ОКС нуждается в уточнении и несомненным остается тот факт, что пациенты с высокими значениями МПО имеют неблагоприятный прогноз.

Цель настоящего исследования - определение прогностического значения концентрации и активности МПО у пациентов с ОКС, а также выявление порогового значения этих показателей для прогнозирования неблагоприятного течения заболевания.

Материал и методы

В исследование включены 93 пациента с ОКС, поступивших в отделение кардиореанимации ГКБ №7 Москвы за период с октября 2011 г. по октябрь 2012 г. Всем больным в течение 24 ч после поступления производился забор крови для определения концентрации и активности МПО. Концентрация МПО определялась с помощью иммуноферментного анализа, активность МПО - с помощью оригинальной методики, разработанной лабораторией биофизических основ патологии НИИ ФХМ ФМБА России.

Среди 93 больных с ОКС, включенных в исследование, у 75% был ИМ с подъемом сегмента ST, у 12% - ИМ без подъема сегмента ST и у 13% -нестабильная стенокардия. Лечение проводили согласно рекомендациям Российского кардиологического общества. 54,8% пациентов лечились консервативно, 12,9% проводилась тромболитическая терапия, 23,5% - первичное чрескожное коронарное вмешательство и 8,8% - тромболитическая терапия с последующим чрескожным коронарным вмешательством.

Первичным оцениваемым исходом в нашем исследовании была совокупность смерти от сердечно-сосудистых причин, рецидива ИМ, развития ранней постинфарктной стенокардии и экстренной реваскуляризации. Исход оценивался на 30-й день после поступления, а также через 1 и 2 года после начала исследования. Среднее время наблюдения составило 20 мес (от 0 до 27 мес), при этом 89% пациентов наблюдались не менее года и 26% - не менее 2 лет (табл. 1).

Статистическую обработку информации проводили с помощью пакета статистических программ SPSS Statistics 22.0. Для оценки нормальности распределения предварительно проводили тест Колмогорова-Смирнова, равенство дисперсий определяли в тесте Левена. Основные характеристики групп сравнивали с использованием критерия &khgr;2 для порядковых переменных, t-теста для непрерывных переменных с нормальным распределением и U-критерия Манна-Уитни для непрерывных переменных с ненормальным распределением. Для определения динамики изучаемых показателей применяли двухфакторный дисперсионный анализ Фридмана для связанных выборок. Корреляционные связи устанавливали с использованием коэффициента корреляции по Спирмену (для переменных, относящихся к номинальной шкале) или по Пирсону (для переменных, относящихся к интервальной шкале). Оценка выживаемости производилась с помощью кривых Каплана-Мейера. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

После оценки первичных исходов на 30-й день после начала наблюдения (табл. 1) все больные были разделены на две группы в зависимости от наличия или отсутствия «больших» сердечно-сосудистых осложнений: группы благоприятного и неблагоприятного течения заболевания. Сравнительная характеристика групп приведена в табл. 2.

Следует отметить, что пациенты с неблагоприятным течением заболевания были старше (р=0,012), чаще страдали сахарным диабетом (р=0,036) и многососудистым поражением коронарных артерий (р=0,021).

В первые сутки после поступления содержание МПО в плазме крови у больных составило 96,1 (31,8-269,3) нг/мл, к 7-м суткам заболевания отмечалось снижение МПО на 56% (р=0,006) и, соответственно, среднее содержание МПО составило 42,9 (22,8-173,2) нг/мл. К 28-му дню болезни концентрация МПО составила 33,13 (22,8-117,1) нг/мл. Динамика концентрации МПО представлена на рис. 1.

Рисунок 1. Динамика концентрации миелопероксидазы (МПО) у больных с острым коронарным синдромом.

Была выявлена корреляционная взаимосвязь между уровнем МПО в первые 24 ч после поступления и уровнем тропонина I (r= –0,422; p=0,013).

У пациентов с неблагоприятным течением заболевания уровень МПО через 7 дней после поступления был статистически значимо выше (рис. 2).

Рисунок 2. Концентрация миелопероксидазы (МПО) на 7-е сутки у больных с различным течением заболевания.

При межквартильном анализе установлено, что у больных с неблагоприятным течением заболевания уровень МПО на 7-е сутки был статистически значимо выше 50-го перцентиля. Таким образом, при уровне МПО на 7-й день заболевания выше 42,4 нг/мл относительный риск неблагоприятного течения болезни составил 1,81 (95% ДИ 0,35-3,27; р=0,015) (рис. 3).

Рисунок 3. Риски развития осложнений у больных с различным уровнем миелопероксидазы. МПО - уровень миелопероксидазы на 7-е сутки заболевания, ССС - смерть от сердечно-сосудистых причин, ИМ - инфаркт миокарда.

Помимо количественного определения МПО производили измерение степени активности этого фермента с помощью метода, разработанного сотрудниками лаборатории биофизических основ патологии НИИ ФХМ ФМБА России. В первые сутки после поступления активность МПО в плазме крови у больных составила 0,026 (0,017-0,033) &Dgr;А/мин, а к 7-м и 28-м суткам заболевания - 0,031±0,15 &Dgr;А/мин и 0,032 (0,021-0,05) &Dgr;А/мин соответственно. Динамика этого показателя представлена на рис. 4.

Рисунок 4. Динамика активности миелопероксидазы (МПО) в плазме крови у пациентов с ОКС.
Корреляционные взаимосвязи между активностью МПО в первые 24 ч после поступления и клиническими данными были статистически значимы (табл. 3).

При проведении межквартильного анализа было выявлено, что пациенты из верхнего квартиля активности МПО при поступлении (>0,033 &Dgr;А/мин) по сравнению с пациентами из нижнего квартиля (<0,017 &Dgr;А/мин) чаще страдают инфарктом миокарда без подъема сегмента ST (р=0,179) и у них чаще выявляется многососудистое поражение коронарного русла при коронароангиографии (р=0,005).

В зависимости от активности МПО в первые 24 ч после поступления больные были разделены на квартили, при этом 23 пациента из верхнего квартиля (активность МПО больше 0,033 &Dgr;А/мин) были подразделены на две группы: 11 человек, у которых развились неблагоприятные исходы (2 смерти, 1 рецидив ИМ и 9 пациентов с ранней постинфарктной стенокардией), и 12 пациентов с благоприятным течением заболевания. Активность МПО у больных, у которых течение заболевания было неблагоприятным, была статистически значимо выше (р=0,022) (рис. 5).

Рисунок 5. Исходы заболевания у пациентов с высокой активностью миелопероксидазы в первые 24 ч с момента госпитализации.

Для пациентов из верхнего квартиля активности МПО построена ROC-кривая. Неблагоприятное течение ОКС (AUC=0,758; 95% ДИ 0,55-0,965, р=0,036) наиболее вероятно при значении активности МПО более 0,034 &Dgr;А/мин со специфичностью 83,3% и чувствительностью 90,9% (рис. 6).

Рисунок 6. ROC-кривая диагностической значимости активности миелопероксидазы (МПО) в первые 24 ч после поступления.

Активность МПО на 7-е сутки у пациентов с рецидивом ИМ была значительно выше (р=0,001) (рис. 7).

Рисунок 7. Активность миелопероксидазы (МПО) на 7-е сутки у больных с различным течением заболевания.

Заключение

Проведенное исследование показало, что уровень МПО может быть использован для прогнозирования индивидуального риска развития неблагоприятных исходов у пациентов с ОКС. Определено пороговое значение этого показателя (42,4 нг/мл), выше которого относительный риск развития смерти от сердечно-сосудистых причин, рецидива ИМ, развития ранней постинфарктной стенокардии и экстренной реваскуляризации возрастает в 1,81 раза. Полученные результаты в целом совпадают с данными мировой литературы.

Помимо количественного определения МПО, проводилось определение ее активности. Также определено пороговое значение этого показателя.

Несомненно, требуются дальнейшие исследования с большей выборкой для оценки влияния активности МПО на течение ОКС. Учитывая полученные данные, можно предположить, что с помощью определения

концентрации МПО и ее активности можно прогно­зировать течение стабильной ишемической болезни сердца. Решение данного вопроса также требует дополнительных исследований с длительным сроком наблюдения.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail