- Издательство «Медиа Сфера»
В последние годы резко возрос объем кардиохирургических операций. Так, в Российской Федерации лишь за 2009 г. число больных, перенесших хирургическую реваскуляризацию миокарда, по сравнению с 2008 г. увеличилось на 20,6%, а сочетанных операций — на 34,9% [1]. Наиболее частым послеоперационным осложнением является постперикардиотомный синдром (ПКТС), развивающийся в рамках неспецифической системной воспалительной реакции организма (SIRS) после кардиохирургического вмешательства. По данным различных клиник [26, 33], частота развития ПКТС после операции на открытом сердце колеблется от 16 до 68%, причем гемодинамически значимый выпот в полости перикарда формируется только в 0,8—6% случаев. Рецидивирующее течение ПКТС наблюдается в 2% случаев [34].
Впервые клинические проявления ПКТС описаны L. Soloff и соавт. [31] в 1953 г. у пациента, перенесшего открытую митральную комиссуротомию. В последующем отмечено развитие подобной симптоматики после коррекции врожденных пороков сердца, а также других типов хирургического вмешательства на открытом сердце. В настоящее время описаны случаи развития SIRS с формированием выпота в плевральной и/или перикардиальной полости после эндоваскулярных манипуляций: коронарной ангиопластики, радиочастотной катетерной абляции и имплантации электрокардиостимулирующих устройств [2].
Клиническая картина
Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, ПКТС относится к аутоиммунному процессу 2-го типа [22]. Клинические проявления ПКТС неспецифичны и диагноз, как правило, устанавливается после исключения клинических состояний со сходной симптоматикой. При небольшом объеме выпота течение ПКТС может быть бессимптомным.
Диагностические клинические критерии для ПКТС: 1) повышение температуры тела в течение первых 7 дней после операции без признаков общего или локального воспалительного процесса; 2) плевральная боль в грудной клетке; 3) шум трения; 4) плевральный выпот; 5) появление признаков увеличения перикардиального выпота. Диагноз может быть выставлен при наличии не менее двух перечисленных признаков. При своевременной диагностике и лечении прогноз ПКТС благоприятный. Однако возможно рецидивирующее течение, а также развитие таких осложнений, как тампонада сердца и ранняя окклюзия шунтов с клиникой нестабильной стенокардии [18, 19].
Факторы риска
Частота развития ПКТС у больных ишемической болезнью сердца зависит от тяжести исходного клинического состояния пациента, выраженного в виде расчетного показателя риска интраоперационной летальности (EuroSCORE), а также от объема хирургического вмешательства, определяемого количеством сформированных анастомозов или проведением сочетанных операций [4]. Считается, что использование маммарного кондуита повышает риск развития ПКТС после коронарного шунтирования [34]. Не только хирургическое вмешательство у больных с острым коронарным синдромом, но и указание в анамнезе на перенесенный в течение последних 6 мес острый инфаркт миокарда, увеличивают риск развития ПКТС [15]. У пациентов, перенесших реконструктивные операции на клапанном аппарате сердца, ПКТС чаще выявлялся при инфекционном эндокардите и хронической ревматической болезни сердца. При этом степень активности воспалительного процесса принципиально не влияет на частоту развития ПКТС [6]. Проведение операции по экстренным показаниям также сопряжено с риском развития ПКТС. Продолжительность экстракорпорального кровообращения и длительное пережатие аорты в ходе операции, ассоциирующиеся с SIRS, также могут повышать риск появления ПКТС [15]. Высокая легочная гипертензия в послеоперационном периоде — один из факторов риска формирования выпота в перикардиальной и/или плевральной полостях. Гипергликемия в первые дни после операции, наличие сопутствующего аутоиммунного заболевания также ассоциируются с более частым развитием ПКТС. Использование пероральных антикоагулянтов в послеоперационном периоде в 86% случаев приводит к формированию различной степени выраженности перикардиального выпота в ранние сроки после операции и в 65% — в более поздние сроки [33, 34]. Гемотрансфузия может выступать в качестве самостоятельного фактора риска развития ПКТС [4].
Патогенез
Несмотря на почти полувековую историю изучения ПКТС, механизмы его развития до сих пор не до конца ясны и в настоящее время существует две теории патогенеза ПКТС.
В соответствии с первой теорией ПКТС развивается в рамках SIRS в ответ на любое кардиохирургическое вмешательство, но в большей степени выражен при операциях, проводимых в условиях искусственного кровообращения (ИК) [15].
Пусковыми факторами в реализации SIRS являются хирургическая травма, контакт крови с оксигенатором и аппаратом ИК, ишемическое и реперфузионное повреждение кардиомиоцитов, а также действие эндотоксинов, уровень которых повышается во время ИК за счет транслокации бактериальной микрофлоры кишечника [29, 35].
При этом SIRS чаще наблюдается у пациентов после хирургической коррекции клапанной патологии сердца воспалительной природы, а также при проведении механической реваскуляризации миокарда в экстренном порядке. У больных этой категории выявлено увеличение продолжительности дренирования послеоперационной раны, что, вероятно, обусловлено повышением объема раневого отделяемого на фоне нарушения гемостаза и активации местных воспалительных реакций [5].
Доказано, что у больных с SIRS чаще развиваются в послеоперационном периоде инфекционные осложнения. Под влиянием повреждающих факторов происходят активация иммунокомпетентных клеток, а также выброс медиаторов воспаления в системный кровоток, что приводит к активации как системных, так и местных воспалительных реакций. Лизированные сгустки крови в плевральной и перикардиальной полостях служат дополнительным фактором, поддерживающим местные воспалительные реакции. Наряду с этим поступление в системный кровоток провоспалительных цито- и хемокинов усиливает сосудистую проницаемость и способствует развитию экссудативного процесса [12].
Активное развитие в последние годы получила иммунная теория формирования ПКТС, в пользу которой свидетельствуют наличие латентного периода в клинических проявлениях заболевания, быстрый ответ на иммуносупрессивную терапию (глюкокортикостероиды (ГКС) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), а также тенденция к рецидиву [5, 10, 11, 31]. Аутоиммунные механизмы развития ПКТС осуществляются за счет формирования антимиокардиальных (антисарколемных и антифибриллярных) антител [10, 31]. В ответ на антигенную стимуляцию происходит активация иммунокомпетентных эндотелиальных клеток. Активное участие в развитии ПКТС могут принимать тучные клетки. Предсердный натрийуретический пептид (ANP), секретируемый в процессе дегрануляции тучных клеток, наряду с другими факторами может участвовать в формировании выпота в полости перикарда [10].
Противоречивыми остаются представления о роли вирусной инфекции в развитии ПКТС [11, 24, 36]. Существует гипотеза о реактивации вирусной инфекции (аденовирус, цитомегаловирус, вирус Коксаки В тип 1—6) после кардиохирургического вмешательства, согласно данным M. Eagle и соавт. [11]. Однако в исследованиях I. De Scheerder и S. Webber [10, 36] частота выявления антител к кардиотропным вирусам у пациентов с ПКТС и без клинических проявлений данного синдрома не различалась.
Диагностика
Отсутствие специфических клинических критериев диагностики ПКТС повышает ценность дополнительных методов обследования. Инструментальная диагностика включает рентгенологическое исследование органов грудной клетки; электрокардиографию; эхокардиографию с целью выявления выпота в полости перикарда или плевры. Стандартом в диагностике является эхокардиография.
Лабораторная диагностика ПКТС строится на трех основных лабораторных тестах: определения неспецифических маркеров воспаления; оценке титра антимиокардиальных антител и циркулирующих иммунных комплексов; анализа характера выпотной жидкости.
Воспаление, возникающее после какой-либо формы тканевого повреждения, сопровождается продукцией биологически активных веществ, определение которых может свидетельствовать о наличии воспаления и отражать степень его тяжести. В ряде случаев определение некоторых белков острой фазы или провоспалительных цитокинов может свидетельствовать о природе воспалительного процесса или его осложнениях, хотя чаще всего они не являются специфичными [12]. Для ПКТС характерны повышение содержания интерлейкина-6, С-реактивного белка и фибриногена в сыворотке крови, а также гиперэозинофилия [8, 37].
Традиционно прокальцитонин считается маркером бактериальной инфекции. Наряду с этим данный показатель отражает тяжесть SIRS после операции на открытом сердце. Существует мнение, что концентрация прокальцитонина в сыворотке крови хирургических пациентов повышается вследствие роста уровня провоспалительных цитокинов, в первую очередь, фактора некроза опухолей и интерлейкина-6 [2, 25, 32]. В динамике прокальцитонин коррелирует с клиническими критериями SIRS, а также с уровнем неспецифических маркеров воспаления в сыворотке крови [3, 21, 27]. Концентрация прокальцитонина повышается достаточно быстро: через 2—3 ч после массивной антигенной стимуляции или генерализации инфекционного процесса. Период его полувыведения составляет около 24 ч. Лишь высокочувствительный метод определения концентрации прокальцитонина (KRYPTOR) позволяет оценивать уровень прокальцитонина в диапазоне 0,02—5000 нг/мл и используется для диагностики очаговой инфекции, аутоиммунных заболеваний, а также для динамической оценки SIRS. Повышение уровня прокальцитонина более 2 нг/мл свидетельствует о бактериальной инфекции с системными проявлениями, в то время как более низкая концентрация данного маркера в послеоперационном периоде может отражать неспецифический воспалительный процесс [3]. Таким образом, отсутствие нормализации уровня прокальцитонина на 5-е сутки после операции может быть признаком развития ПКТС и предиктором инфекционно-воспалительных осложнений.
Продемонстрировано диагностическое значение повышения титра антимиокардиальных антител (антител к актину и миозину) у пациентов с ПКТС, перенесших коронарное шунтирование [10, 24]. По мнению авторов [27], выраженность клинических проявлений ПКТС тесно коррелировала с соотношением антимиокардиальных антител в выпотной жидкости и сыворотке крови, которое оценивалось в до- и послеоперационном периодах.
Ранее используемая оценка уровня холестерина, билирубина, глюкозы в выпотной жидкости имеет низкую диагностическую значимость [9, 14, 20, 38]. Стандартным подходом к оценке экссудативного характера выпота являются критерии R. Light: содержание белка в жидкости >0 г/л; соотношение общего белка в выпотной жидкости и в сыворотке крови >0,5; лактатдегидрогеназа в выпотной жидкости >300 ед/л; соотношение лактатдегидрогеназы в выпотной жидкости и в сыворотке крови >0,6. Эти критерии имеют высокую чувствительность (98%), диагностическую эффективность (94%), но низкую специфичность (72%) [20, 21]. B. Roth и соавт. предложили использовать относительные биохимические показатели в верификации экссудативного выпота: соотношение альбуминов плевральной жидкости и сыворотки крови >0,5; градиент альбуминов сыворотки крови и плевральной жидкости <12 г/л. Благодаря внедрению относительных показателей повышается чувствительность метода диагностики экссудата (95%) и его специфичность (100%) [14, 30].
Считается, что при ПКTC выпотная жидкость соответствует критериям экссудата [35]. В раннем послеоперационном периоде в условиях стимуляции провоспалительными цитокинами увеличивается фильтрация жидкости париетальным листком плевры и перикарда с формированием транссудата. В позднем послеоперационном периоде в результате нарушения трансцитоза альбуминов и лимфатического дренирования полости плевры или перикарда формируется выпот с высоким содержанием альбуминов, соответствующий критериям экссудата [20, 38]. По данным ряда авторов [37], выпотная жидкость при ПКТС может иметь геморрагический характер, что в первую очередь относится к перикардиальному выпоту у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию. При анализе клеточного состава выпотной жидкости при ПКТС определяется повышенный уровень лейкоцитов (не более 2000 кл/мл), представленных в основном лимфоцитами (более 90%). Важной характеристикой лимфоцитарного выпота является аденозиндезаминаза (АДА) — фермент, участвующий в пуриновом обмене. У пациентов с ПКТС активность АДА определяется в основном за счет фракции АДА1, что может указывать на неспецифическую иммунную реакцию в организме при данном состоянии. Повышение активности 2-dеоАДА наряду с более высоким содержанием лактатдегидрогеназы и общего количества лейкоцитов в плевральной и/или перикардиальной жидкости выявлено у больных с ПКТС, в процессе лечения которых потребовалось назначение ГКС [35]. Таким образом, активность АДА наряду с оценкой белковых фракций и лактатдегидрогеназы в сыворотке крови и выпотной жидкости может использоваться в качестве лабораторного теста при диагностике этиологии выпота, а также при выборе адекватного терапевтического подхода в лечении ПКТС.
Лечение
Исходя из патогенеза ПКТС, развивающегося в рамках SIRS, в настоящее время продолжается разработка мер, направленных на предупреждение послеоперационных осложнений воспалительной и инфекционной природы. В качестве профилактических мероприятий целесообразно проводить предоперационную подготовку для стабилизации гемодинамики и деконтаминации кишечника.
В ходе операции применяются средства, подавляющие активность свободных радикалов и протеиназ. Однако ингибитор протеиназ апротинин (трасилол) для профилактики SIRS в настоящее время не используется в связи с выраженными пoбoчными эффeктaми в видe окклюзии шунтов и острой почечной недостаточности [23]. Наряду с фармакологическими средствами для профилактики SIRS могут использоваться такие технические средства, как модифицированная ультрафильтрация, лейкоцитарные фильтры, а также аппараты ИК с антикоагулянтным покрытием [35].
В соответствии с практическими рекомендациям Европейского общества кардиологов для лечения ПКТС применяются НПВП, ГКС и комбинация НПВП с колхицином при рецидивирующих формах синдрома [7, 22].
Среди НПВП при ПКТС чаще всего используют неселективные ингибиторы циклооксигеназы. Длительное применение неселективных ингибиторов циклооксигеназы сопряжено с увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений, особенно у пациентов, перенесших коронарное шунтирование [13]. Кроме того, терапия НПВП у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию в послеоперационном периоде, может приводить к выраженной гипокоагуляции, что способствует формированию геморрагического перикардиального выпота.
При устойчивых к такому лечению формах ПКТС можно назначать ГКС (класс IIa, уровень доказательности C). Рекомендуемая доза преднизолона составляет 0,5 мг/кг массы тела пациента. Однако применение ГКС ассоциировано с плохим заживлением послеоперационной раны, развитием инфекционных осложнений, а также с прогрессированием метаболических нарушений, что обусловливает необходимость дифференцированного подхода к назначению этих препаратов [28]. Нарушение гемодинамики и тампонада сердца — абсолютные показания к перикардиоцентезу (класс I). При рецидивирующем течении ПКТС ГКС уступают по эффективности комбинированной терапии НПВП и колхицином. Рекомендуемая доза колхицина составляет 2 мг/сут в течение 1—2 сут, затем по 1 мг/сут (класс I, уровень доказательности В) [7].
Активно обсуждается вопрос превентивного назначения НПВП в ранние сроки после кардиохирургического вмешательства. Однако проведенные ранее исследования дают противоречивые результаты [6, 17]. По данным Е.В. Накацевой и соавт. [34], превентивное назначение НПВГ в ранние сроки снижало риск развития ПКТС на 53%. Однако назначение НПВП в качестве профилактических средств сопряжено с увеличением сердечно-сосудистого риска, в частности, с риском тромбоза шунта [13].
Профилактическое применение ГКС после кардиохирургических операций изучается уже на протяжении более 30 лет, но нет четких доказательств пользы и эффективности их применения. Kwok M. Ho и Jen Aik Tan [36] провели метаанализ результатов превентивного лечения пациентов ГКС после кардиохирургических вмешательств с ИК. Общее число пациентов, включенных в метаанализ 50 рандомизированных контролируемых исследований, составило 3323 из 16 стран. Суммарные дозы ГКС варьировали от 214 до 17 000 мг гидрокортизона или эквивалента как при внутривенном, так и при пероральном введении. Применение ГКС начиналось накануне операции (J. Halonen и соавт., Финляндия, 2007; H. Bingol и соавт., Турция, 2005), перед введением в наркоз (J. Yared и соавт., США, 2007; W. Oliver и соавт., США, 2004), до наложения шунтов (O. Liakopoulos и соавт., Германия, 2007), до и после наложения шунтов (T. Sano и соавт., Япония, 2006), в течение первых суток после операции (M. Fillinger и соавт., США, 2002), в течение нескольких дней после операции (E. Kilger и соавт., Германия, 2003; F. Weis и соавт., Швейцария, 2006) и другие комбинации.
Данный метаанализ показал, что ГКС эффективно снижают уровень воспалительных маркеров крови (С-реактивного белка, интерлейкина-6, интерлейкина-8, фактора некроза опухоли) и риск развития фибрилляции предсердий (25,1% против 35,1% плацебо), уменьшают длительность пребывания в реанимационном отделении (в среднем, на 0,37 дня) и в стационаре (в среднем на 0,66 дня) по сравнению с плацебо. Кроме того, применение ГКС не влияло на увеличение риска смерти и развития всех инфекционных осложнений (относительный риск 0,93), но обычно требовалась коррекция гипергликемии с помощью инфузии инсулина (28,2%). Никакой дополнительной пользы не было получено при оценке всех результатов при применении суммарной дозы 1000 мг гидрокортизона или эквивалента. А суммарные дозы выше 10 000 мг гидрокортизона или эквивалента были связаны с пролонгацией искусственной вентиляции легких. Малые дозы (меньше 1000 мг гидрокортизона) оказались более эффективными для профилактики фибрилляции предсердий. Таким образом, имеется необходимость в проведении больших рандомизированных контролируемых исследований для уточнения пользы превентивного назначения ГКС в кардиохирургии.
В связи с этим большие надежды возлагались на многоцентровое двойное слепое контролируемое рандомизированное исследование СОРРS, целью которого была оценка эффективности и безопасности применения колхицина для первичной профилактики ПКТС у пациентов после кардиохирургических вмешательств в течение 12 мес [18]. На Конгрессе Европейского общества кардиологов 30 августа 2010 г. в Стокгольме были доложены результаты исследования COPPS [19]. Исходные характеристики пациентов были хорошо сбалансированы между группами. В исследовании участвовали 360 больных (средний возраст 65,7±12,3 года, 66% мужчин), по 180 в каждой лечебной группе. На 3-й послеоперационный день они были рандомизированы для получения плацебо или колхицина. Колхицин получали пациенты массой тела ≥70 кг по 1,0 мг 2 раза в день в течение 1-го дня с приемом последующей поддерживающей дозы 0,5 мг 2 раза в день в течение 1 мес и вдвое меньшие дозы — пациенты массой тела <70 кг или плохо переносящие высокие дозы. Основным оцениваемым исходом была частота ПКТС через 12 мес. Дополнительным показателем была частота связанных с болезнью госпитализаций, тампонады сердца, развития констриктивного перикардита и рецидивов.
Исследование показало, что по сравнению с плацебо колхицин значительно снижает частоту возникновения ПКТС через 12 мес (соответственно 21,1 и 8,9%; p=0,002; количество нуждающихся в лечении составило 8). Колхицин также снижает частоту развития дополнительного показателя (соответственно 5 и 0,6%; p=0,024). Частота побочных эффектов (в основном связанных с желудочно-кишечными расстройствами) была одинаковой в группе колхицина и плацебо (соответственно 8,9 и 5%; р=0,212). Таким образом, колхицин является безопасным и эффективным средством профилактики ПКТС и связанных с ним осложнений и может в 2 раза сократить риск развития синдрома после кардиохирургических вмешательств.
В настоящем обзоре представлено современное состояние проблемы ПКТС и предложены основные клинические и лабораторные тесты для верификации данного состояния, а также методы лечения и профилактики ПТКС. Дальнейшее изучение механизмов развития ПКТС и поиск специфических маркеров ПКТС позволят совершенствовать меры профилактики и лечения данного синдрома.