Фармакотерапевтическое расширение функциональных резервов эндотелия сосудов у больных рефрактерной артериальной гипертензией

Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертензии (АГ) связана с нарушением равновесия медиаторов, регулирующих сосудистый тонус [4]. Ведущую роль в дисфункции эндотелия при АГ играет нарушение метаболизма оксида азота (NO) [3, 5]. Проникая в эндотелиальные клетки и сосуды гладких мышц, NO активирует циклический 3’-, 5’-гуанозинмонофосфат, снижает содержание внутриклеточного кальция, опосредует эффекты других вазодилататоров (брадикинина, ацетилхолина, гистамина и др.), ингибирует синтез эндотелина-1, ограничивает высвобождение норадреналина [7, 23]. Кроме того, NO тормозит пролиферативные процессы в сердце и сосудах, оказывает корригирующее влияние на апоптоз, мощное противовоспалительное и антитромбогенное действие, тормозит агрегацию и адгезию тромбоцитов, обладает антиоксидантными свойствами [8]. Абсолютный или относительный дефицит эндотелиального NO при АГ может быть обусловлен рядом причин: снижением активности NO-cинтетазы за счет генных нарушений [6, 13], разрушением или захватом NO свободными радикалами [11] и/или ослаблением действия NO на гладкую мышцу [9, 10]. Ослабление вазодилататорной функции эндотелия — важное звено патогенеза АГ. Однако в ряде исследований при АГ найдено увеличение концентрации метаболитов NO, которое возникало либо при напряжении или гиперпродукции гуморальных систем, либо при более тяжелом течении АГ [20—22]. У больных с рефрактерной АГ комплекс биохимических реакций с активацией свободнорадикальных процессов ведет к уменьшению синтеза эндогенного NO, связыванию NO липидными радикалами, тем самым снижая эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) [1, 2, 15]. Этот механизм может лежать в основе снижения эффективности действия антигипертензивных препаратов многих классов, так как они реализуют свою фармакологическую активность через систему эндогенного NO [12, 14, 18].

В связи с изложенным целью работы явилась оценка эффективности комбинации антигипертензивной и метаболической терапии в отношении коррекции нарушений расслабления сосудов и метаболической устойчивости эндотелиоцитов у больных с рефрактерной АГ.

В исследование включены 42 пациента (30 мужчин, 12 женщин) в возрасте от 43 до 72 лет (в среднем 59,4±1,1 года) с рефрактерной АГ. Все больные имели 3-ю степень тяжести АГ. Длительность АГ в среднем составляла 9,9±0,6 года.

Метаболическую устойчивость эндотелия у пациентов оценивали при исследовании фармакологически потенцируемой ЭЗВД. На первом этапе больным подкожно вводили 0,5 мл 0,01% раствора метахолина и с помощью допплерографического ультразвукового метода определяли изменение диаметра плечевой артерии и скорости кровотока в ней. По изменению диаметра артерии и проценту прироста его величины после пробы по сравнению с исходным значением оценивали эндотелийопосредованные вазодилатационные способности артерии. Для этого использовали эхографическую систему ACUSON 128 XP/10 (США). На следующий день больным вводили в прежнем объеме метахолин и внутривенно 5 мл 10% раствора аскорбиновой кислоты. Вновь определяли изменение диаметра и скорости кровотока в артерии. Если при введении аскорбиновой кислоты определялись дополнительное расширение артерии и повышение амплитуды ЭЗВД, то у эндотелиоцитов была сохранена метаболическая устойчивость к окислительному стрессу [17]. Если эндотелиальные клетки в условиях снижения концентрации активных форм кислорода и азота улучшали свои сосудодвигательные свойства, то можно было констатировать сохраненные резервные возможности эндотелия, высокую метаболическую устойчивость к действию оксидантного стресса. Отсутствие дополнительного расширения артерии на введение аскорбиновой кислоты свидетельствовало о выраженных повреждениях эндотелиальных клеток и отсутствии резервных возможностей эндотелиоцитов противостоять активным формам кислорода.

Продукцию NO определяли по суммарному содержанию нитритов/нитратов в плазме крови с помощью реактива Грисса. Содержание нитритов/нитратов в плазме крови определяли до и после окклюзионной пробы [19].

Больные в зависимости от назначаемого лечения были разделены на две группы. В 1-й группе (n=21) при лечении был применен комбинированный полнодозовый антигипертензивный препарат экватор (амлодипин 5 мг + лизиноприл 10 мг; «Гедеон Рихтер А.О.», Венгрия), индапамид 2,5 мг («Канонфарма продакшн», Россия) и метаболический препарат кудесан форте (коэнзим Q₁₀ 30 мг + витамин Е 4,5 мг; «Аквион», Россия). Во 2-й группе (n=21) были использованы амлодипин с лизиноприлом (экватор) и индапамид.

У всех пациентов исходно и после лечения определяли суточный профиль артериального давления (АД), толерантность к физической нагрузке при проведении тредмил-теста. Сосудодвигательная функция эндотелия у больных рефрактерной АГ была исследована до и после 12 нед терапии.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0.

Результаты исследования показали, что у больных 1-й и 2-й групп применение курсовой антигипертензивной терапии оказывало благоприятное воздействие на системную гемодинамику, заключающееся в снижении уровня АД, его вариабельности и нормализации суточного профиля АД (табл. 1).

Как известно, количество эпизодов повышения АД в течение суток является таким же фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений, как и уровни АД. Именно при выраженных колебаниях АД отмечается увеличение риска смерти от ишемической болезни сердца и мозгового инсульта [16]. В связи с этим выраженное снижение после комбинированной антигипертензивной и метаболической терапии не только уровня АД, но и вариабельности давления расширяет клиническую эффективность этого способа лечения.

Сравнительный анализ результатов тредмил-теста показал, что толерантность к физической нагрузке возрастала в большей мере при применении одновременно антигипертензивных и метаболических препаратов.

В наибольшей степени это было выражено в отношении объема выполненной работы. Так, в 1-й группе объем внешней выполненной работы возрастал на 52,5% (p<0,05), а во 2-й группе — на 27,9% (p<0,05).

Влияние лечения на сосудодвигательную функцию эндотелия отражено в табл. 2.

Различие в изменении вазодилатационных способностей сосудов у больных двух групп можно объяснить активным изменением метаболической устойчивости эндотелия у пациентов 1-й группы. Так, сочетание антигипертензивной терапии с метаболической сопровождалось повышением функциональных резервов эндотелия. Это проявлялось в более выраженном приросте диаметра плечевой артерии и линейной скорости кровотока после введения аскорбиновой кислоты.

Результаты окклюзионной пробы до и после лечения отражены в табл. 3.

Более выраженная вазодилатационная реакция в ответ на окклюзию у больных 1-й группы объяснялась благоприятными изменениями обмена NO. Так, во 2-й группе после лечения исходный уровень нитратов/нитритов в плазме практически не изменился (с 27,21±0,29 до и 25,41±0,79 мкмоль/л после лечения), хотя прирост метаболитов азота после лечения происходил с большей амплитудой (48,82±2,17% (p<0,5) после лечения и 20,64±1,87% исходно). У больных 1-й группы исходный уровень нитратов/нитритов после лечения снижался с 28,96±1,14 до 23,73±1,64 мкмоль/л (p<0,5), а после пробы амплитуда прироста нитратов/нитритов в плазме крови была большей сразу по окончании лечения.

Органопротективный эффект изучаемой терапии в двух группах оценивали по влиянию на кровообращение головного мозга. Параметры кровотока в мозговых артериях у больных АГ до и после лечения отражены в табл. 4.

У больных 2-й группы по сравнению с исходными данными различия были отмечены только в ОСА. Так, у больных после лечения пиковая систолическая и диастолическая скорости кровотока в ОСА были выше соответственно на 27,6 (р<0,05) и 36,4% (р<0,05), линейная скорость кровотока превышала аналогичный показатель на 37,6% (р<0,05), а индекс резистентности и индекс пульсации были ниже соответственно на 9,3 (р<0,05) и 10,1% (р<0,05). Наряду с этим во ВСА пиковая систолическая и диастолическая скорости кровотока в ОСА были выше соответственно на 18 (р<0,05) и 25,9% (р<0,05), линейная скорость кровотока превышала аналогичный показатель на 14,4% (р<0,05), а индекс резистентности был ниже соответственно на 13,4% (р<0,05). В позвоночной артерии статистически значимыми были изменения только пиковой систолической и диастолической скорости кровотока. По сравнению с исходными данными эти показатели возрастали соответственно на 12,8 (р<0,05) и 34,9% (р<0,05). Итак, у больных 1-й группы прирост кровотока в ОСА и ВСА, позвоночной артерии был выражен в большей мере, чем во 2-й группе.

Таким образом, у больных рефрактерной АГ подключение к антигипертензивной метаболической терапии обеспечивало дополнительный терапевтический эффект, заключающийся в более выраженном увеличении концентрации нитратов/нитритов в плазме крови, нормализации вазодилатационных реакций при хемо- и механостимуляции эндотелия, повышении метаболической устойчивости эндотелия к окислительному стрессу. Таким образом, восстановление адекватного дилатационного ответа сосудов в пробе с метахолином и реактивной гиперемией как необходимое звено в цепи эффективного терапевтического воздействия, направленного на снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений, было достигнуто при комбинации антигипертензивной и метаболической терапии.

У больных с рефрактерной АГ терапевтическая эффективность комбинации амлодипина, лизиноприла и индапамида повышается при дополнительном использовании кудесана форте за счет нормализации вазодилатационных реакций при хемо- и механостимуляции эндотелия.