Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) являются одними из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний после острого инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения [1] и одной из основных причин заболеваемости и смертности во всем мире. По разным оценкам, распространенность заболевания ежегодно составляет около 1 на 1000 человек и увеличивается с возрастом, составляя не менее 5 на 1000 пациентов 80 лет и старше [2, 3]. По результатам эпидемиологического исследования в 6 европейских странах в среднем за год было зафиксировано 465 715 (404 664—538 189) случаев тромбоза глубоких вен (ТГВ), 295 982 (242 450—360 363) случая тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА) и 370 012 (300 193—483 108) летальных исходов, связанных с ВТЭО [4]. Однако истинная распространенность ВТЭО значительно выше. В первую очередь это связано с отказом от вскрытия пациентов, умерших по неустановленным причинам, одной из которых является бессимптомная легочная эмболия [4—6]. ТЭЛА является самым опасным осложнением ТГВ и является причиной смерти 10—12% пациентов в год в европейских больницах [7]. Примерно 5% пациентов с диагностированной легочной эмболией и получающих необходимую терапию погибают от прогрессирования сердечно-легочной недостаточности либо от рецидива ТЭЛА в течение 7 дней [8]. Факторами риска ВТЭО могут явиться травма, хирургическое вмешательство, повреждения спинного мозга, пожилой возраст, беременность, онкология, прием эстрогенсодержащих лекарственных препаратов, ТГВ в анамнезе. Примерно у 50% пациентов с симптомным проксимальным ТГВ или ТЭЛА разовьется рецидив в течение 3 мес при отсутствии лечения [6]. Адекватная и своевременная антикоагулянтная терапия позволяет уменьшить частоту развития рецидивов ВТЭО. Однако риск развития рецидива ТГВ в течение 1 года при прекращении терапии составляет примерно 10%, а в последующие 5 лет достигает 30% [9].
Рецидивирующее течение ТГВ увеличивает частоту развития посттромбофлебитического синдрома, тяжелые формы которого могут стать причиной появления трофических язв, значительно снижающих качество жизни пациента. У 2—4% пациентов, перенесших легочную эмболию, развивается хроническая посттромбоэмболическая легочная гипертензия, которая требует постоянной лекарственной терапии [10]. Кроме этого, ВТЭО связаны со значительными экономическими затратами для системы здравоохранения в силу своей распространенности, стоимости лечения и большого числа рецидивов и осложнений. По разным оценкам, ежегодные затраты США, направленные на предупреждение и лечение ТГВ и ТЭЛА, составляют от $ 2 до $ 10 млрд [5, 11—13].
Антикоагулянты являются основой лечения ВТЭО. Цель этой терапии — прервать коагуляционный каскад, предотвратить дальнейшее прогрессирование тромбоза и ТЭЛА. Традиционно терапия начинается с быстродействующего парентерального антикоагулянта, как правило нефракционированного гепарина (НФГ) или низкомолекулярного гепарина (НМГ). Одновременно назначают антагонисты витамина К (АВК). Когда значение МНО при применении варфарина достигает терапевтического диапазона 2,0—3,0, то отменяют парентеральные антикоагулянты [14, 15]. В дальнейшем пациент принимает АВК под контролем МНО не менее 3 мес. Длительность антикоагулянтной терапии не зависит от используемого препарата, но зависит от причин, вызвавших ТГВ [16].
Приведенная схема доказала свою эффективность: частота рецидивов ВТЭО при использовании антикоагулянтов составляет 3—4% при частоте больших геморрагических осложнений приблизительно 1—2% [17]. Однако применение схемы НМГ/АВК имеет существенные ограничения. Они связаны с необходимостью парентерального введения НМГ, а также с постоянным лабораторным контролем и коррекцией дозы АВК в амбулаторных условиях для поддержания значений МНО в пределах от 2 до 3, что обусловливает неудобство применения как для врача, так и для пациента [18, 19]. Таким образом, традиционно применяемая схема терапии имеет ряд ограничений к применению, и назначение ее возможно для мотивированных пациентов, обученных основным правилам безопасности применения варфарина.
Появление на фармацевтическом рынке новых пероральных антикоагулянтов (НОАК), которые специфически ингибируют либо фактор Ха (ривароксабан, апиксабан), либо тромбин (дабигатран), существенно облегчило лечение пациентов с ВТЭО. Преимущества новых антикоагулянтов по сравнению со стандартными препаратами хорошо известны: быстрый, предсказуемый антикоагулянтный эффект, отсутствие необходимости лабораторного мониторинга проводимой терапии, а также небольшое количество пищевых и лекарственных взаимодействий. Прямые пероральные антикоагулянты подтвердили свою эффективность и безопасность по сравнению со стандартной схемой лечения ВТЭО в большом количестве рандомизированных клинических исследований (РКИ). Однако учитывая, что каждый четвертый пациент с ВТЭО не соответствует установленным критериям включения и исключения из РКИ, для оценки эффективности и безопасности препарата в реальной клинической практике важно иметь данные наблюдательных исследований [20]. Исследование XALIA, опубликованное в декабре 2015 г., — первое международное крупное проспективное наблюдательное исследование эффективности и безопасности ривароксабана при лечении ТГВ.
Ривароксабан — прямой ингибитор фактора Ха был первым зарегистрирован для лечения и вторичной профилактики ВТЭО в Европе (декабрь 2011 г.) и в России (август 2013 г.). Эффективность и безопасность ривароксабана для лечения ТГВ и ТЭЛА были доказаны в исследованиях III фазы EINSTEIN DVT (лечение ТГВ) и EINSTEIN PE (лечение ТЭЛА) [21, 22]. Это открытые рандомизированные исследования, в которых сравнивали применение ривароксабана (15 мг 2 раза в день на протяжении 3 нед, с переходом на 20 мг 1 раз в сутки с 22-го дня лечения) со стандартной схемой антикоагулянтной терапии (эноксапарин 1мг/кг 2 раза в сутки на протяжении минимум 5 дней, с переходом на АВК при достижении целевого МНО от 2 до 3) у пациентов с подтвержденным ТГВ и/или ТЭЛА. Критериями эффективности и безопасности были частота рецидивов ВТЭО и частота кровотечений [20, 21].
В обоих исследованиях ривароксабан продемонстрировал высокую эффективность, сопоставимую с терапией НМГ/АВК (частота рецидивов ВТЭО 2,1 и 2,3% в группе ривароксабана и стандартной терапии соответственно, относительный риск — ОР 0,89; 95% доверительный интервал — ДИ 0,66—1,19). Частота массивных кровотечений была в 2 раза ниже в группе ривароксабана по сравнению со стандартной терапией (1,0% против 1,7%; 95% ДИ 0,37—0,79) по данным исследований EINSTEIN DVT, PE [20, 21].
Следует отметить, что общее число пациентов в обоих исследованиях составило более 8000. Благодаря большому количеству и гетерогенности пациентов, в отличие от исследований других НОАК, были оценены эффективность и безопасность у особых групп: «ослабленные» пациенты (возраст старше 75 лет или клиренс креатинина менее 50 мл/мин, или масса тела до 50 кг включительно), пациенты с онкологическим заболеванием, с рецидивами ВТЭО, с большим объемом тромботического поражения. Указанные подгруппы пациентов обычно характеризуются высоким риском как геморрагических осложнений, так и рецидивов ВТЭО. Ривароксабан, по данным исследования EINSTEIN DVT и PE, продемонстрировал высокую эффективность и безопасность терапии у пациентов указанных субпопуляций [20, 21].
Результаты проведенных исследований позволили зарегистрировать и использовать ривароксабан для лечения ТГВ. Однако критерии включения в РКИ очень жесткие, и большая часть пациентов, с которыми врач сталкивается в повседневной практике, в исследования не включаются. Так, критериями исключения из EINSTEIN DVT были тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее или равно 30 мл/мин), высокий риск геморрагических осложнений, наличие беременности, проведение тромболитической терапии либо тромбэктомии и т. д. [22].
С целью подтверждения эффективности и безопасности применения ривароксабана в ежедневной клинической практике было запланировано наблюдательное исследование XALIA, которое началось через 6 мес (26 июня 2012 г.) от момента регистрации препарата в Европе. В конце 2015 г. были опубликованы данные этой работы, таким образом, ривароксабан – единственный на сегодняшний день НОАК, эффективность и безопасность которого подтверждена данными реальной клинической практики (проспективным наблюдательным исследованием). Ривароксабан изучался в сравнении со стандартной терапией парентеральными антикоагулянтами с переходом на АВК у пациентов с подтвержденным ТГВ нижних конечностей и с показаниями к применению антикоагулянтной терапии на протяжении 3 мес (с августа 2013 г., после регистрации показания «лечение ТЭЛА и вторичная профилактика рецидивов», включались пациенты с ТГВ и ТЭЛА). Протокол исследования был разработан при сотрудничестве и одобрении Европейского медицинского агентства. Доза, длительность и тип антикоагулянтной терапии определялись на усмотрение лечащего врача. Период наблюдения за пациентами составил как минимум 12 мес [23].
Всего в исследование включили 5142 пациента из 21 страны (Европа, Израиль, Канада). Основными клиническими исходами при оценке лечения в исследовании были частота массивных кровотечений и клинически явных рецидивов ВТЭО, а также частота смерти по любой причине. В исследовании были три когорты пациентов, в зависимости от назначенной терапии: 1-я группа (n=2619) пациентов — получавшие ривароксабан с 1-го дня лечения (или парентеральные антикоагулянты в течение не более чем 48 ч перед включением); 2-я группа (n=2149) — «стандартная терапия» (как правило, применение парентеральных антикоагулянтов с переходом на АВК; 3-я группа (n=368) пациентов, которые в первые 2 нед были переведены со стандартной терапии на ривароксабан (в дальнейшем данные по эффективности и безопасности в этой группе не приводятся, так как анализ чувствительности показал отсутствие влияния этой группы на общие результаты исследования). Статистический анализ результатов был заранее запланирован с проведением оценки с корректировкой по показателю предрасположенности (метод, позволяющий нивелировать популяционные различия в группах пациентов). Все результаты исследования в дальнейшем указаны с корректировкой по данному параметру [23].
Результаты исследования XALIA подтвердили благоприятный профиль безопасности: большие кровотечения наблюдались у 0,8% пациентов в группе ривароксабана и у 2,1% пациентов в группе стандартной терапии (ОР 0,77; 95% ДИ 0,40—1,50; p=0,44), а рецидивы ВТЭО — соответственно у 1,4 и 2,3% пациентов (ОР 0,91; 95% ДИ 0,54—1,54; p=0,72). Общая смертность составляла 0,4% в группе ривароксабана по сравнению с 3,4% в группе стандартной терапии (ОР 0,51; 95% ДИ 0,24—1,07; p=0,07). Кроме того, исследование XALIA продемонстрировало меньшую продолжительность пребывания в стационаре при применении ривароксабана по сравнению со стандартной антикоагулянтной терапией. Пациенты, принимавшие ривароксабан, проводили в стационаре в среднем 5 дней, в то время как в группе сравнения — почти 8 дней. Это позволяет говорить об экономической пользе в связи с упрощенным ведением пациентов как в стационаре, так и в амбулаторных условиях, без необходимости подкожных инъекций прямых антикоагулянтов и мониторинга состояния коагуляции. Результаты наблюдательного исследования XALIA полностью согласуются с данными рандомизированного исследования EINSTEIN DVT [21—25].
Это говорит о возможности эффективного и достаточно безопасного применения ривароксабана в рутинной клинической практике. Данные наблюдательных исследований позволяют не только подтвердить результаты РКИ, а также помогают лучше понять направления, в которых возможно улучшение существующих подходов к терапии и оценить недостатки текущих стратегий лечения. Так, в исследовании XALIA в группе ривароксабана пациенты получали пероральный антикоагулянт с 1-го дня в 72% случаев, в то время как в рандомизированном исследовании EINSTEIN DVT таких пациентов было 27%, что наглядно отражает формирующуюся привычку врачей назначать пероральный антикоагулянт с первого дня лечения ВТЭО [23].
Данных реальной клинической практики с каждым годом становится все больше, что дает нам неоценимую пользу в оценке практического опыта использования новых антикоагулянтов. Помимо проспективного наблюдательного исследования XALIA обширную базу пациентов с ВТЭО включает регистр RIETE. Учет пациентов был начат в Испании в 2001 г., и спустя 6 лет регистр принял международный характер. В настоящее время включено более 55 000 пациентов из 24 стран. В указанном регистре на сегодняшний день есть информация о 627 пациентах с ТГВ, которым был назначен ривароксабан в качестве первичной антикоагулянтной терапии, а также данные 1151 пациента, длительно получающего препарат для вторичной профилактики рецидивов ВТЭО. Обращает внимание на себя тот факт, что примерно у большинства пациентов ривароксабан был назначен не сразу после подтверждения диагноза ТГВ, а лишь после предварительной терапии парентеральными антикоагулянтами. Кроме того, примерно у 10% пациентов доза препарата не соответствовала инструкции по применению (была завышена либо занижена). Таким образом, данные регистра демонстрируют, что в некоторых случаях препарат назначается в схеме, отличной от рекомендуемой производителем, что может отразиться на эффективности и безопасности терапии. В исследованиях EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE ривароксабан в сравнении со стандартной терапией показал высокую эффективность при в 2 раза меньшей частоте массивных кровотечений, однако результаты исследований воспроизводимы в реальной клинической практике при соблюдении схемы назначения препарата [26].
Интересны результаты Дрезденского регистра пациентов. В данный регистр вошли 2667 пациентов с ВТЭО или неклапанной фибрилляцией предсердий. Пациенты с ТЭЛА (n=72), которым был назначен ривароксабан, были старше, чем популяция пациентов в исследовании EINSTEIN PE (67,3 и 57,7 года соответственно), и в 23,6% случаев препарат был назначен при рецидиве венозного тромбоза [30]. По результатам анализа можно сказать, что ривароксабан был эффективным и в то же время «удобным» препаратом. Лишь 10% пациентов самостоятельно, по разным причинам, прервали прием ривароксабана. Частота рецидивов ВТЭО и геморрагических осложнений была сопоставима с результатами клинических исследований, что делает возможным применение препарата у гемодинамически стабильных пациентов, когда необходимо быстрое достижение контролируемой гипокоагуляции [27].
Определенные трудности в рутинной практике, в частности организационного характера, могут возникнуть у специалиста при смене режима антикоагулянтной терапии. Дрезденский регистр показывает, что перевод пациента с АВК на ривароксабан может быть легко реализован (замена варфарина ривароксабаном допустима при значениях МНО ≤2,5) [28]. Основными причинами для смены антикоагулянтов (148 пациентов) были: невозможность адекватного контроля МНО (58,8%), геморрагические осложнения (14,2%), рецидив ВТЭО (3,4%) и другие причины (38,5%). В течение 1 мес после смены режима антикоагулянтной терапии лишь у 1 пациента было зафиксировано незначительное кровотечение, рецидивов тромбоза глубоких вен зафиксировано не было.
В Дрезденском регистре зафиксировано 148 вмешательств, которые были выполнены у пациентов с ТГВ, получающих НОАК. Частота клинически значимых геморрагических осложнений коррелировала с объемом хирургического вмешательства, а также значимо большее число кровотечений было отмечено в группе пациентов, получавших мост-терапию гепаринами. Таким образом, можно предположить, что безопаснее будет отмена НОАК, без перевода на парентеральные антикоагулянты, на время выполнения вмешательства [29].
Частота массивных кровотечений, отмеченных в Дрезденском регистре, составила 4,1% в год. В 66 (6,1%) случаях кровотечения были расценены как клинически значимые, однако в 41 случае они были пролечены консервативно. Только у 25 пациентов потребовались инвазивные методы остановки кровотечений. Таким образом, частота геморрагических осложнений у пациентов, использующих ривароксабан, не превышает допустимые границы, и устранить их в большинстве случаев можно не прибегая к интервенционным методам [27—29].
В заключение следует отметить, что с появлением НОАК арсенал врача пополнился мощными и достаточно «простыми» препаратами, не требующими подбора дозы и лабораторного контроля антикоагулянтной терапии и тем самым улучшающими качество жизни пациентов. Все новые антикоагулянты показали возможность их применения в регистрационных исследованиях III фазы. Однако наблюдательные исследования позволяют изучить эффективность и безопасность препаратов у более широкого круга пациентов, чем в исследованиях III фазы, так как не содержат строгих критериев включения и исключения. Данные наблюдательных исследований, с одной стороны, позволяют подтвердить результаты регистрационных исследований, а с другой — оценить практические особенности терапии пациентов. Данные исследования XALIA продемонстрировали воспроизводимость результатов исследований III фазы ривароксабана, что определенно позволяет увереннее применять препарат у широкого круга пациентов. Кроме того, анализ практического использования препаратов в ежедневной клинической практике позволяет определить меры для дальнейшего улучшения терапевтических подходов. Крайне важно соблюдать схему терапии, предусмотренную инструкцией по применению, так как именно в этих дозовых режимах изучался препарат в клинических исследованиях. Ответственное использование антикоагулянтов — залог высокой эффективности и безопасности терапии пациентов с ВТЭО.
Конфликт интересов: Е.И. Селиверстов, С.Г. Леонтьев получают гонорары за лекторскую поддержку от компании «Bayer».
Участие авторов:
Концепция — Е.С.
Написание текста — Е. С, И.Л.
Редактирование — Е.С., И.Л., С.Л.