Введение

Резистентная артериальная гипертония (РАГ), согласно консенсусу Российского медицинского общества по артериальной гипертонии 2021 года, определяется как сохранение повышения артериального давления (АД) выше целевого уровня (систолическое АД ниже 140 мм рт.ст. и диастолическое АД ниже 90 мм рт.ст.) у пациента, получающего гипотензивные препараты трех разных классов, включая диуретик, в максимальных или максимально переносимых дозах [1]. Дополнительными критериями служат исключение псевдорезистентности к лечению и подтверждение недостижения целевых цифр АД с помощью суточного мониторирования АД или самоконтроля АД. Аналогичные определения даны в клинических рекомендациях по артериальной гипертензии у взрослых 2020 и 2024 годов Российского кардиологического общества, с уточнением, что 3 применяемых препарата — это диуретик, антагонист кальция и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента/блокатор рецепторов ангиотензина II [2, 3]. Эксперты Европейского общества кардиологов в клинических рекомендациях 2018 года, а также 2023 года, эксперты Российского кардиологического общества в рекомендациях 2024 года также указывают в определении РАГ соблюдение рекомендаций по модификации образа жизни [3—5]. Американская ассоциация сердца (АНА) в рекомендациях 2017 года относит в категорию РАГ пациентов, достигших целевых значений АД, но при приеме 4 или более препаратов [6].

Пациенты с РАГ имеют до 1,5 раза большие риски сердечно-сосудистых событий, чем пациенты с контролируемой артериальной гипертонией (АГ) [7, 8]. Кроме того, необходимость длительного приема нескольких лекарственных препаратов, а иногда и инвазивного лечения РАГ создает дополнительную экономическую нагрузку на систему здравоохранения. В этой ситуации большую роль играет выявление пациентов с псевдорезистентной РАГ вследствие эффекта «белого халата», нарушения правил измерения АД, ожирения, потребления избыточного количества соли или алкоголя, низкой физической активности, нарушения дыхания во время сна и других факторов [9]. Но наиболее распространенная причина псевдорезистентности, эффект которой может быть нивелирован — это низкая приверженность к терапии.

Всемирная организация здравоохранения в 2003 году определила приверженность к терапии как соответствие поведения пациента рекомендациям врача, включая прием препаратов, диету и/или изменение образа жизни. В случае приема пациентом ≤80% или ≥120% доз медикаментов, назначенных на длительный период медикаментов, приверженность следует рассматривать как неудовлетворительную [10]. Выявление случаев несоблюдения предписаний врача в клинической практике часто бывает затруднено, в том числе по причине динамического характера нарушений режима приема лекарственных препаратов [11].

Приверженность к терапии может быть оценена с помощью различных методов. В современной медицине их принято разделять на прямые и непрямые [12]. Золотым стандартом оценки приверженности к терапии в настоящее время может считаться измерение уровня лекарств в жидкостях организма, однако его высокая точность и объективность в значительной степени обесцениваются относительно низкой доступностью такого исследования, что характерно и для других прямых методов. Непрямые методы имеют противоположные особенности: более низкую точность при высокой доступности и простоте исполнения [12—14].

Прямые методы оценки представлены следующими вариантами:

— прием препаратов в присутствии свидетеля (медсестры, врача);

— medication event monitoring system (MEMS) — система мониторинга медикаментозного лечения, автоматически регистрирующая выдачу каждой таблетки пациенту;

— измерение уровня лекарств в жидкостях организма;

— применение специального сенсора в таблетке для возможности мониторинга попадания ее в организм («цифровая медицина») [11].

Непрямые методы включают:

— заполнение пациентом анкеты и самостоятельный отчет;

— опрос пациента;

— подсчет таблеток;

— данные о «пополнении рецепта» (об обращении за новыми упаковками препарата).

Исследования, систематические обзоры и метаанализы по данной тематике представлены преимущественно в зарубежной литературе. Но, несмотря на их безусловную ценность для понимания состояния проблемы в целом, они не учитывают региональные особенности (в т.ч. назначаемую терапию, схемы ее приема, психологический портрет пациентов и т.д.). Кроме того, основное количество статей посвящено вопросу приверженности к терапии пациентов с АГ, в то время как работы по лечению пациентов с РАГ встречаются редко.

Цель систематического обзора — изучение возможности оценки приверженности к терапии пациентов с резистентной артериальной гипертонией по данным русскоязычной литературы.

Материал и методы

Представленный систематический обзор создан и представлен с использованием протокола Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Регистрация протокола исследования в базе данных International prospective register of systematic reviews (PROSPERO) не проводилась, протокол исследования отдельно не публиковался.

Стратегия поиска

Поиск результатов исследований проводился по следующим электронным базам данных и поисковым системам, начиная от наиболее раннего встречающегося в базе документа по теме приверженности к терапии пациентов с резистентной артериальной гипертонией до 01.12.2023: Google Scholar, eLIBRARY.RU, Центральная научная медицинская библиотека. Для поиска в Google Scholar был использован следующий поисковый запрос: ‘*приверженност*’ AND (‘терапи*’ OR ‘лечени*’) AND (‘’резистентн*’ OR ‘рефрактерн*’ OR ‘неконтролируем*’) AND ‘гиперт*’. Для двух других баз данных были использованы упрощенные варианты запроса: ‘приверженность к терапии’ AND ‘резистентная артериальная гипертония’; ‘приверженность’ AND ‘резистентная артериальная гиперт*’; ‘приверженность’ AND ‘артериальная гиперт*’; ‘приверженность’ AND ‘АГ’. Дополнительно для выявления релевантных статей были проанализированы списки литературы отобранных источников и предложения экспертов в этой области.

Критерии включения:

— пациенты в возрасте 18 лет и старше;

— доступный полнотекстовый вариант статьи на русском языке;

— участники исследования, страдаюшие резистентной артериальной гипертонией;

— количественная оценка приверженности к терапии (распространенности «высокой» приверженности к терапии) с помощью прямого или непрямого метода исследования как один из результатов исследования.

Критерии исключения:

— статья является обзором, экспертным мнением, представлением клинического случая или вторичным анализом литературы, включенной в текущее исследование;

— статья представляет собой дубликат другого исследования (в этом случае из двух статей выбирался вариант с наиболее полными данными).

Отбор исследований

На основе названий и рефератов (аннотаций) в соответствии с критериями включения и исключения статьи были проверены и отобраны двумя независимыми исследователями. Полнотекстовые статьи также были оценены двумя независимыми исследователями. Разногласия между ними решались путем обращения к третьему рецензенту, выступавшему в роли арбитра. Рассматривались статьи, имевшие на момент 01.12.2023 доступный полнотекстовый вариант. РАГ определялась по критериям клинических рекомендаций Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ) 2021 года, представленных выше: сохранение повышения АД выше целевого уровня (систолическое АД ниже 140 мм рт.ст. и диастолическое АД ниже 90 мм рт.ст.) у пациента, получающего гипотензивные препараты трех разных классов, включая диуретик, в максимальных или максимально переносимых дозах. Критерии РМОАГ были использованы как наиболее современные из клинических рекомендаций, действующих на территории Российской Федерации, на момент начала нашей работы.

Извлечение данных

Из каждого включенного в анализ исследования два независимо друг от друга исследователя извлекали следующую информацию: место проведения исследования, дизайн, размер выборки, критерии резистентной гипертонии, критерии невключения в исследование, возраст и пол испытуемых, количество и классы принимаемых гипотензивных препаратов, длительность наблюдения, метод оценки АД, метод оценки приверженности и критерии неприверженности/высокой приверженности к терапии, доля соблюдающих рекомендации пациентов/средний уровень приверженности к терапии. Во всех статьях, включенных в исследование, был проведен анализ предлагаемых методов для оценки приверженности к терапии.

Оценка качества исследований и риска смещения

Оценка качества исследований проводилась с использованием шкалы Ньюкасл—Оттава для учета систематических ошибок в когортных исследованиях (в русифицированном варианте Ребровой О.Ю. и Федяевой В.К. 2016 года), представленной в табл. 1 [15]. Результаты юыли интерпретированы следующим образом: 0—5 баллов — высокий риск систематических ошибок в исследовании; 6—7 баллов — средний риск систематических ошибок; 8—9 баллов — низкий риск систематических ошибок.

Таблица 1. Шкала Ньюкасл—Оттава*

Примечание. * — русифицированная версия. Источник: Реброва О.Ю. с соавт., 2016. Адаптировано из [15].

Результаты

Поиск литературы

Представлена блок-схема PRISMA, в которой описывается процесс выполнения систематического обзора (рис. 1). Первоначальный поиск литературы привел к выявлению 1610 источников. После удаления 132 дубликатов и 16 статей, расположенных в домене «ua», к которому отсутствовал свободный доступ на момент выполнения отбора статей, а также включения в отбор 11 дополнительных публикаций, идентифицированных через поиск в списках литературы соответствующих тематике статей и по результатам опроса экспертов, 1473 статьи были направлены на проверку заголовков и аннотаций. На этом этапе из поиска были исключены 1424 статьи. Оставшиеся 49 полнотекстовых статей были отправлены на проверку приемлемости, 45 из них был отклонены. Наиболее частыми причинами исключения стали отсутствие четкой количественной оценки приверженности к терапии; включение в исследование пациентов, не соответствовавших современным критериям РАГ, или отсутствие описания критериев РАГ; неподходящий дизайн работы, в том числе клинические случаи, обзоры и редакционные статьи. Таким образом, 4 полностью извлеченных первичных исследования были доступны для качественного анализа. Краткое описание исследований приведено в табл. 2—4.

Рис. 1. Блок-схема PRISMA.

Таблица 2. Характеристика исследований (дизайн, определение РАГ)

Примечание. ESH — European Society of Hypertension (Европейское общество гипертонии), ESC — European Society of Cardiology (Европейское общество кардиологов), NYHA — New York Heart Association (Нью-Йоркская ассоциация сердца), АГ — артериальная гипертония, АД — артериальное давление, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения, РАГ — резистентная артериальная гипертония, ИМ — инфаркт миокарда, РМОАГ — Российское медицинское общество по артериальной гипертонии, СН — сердечная недостаточность, ФК — функциональный класс, ХБП — хроническая болезнь почек, иАПФ — ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II, БКК — блокаторы кальциевых каналов, н/д — нет данных.

Таблица 3. Характеристика исследований (демографические показатели, объем терапии и длительность наблюдения)

Примечание. АМКР — антагонисты минералокортикоидных рецепторов, БКК — блокаторы кальциевых каналов, БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II, иАПФ — ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, РАГ — резистентная артериальная гипертония, АД — артериальное давление, СМАД — суточное мониторирование артериального давления.

Таблица 4. Характеристика исследований (оценка приверженности, дополнительные данные)

Примечание: АГ — артериальная гипертония, РАГ — резистентная артериальная гипертония.

Описание исследований

Среди включенных в анализ исследований 2 были выполнены на территории Российской Федерации и по 1 на территориях Таджикистана и Украины. Дизайн двух исследований был когортным интервенционным, двух других — поперечным (в т.ч. в 1 случае — в рамках когортного интервенционного исследования). Общее число включенных пациентов — 256 человек, при этом медиана объема выборки составила 67,5. Сопутствующая клинически значимая патология (сахарный диабет, хроническая болезнь почек, ишемическая болезнь сердца, острое нарушение мозгового кровообращения и т.д.) указывалась только в 2 исследованиях.

Определение резистентной артериальной гипертонии

Определение РАГ во всех исследованиях соответствовало консенсусу РМОАГ 2021 года [1]. Наиболее современное исследование №1 (см. табл. 2—3) содержало более подробное описание принимаемой терапии и в целом не противоречило определению РАГ в клинических рекомендациях РКО 2024 года [3]. Критерии невключения (в т.ч. вторичная АГ) были описаны только в 2 исследованиях, списки критериев существенно различались. Метод измерения АД был указан в 3 исследованиях: офисное измерение АД применялось в 3 исследованиях, суточное мониторирование АД — в 2, а самоконтроль АД — в 1 (см. табл. 3). При этом в статье №2 (см. табл. 3) были применены все 3 метода контроля АД. Также в указанной работе и в работе №1 были предложены целевые значения лечения АГ, превышение которых мы рассматривали как определение наличия АГ: по данным офисных измерений — 140/90 мм рт.ст. и выше, по данным СМАД — 130/80 мм рт.ст. и выше для среднесуточного АД, 135/85 мм рт.ст. и более для среднедневного АД, 120/70 мм рт.ст. и более для средненочного АД.

В статье №3 все пациенты по условию включения в исследование имели офисное систолическое АД не ниже 160 мм рт.ст. (150 для категории пациентов с сахарным диабетом). Режим антигипертензивной терапии с уточнением, что препараты были назначены в максимальных или максимально переносимых дозах, был подробно описан только в одном исследовании.

Оценка приверженности к терапии

Во всех отобранных исследованиях использовался непрямой метод оценки приверженности с помощью опросника Мориски—Грина. Однако в 2 статьях была представлена оригинальная версия опросника 1986 года, состоящая из 4 вопросов (табл. 5), в 2 других статьях авторы приводили новую модификацию теста, состоящую из 8 вопросов (табл. 6) [20, 21]. В одном из исследований указана только средняя сумма баллов по шкале без приведения качественных критериев оценки приверженности (высокая/ средняя/низкая).

Таблица 5. Шкала Мориски—Грина 1986 года*

Примечание. * — Источник: Morisky D. et al, 1986. Адаптировано из [20].

Таблица 6. Шкала Мориски—Грина 2008 года*

Примечание. * — Источник: Morisky D. et al, 2008. Адаптировано из [21].

Распространенность неприверженности и высокой приверженности к терапии

В работе №1 (см. табл. 4) предлагается к рассмотрению оценка среднего значения приверженности по двум группам. Для «проспективной» группы, в которой пациенты в периоде наблюдения находились на регулярной обратной связи с постоянным лечащим врачом и могли получать дополнительные рекомендации по физической активности, питанию, приему медикаментов в течение 8 из 10 мес наблюдения, средний балл приверженности по новой шкале Мориски—Грина составил 7,2±0,7, что соответствует средней приверженности к терапии (6—7 баллов). Судьба пациентов «ретроспективной» группы не отслеживалась до конца периода наблюдения, при этом средний балл по шкале составил 6,2±1,3, что было статистически ниже, чем для «проспективной группы», но также относилось к среднему уровню приверженности.

В статье №2 описывается группа пациентов с истинной РАГ, полученная в результате переоценки исходной общей группы через 3 мес после перехода всех пациентов на терапию комбинированным препаратом периндоприл + индапамид + амлодипин в максимальной дозировке. Представлено распределение пациентов с истинной РАГ по уровню исходной приверженности: высокая (8 баллов по новой шкале Мориски—Грина, табл. 6) — 13 (23,6%), средняя (6—7 баллов) — 35 (63,7%), низкая (менее 6 баллов) — 7 (12,7%). То есть большинство пациентов также имели среднюю приверженность к терапии.

Авторы работы №3 (см. табл. 4) приводят оценку приверженности к терапии в качестве дополнительного результата исследования. Группа пациентов с РАГ имела средний балл 2,1±0,1 при оценке по 4-балльной шкале Мориски—Грина. Указанный результат соответствует большей доле пациентов с низкой приверженностью к лечению (1—2 балла), в то время как доля пациентов со средней (3 балла) и высокой (4 балла) приверженностью оказывается менее многочисленной.

В исследовании №4 предложен анализ приверженности у 31 пациента с РАГ, которым в дальнейшем проводилась консервативная терапия или радиочастотная денервация почечных артерий. Исходно высокая (4 балла по 4-балльной шкале Мориски—Грина 1986 года (табл. 5)) приверженность к лечению отмечалась у 8 (25,8%) больных, средняя — у 21 (67,7%), низкая — у 2 (6,5%). В периоде наблюдения авторы описывают 27 человек (причина выбывания 4 пациентов не указана): высокая приверженность наблюдалась у 21 (77,8%) больного, средняя — у 6 (22,3%), пациенты с низкой приверженностью отсутствовали. В данном исследовании отмечается значительный прирост приверженности к терапии за 1 год наблюдения, по мнению авторов — за счет разъяснения пациентам принципов приема медикаментов.

Оценка качества исследований и систематических ошибок публикаций

Среднее качество анализируемых исследований было относительно невысоким: оценка по шкале Ньюкасл—Оттава составила от 3 до 7 баллов, в среднем 5 баллов, 2 исследования (№1 и №3 с 6 и 7 баллами соответственно) могут быть отнесены к группе исследований со средним риском систематических ошибок; 2 других исследования (№2 и №4) получили низкие баллы — 4 и 3 балла соответственно, что позволяет включить их в группу исследований с высоким риском систематических ошибок. Три исследования из 4 получили относительно высокие оценки по разделу опросника «Формирование когорт», т.е. в них были представлены достаточно репрезентативные выборки. В то же время только 1 статья получила высокую оценку в разделе «Оценка исходов».

Обсуждение

Среди проанализированных работ определяется значительная гетерогенность в представленных результатах: в одном исследовании (№4, см. табл. 4) описан переход основной части пациентов в группу «высокой приверженности» (до 77,8%) после разъяснительной работы с пациентами и периода наблюдения, в другом — №3 (см. табл. 4) — включение большинства пациентов в группу «низкой приверженности» (2,1 — низкий средний балл по шкале Мориски—Грина, соответствующий низкой приверженности).

Исключение возможной псевдорезистентости к терапии является одним из важных этапов в установлении диагноза РАГ в соответствии с действующими клиническими рекомендациями [1, 3]. Только в одном исследовании №1 (см. табл. 2) в качестве критерия невключения была указана «низкая приверженность к терапии» без уточнения метода оценки, что соответствовало рекомендациям, но в некоторой мере могло привести к смещению результатов исследования. Невысокий уровень приверженности в приведенных исследованиях позволяет предположить меньшую реальную распространенность РАГ, а также сниженную эффективность проводимого лечения вследствие несоблюдения режима приема препаратов. Даже использование простого и доступного непрямого метода — опросника Мориски—Грина — позволяет выявить таких пациентов и в дальнейшем оптимизировать их лечение, снижая риски сердечно-сосудистых осложнений и нагрузку на систему здравоохранения. Показательны результаты исследования №2 (см. табл. 4), включенные в анализ: из 137 пациентов с «вероятной» РАГ только у 55 (40,1%) была подтверждена «истинная» РАГ после коррекции гипотензивной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями.

Ограничением настоящей работы стало небольшое количество включенных исследований: в русскоязычной литературе представлено крайне мало статей по разрабатываемой теме. Кроме того, задача оценки приверженности к терапии пациентов с РАГ в этих статьях обычно второстепенна и поэтому освещена довольно кратко. Другой фактор, ограничивший возможности интерпретации результатов представляемого обзора — средний и высокий риск систематических ошибок, отобранных для анализа статей. Формирование когорт в рассматриваемых исследованиях описано недостаточно подробно (в том числе критерии включения и исключения), не указано, выполнялась ли рандомизация для проведения исследования. Несовершенны и методы оценки исходов, т.е. контроля приверженности к терапии: он осуществлялся либо с помощью только непрямых методов в виде самоотчета/интервьюирования пациента, либо вовсе не был описан. Отсутствие применения прямых методов оценки приверженности могло значительно снизить точность проводимых исследований, например, Borque et al. сообщают о 44% распространенности неприверженности при использовании прямых методов и 25% при использовании непрямых [22]. В одной из работ (№4) было также допущено выбывание более 10% пациентов без дополнительного объяснения, что могло влиять на оценку исхода в группе.

Ввиду разницы в дизайне исследований, в используемых версиях опросника Мориски—Грина и в описании результатов полученных оценок (средний балл по шкале или разделение на группы высокой/ средней/ низкой приверженности), а также невысокого качества исследований и существенного риска систематических ошибок провести метаанализ по рассматриваемой тематике в настоящее время не представляется возможным.

Заключение

Резистентная артериальная гипертензия, псевдорезистентность и анализ приверженности к терапии остаются важным и недооцененным направлением научных исследований, имеющим большую практическую составляющую. По данным современной русскоязычной литературы, судить о приверженности к терапии пациентов с РАГ в силу количества и качества опубликованных статей не представляется возможным. Мы рассчитываем на появление новых отечественных работ по рассматриваемой теме, в том числе рандомизированных клинических исследований, а также на повышение качества исследований и публикаций, например, за счет более широкого использования STROBE Checklist, и планируем продолжение и обновление представленного обзора, а также его расширение с использованием применимых методов анализа.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.Е., С.А.

Сбор и обработка материала: С.Ю., Е.О.

Статистическая обработка: С.Ю.

Написание текста: С.Ю., Г.В., Е.О.

Редактирование: С.Ю., Г.В., Е.О., И.Е., С.А.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare that they have no competing interests.