Динамика показателей коагулограммы и их взаимосвязь с венозными тромбоэмболическими осложнениями у пациентов с сердечно-сосудистыми имплантируемыми электронными устройствами

Сердечно-сосудистые имплантируемые электронные устройства (СИЭУ), в число которых входят электрокардиостимуляторы (ЭКС), повсеместно применяют для купирования жизнеугрожающих брадиаритмий [1]. Электрокардиостимуляция в большинстве случаев подразумевает проведение электродов через венозную систему в правые отделы сердца, доля безэлектродных ЭКС или имплантированных миокардиальным путем крайне мала. Травматизация сосудистой стенки во время имплантации, дальнейшее интравенозное расположение электродов и склонность данной группы пациентов к гиперкоагуляции, усиливающаяся самим оперативным вмешательством, создают предпосылки к возникновению венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) [2, 3].

По данным мировой литературы [4, 5], распространенность тромбоза вен верхних конечностей у пациентов с СИЭУ составляет 7—78%, тотальную окклюзию обнаруживают у 1—28%. Тромбоэмболия легочной артерии может сопровождать до 15—50% всех имплантаций и чаще носит немассивный характер. Диагностика ВТЭО часто затруднена, так как в 97—99% случаев они не сопровождаются какой-либо клинической симптоматикой и способны маскироваться под другие более распространенные заболевания [6, 7].

Анализ некоторых показателей коагулограммы зачастую входит в минимальный список лабораторных исследований при госпитализации в стационар, в том числе для имплантации СИЭУ. Один из этих показателей — уровень D-димера в крови исследован как маркер тромбоза вен нижних конечностей, возможность применения этого анализа для диагностики ВТЭО у пациентов с СИЭУ не доказана [8].

Цель исследования — оценить динамику показателей коагулограммы и их взаимосвязь с ВТЭО у пациентов с СИЭУ в различные сроки наблюдения.

В исследование включены 100 пациентов: 57 мужчин и 43 женщины в возрасте от 40 до 91 года, средний возраст — 71 год, средний индекс массы тела (ИМТ) — 28,3±0,6 кг/м².

У всех пациентов имелись показания к имплантации СИЭУ — ЭКС. В 40 случаях таким показанием служило наличие атриовентрикулярной (АВ) блокады различной степени, в 35 — фибрилляция предсердий (ФП) с нарушением АВ-проведения, в 24 — синдрома слабости синусового узла (СССУ), в 1 случае — кардиоингибиторной формы синдрома каротидного синуса. Брадиаритмии проявлялись классической клинической симптоматикой, у 19 пациентов определялись синкопальные состояния по типу приступов Морганьи—Эдемса—Стокса (МЭС), у остальных пациентов — пресинкопальные состояния по типу эквивалентов приступов МЭС.

Сопутствовали основному заболеванию в 98 случаях хроническая сердечная недостаточность (ХСН), в 89 — гипертоническая болезнь, в 43 — стенокардия напряжения, в 25 — варикозное расширение подкожных вен нижних конечностей, в 18 — сахарный диабет (СД), у 13 пациентов в анамнезе присутствовал инфаркт миокарда, у 12 — острое нарушение мозгового кровообращения. Функциональный класс (ФК) ХСН определяли в соответствии с классификацией Нью-Йоркской ассоциации сердца (New-York Heart Association, NYHA): у 5 пациентов — ФК 1, у 26 — ФК 2 и у 67 — ФК 3. Различные формы ФП в дополнение имелись у 13 пациентов с СССУ или АВ-блокадами. По классификации СЕАР у 5 пациентов был класс С1, у 15 — С2 и у 5 — С4.

До оперативного вмешательства всем пациентам проводили физикальное обследование и ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС) вен верхних и нижних конечностей, а также забор периферической венозной крови для оценки показателей коагулограммы — протромбинового индекса (ПТИ), фибриногена, D-димера, тромбинового времени (ТВ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Аналогичное обследование проводили через 1, 6 и 12 мес после имплантации ЭКС.

Статистический анализ полученных данных проводили после оценки распределения показателей по критерию Шапиро—Уилка (р>0,05). При нормальном распределении средние значения представлялись средним арифметическим и стандартной ошибкой среднего — M±m. Корреляционный анализ осуществляли по методике Пирсона, оценку связанных и несвязанных совокупностей с использованием t-критерия Стьюдента. При распределении, отличном от нормального, средние значения представлялись медианой и межквартильным интервалом — Me (Q1—Q3). Корреляционный анализ проводили по методике Спирмена, оценку связанных совокупностей по критерию Уилкоксона, несвязанных — Манна—Уитни. Критический уровень значимости (р) принимался за 0,05.

Пациентам имплантировали 57 двухкамерных и 43 однокамерных ЭКС. Оперативное вмешательство осуществляли с левой стороны, в 87 случаях доступом через головную вену, в 9 — через подключичную вену, в 4 — через одну из мышечных ветвей подключичной вены. После операции в качестве антитромботической терапии 65 пациентам были назначены антиагреганты (ацетилсалициловая кислота), 24 — прямые оральные антикоагулянты (ПОАК, ривароксабан, дабигатран или апиксабан), 11 — антагонисты витамина K (АВК).

По данным УЗДС вены были проходимы у всех пациентов. За период наблюдения выявили 9 случаев ВТЭО: у 5 пациентов тромбоз подключичной вены, у 2 — тромбоз головной вены, у 1 — тромбоз глубоких вен нижних конечностей с распространением до нижней полой вены, у 1 — тромбоз дополнительного ствола большой подкожной вены. Восемь из них были обнаружены в 1-й месяц после имплантации и только 1 случай тромбоза подключичной вены был обнаружен через 6 мес. Кроме ВТЭО, осложнениями имплантации ЭКС у 2 пациентов были дислокация предсердного электрода, у 2 — дислокация желудочкового электрода, у 1 — блок выхода ЭКС по предсердному контуру. Шести пациентам по техническим причинам были имплантированы однокамерные ЭКС вместо двухкамерных, в связи с чем у них отметили пейсмейкерный синдром.

Динамика показателей коагулограммы представлена в табл. 1.

Уровень D-димера превышал нормальные значения до операции у 78 пациентов, через 1 мес — у 88, через 6 мес — у 91, через 12 мес — у 99. Увеличение средних значений через 1 мес после операции с последующим снижением фиксировали в другие сроки наблюдения. Статистически значимые изменения отмечены при сравнении данных до операции и через 6 мес после операции (р=0,014), а также через 1 и 12 мес после операции (р=0,007).

Показатели ПТИ незначительно возросли через 1 мес после операции, затем снижались, их изменения незначимы (p >0,05). Уровень фибриногена за период наблюдения постепенно уменьшался, изменения оказались незначимы (p >0,05). ТВ слабо снижалось в течение 6 мес, затем наблюдали его статистически значимое повышение (р<0,001). АЧТВ постепенно возрастало, изменения были незначимы (p>0,05).

При корреляционном анализе отмечена положительная связь уровня D-димера до и через месяц после операции с возрастом пациента (r=+0,372 и r=+0,313). Уровень D-димера до операции отрицательно коррелировал с АЧТВ до операции (r=–0,223) и ТВ через 1 мес после операции (r=–0,416). Уровень D-димера через 1 мес после операции отрицательно коррелировал с АЧТВ до, через 1 и 6 мес после операции (r=–0,384, r=–0,329, r=–0,447) и с ТВ через 1 мес после операции (r=–0,38). Выявлена положительная связь полугодовых показателей D-димера с уровнем фибриногена (r=+0,517) и отрицательная — с ТВ (r=–0,46) до операции.

Величина ПТИ до операции отрицательно коррелировала с АЧТВ до и через 6 мес после операции (r=–0,256, r=–0,512). Значения ПТИ через месяц положительно коррелировали с уровнем фибриногена через 6 мес (r=+0,487) и отрицательно с АЧТВ до, через 1 и 6 мес после операции (r=–0,302, r=–0,468, r=–0,564). Обнаружена положительная связь полугодовых значений ПТИ с уровнем фибриногена через месяц после операции (r=+0,474) и отрицательная — с полугодовыми значениями АЧТВ (r=–0,601). До операции уровень фибриногена положительно коррелировал с величиной ИМТ (r=+0,329), отрицательно — с ТВ (r=–0,3). Через месяц после операции выявлена отрицательная связь уровня фибриногена с месячными и полугодовыми показателями АЧТВ (r=–0,292, r=–0,561). Через 6 мес уровень фибриногена положительно коррелировал с ИМТ (r=+0,464) и отрицательно — с величиной АЧТВ до операции (r=–0,563). Через год отметили отрицательную связь фибриногена с показателями АЧТВ (r=–0,501).

У пациентов с АВ-блокадами по сравнению с пациентами с ФП определяли более высокие значения D-димера до и через месяц после операции (p=0,016, р=0,004), ПТИ через месяц и через год (<0,001, р=0,024), сниженные — АЧТВ до и через месяц после операции (p=0,004, p=0,001). Месячные значения ПТИ и годовые значения фибриногена были выше у пациентов с СССУ по сравнению с пациентами с ФП (р=0,003, р=0,014). Наличие Ф.П. в принципе отражалось сниженным уровнем D-димера через месяц после операции (р=0,011), а также ПТИ до, через 1 и 6 мес после операции (р=0,016, р<0,001, р=0,023) и повышенными значениями АЧТВ до, через 1 и 6 мес (р=0,005, р<0,001, р=0,037) после операции.

Уровень фибриногена через 1 и 6 мес после операции был выше у пациентов с СД (р=0,03, р=0,045). У пациентов с ИМ в анамнезе исходные значения D-димера были значимо выше (р=0,021). У женщин определяли повышенный уровень фибриногена через 6 мес после операции по сравнению с мужчинами (р=0,016). Значимых различий средних значений при других сопутствующих заболеваниях не выявлено (р>0,05).

У пациентов с двухкамерными ЭКС уровень D-димера был выше через месяц после операции (р=0,011), ПТИ — через 1, 6 и 12 мес (р<0,001, p=0,013, p=0,012) и АЧТВ был ниже через 1 и 6 мес (р<0,001, p=0,003). У пациентов, получавших ПОАК, по сравнению с получавшими антиагреганты через месяц отмечали повышенные значения D-димера (р=0,004), ТВ (р=0,009), АЧТВ (р<0,001) и сниженные — ПТИ (р<0,001). При профилактике АВК по сравнению с ПОАК выявили меньшие значения ТВ через месяц после операции (р=0,032) и бóльшие полугодовые значения ТВ по сравнению с профилактикой антиагрегантами (р=0,049). Статистический анализ, учитывающий одновременно тип ЭКС и вид антитромботической терапии, подтвердил выявленные ранее взаимосвязи.

У пациентов с ВТЭО до оперативного вмешательства и через 1 мес после него определяли большие значения D-димера, значимые отличия получены только для D-димера до операции (р=0,049). Не обнаружено связей ВТЭО с полом, возрастом, ИМТ, типом ЭКС, техникой операции и сопутствующими заболеваниями (р>0,05). Динамика показателей коагулограммы у пациентов с ВТЭО в сравнении с остальными пациентами представлена в табл. 2.

Частота развития ВТЭО у пациентов после имплантации ЭКС в нашем исследовании составила 9%. Большинство из них было выявлено в 1-й месяц после имплантации: из них классическими симптомами заболевания в виде отека, цианоза кожных покровов и болей в конечности проявлялись три случая тромбоза подключичных вен из пяти и один случай тромбоза глубоких вен нижних конечностей. Симптоматика ВТЭО в остальных случаях носила латентный характер.

Показатели коагулограммы — ПТИ, фибриноген, ТВ и АЧТВ, наиболее часто анализируемые в клинической практике, не были значимо выше у пациентов с ВТЭО, в отличие от уровня D-димера, не исследуемого рутинно. По данным метаанализа, проведенного M. Di Nisio и соавт. [9], чувствительность исследования D-димера в отношении ТГВ верхних конечностей составляет 78—100%, специфичность — 4—29%. Ряд авторов [10—12] предполагают, что в проведении ультразвукового обследования верхних конечностей нет необходимости, если у пациента отсутствуют симптомы ВТЭО и определяется нормальный уровень D-димера. Только у некоторых подгрупп пациентов, в число которых входят и пациенты с СИЭУ, эффективность такой тактики четко не определена. Зарегистрированы случаи тромбоза, подтвержденного при УЗДС, после имплантации СИЭУ с нормальными значениями D-димера.

Общая тенденция изменений всех исследуемых показателей заключалась в незначимом сдвиге в сторону гиперкоагуляции в первый месяц после имплантации, что может объясняться влиянием самого оперативного вмешательства. В дальнейшем наблюдалось постепенное смещение в сторону гипокоагуляции, связанное с положительным эффектом электрокардиостимуляции в отношении коррекции брадиаритмии и ХСН, которые описаны как одна из причин гиперкоагуляционного состояния системы гемостаза у таких пациентов [2, 3].

Пациенты с двухкамерными ЭКС имели большую склонность к гиперкоагуляции, что отражалось в повышенных значениях D-димера, ПТИ и сниженных — АЧТВ. В отличие от однокамерной стимуляции в данном случае в венозном русле находится два электрода, что сильнее ухудшает течение крови по сосуду. Количество электродов — один из описанных факторов риска ВТЭО у пациентов с СИЭУ [4, 5]. Дополнительный статистический анализ проведен в отношении пациентов с разными типами ЭКС для исключения возможного влияния вида антитромботической терапии на полученные данные. У пациентов, получавших один вид терапии, различия средних значений параметров коагуляции при разных типах устройства были подтверждены.

Корреляционный анализ выявил стандартные отношения показателей коагулограммы друг к другу. Известно, что высокие значения ПТИ, D-димера, фибриногена и низкие ТВ, АЧТВ говорят от склонности к гиперкоагуляции и наоборот [13—15].

Распространенность ВТЭО у пациентов с сердечно-сосудистыми имплантируемыми электронными устройствами, по данным настоящего исследования, составила 9%. Значения ПТИ, фибриногена, ТВ, АЧТВ и D-димера незначительно возрастают в первый месяц после оперативного вмешательства с последующим постепенным снижением в течение периода наблюдения. Значимые отличия в показателях коагулограммы отмечены только для уровня D-димера до операции. Пациенты с двухкамерными ЭКС имеют более высокие значения D-димера, ПТИ и низкие значения АЧТВ, что говорит об их большей склонности к гиперкоагуляции.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Р.Е., И.А.

Сбор и обработка материала — В.О.

Статистическая обработка данных — В.О.

Написание текста — Н.Д., В.О.

Редактирование — Р.Е., И.А.

Конфликт интересов.

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

Nothing to declare.

Сведения об авторах

Сучков И.А. — e-mail: suchkov_med@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-1292-5452

Калинин Р.Е. — https://orcid.org/0000-0002-0817-9573

Мжаванадзе Н.Д. — https://orcid.org/0000-0001-5437-1112

Автор, ответственный за переписку: Сучков И.А. —
e-mail: suchkov_med@mail.ru