В 1916 г. студент-медик Джей Мак Лин (Jay Mac Lean), работая под руководством проф. Хоувелла (Howel) в университете Джона Гопкинса, выделил из печени субстанцию, препятствующую свертыванию крови и получившую в 1922 г. название гепарин (от греческого «гепар»-печень). Долгое время гепарин использовали в качестве реактива, предотвращающего свертывание крови при лабораторных исследованиях. Первые попытки терапевтического применения гепарина для лечения послеоперационных венозных тромбозов связаны с работами американского врача Masson (1924), канадского хирурга Murray и его шведского коллеги Crafoord (1935). Лекарственным препаратом, предназначенным для профилактики венозных тромбозов, гепарин становится лишь накануне Второй мировой войны, т.е. спустя более 20 лет после своего открытия. Промышленный выпуск гепарина был начат в самый разгар войны (1944), что связано с колоссальным ростом частоты венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), вызванных минно-взрывной травмой и последствиями краш-синдрома. В последующем гепарин прочно занимает свои позиции как средство профилактики и лечения венозного тромбоза [1].

В 1971 г. английский хирург V. Kakkar доказал эффективность использования малых доз (три подкожные инъекции в сутки) кальциевой соли гепарина для профилактики послеоперационных ВТЭО. Вплоть до самого конца 80-х годов XX века метод «low-dose» (малых доз), разработанный V. Kakkar, служил основным способом профилактики ВТЭО во всем мире. К середине 70-х годов, в результате серии исследований, проведенных шведскими и английскими фармакологами, стало очевидно, что уменьшение длины полисахаридных цепей гепарина автоматически снижает их молекулярную массу, не влияя на способность ингибировать один из ключевых факторов свертывающей системы крови - Ха. Вместе с тем при этом значительно снижается возможность к подавлению активности тромбина (IIа) - основной причины возникновения геморрагических эффектов при проведении гепаринотерапии. Уже в 1978 г. была запатентована фракция гепарина СY-216 со средней молекулярной массой 4500 Д вместо обычных 15 000 Д. В 1985 г. после серии удачных клинических экспериментов, проведенных группой, возглавляемой V. Kakkar, и подтвердивших эффективность и безопасность гепарина с низкой молекулярной массой, первый коммерческий препарат надропарин кальция (фраксипарин) был допущен к клиническому применению. С конца 80-х - начала 90-х годов прошлого века низкомолекулярный гепарин (НМГ) активно внедряется в клиническую практику [2].

Несмотря на почти вековую историю и появление новой генерации антикоагулянтов, гепарин по-прежнему остается препаратом первого выбора при профилактике и лечении ВТЭО.

Современный НМГ, а точнее гепарины, производят с помощью различных процессов химической или ферментативной деполимеризации из нефракционированного гепарина (НФГ), источником которого служит биологическое сырье - различные ткани домашних животных, главным образом слизистая оболочка кишечника свиньи. НМГ широко применяют в качестве альтернативы стандартному гепарину в различных областях современной клинической медицины [3-7]. Растущая популярность НМГ объясняется их высокой эффективностью, безопасностью, удобством применения, а также отсутствием необходимости регулярного контроля лабораторных показателей (табл. 1) [2].

Вместе с тем фармакологические свойства и безопасность НМГ во многом определяются качеством исходного сырья. Так, в 2007-2008 гг. изменение состава активного ингредиента НФГ, поставляемого из Китая, стало причиной ряда серьезных реакций, похожих на аллергию, включая выраженную артериальную гипотонию и смерть, при введении высоких доз препарата. В последующем выявление нежелательных примесей или предположение о возможном наличии таковых стало причиной отзыва некоторых партий гепарина рядом производителей. Вместе с тем от официальной констатации проблемы до выявления характера нежелательных примесей (высокая концентрация чрезмерно сульфатированного хондроитинсульфата) прошло около 2 мес, а возможная причинно-следственная связь между этой особенностью состава действующего вещества и возникновением осложнений была установлена еще позднее. Гарантией безопасности может служить лишь хорошо налаженный процесс производства с надлежащим многоступенчатым контролем качества [8-10].

Состав НМГ более сложен, чем состав НФГ, поскольку даже при сопоставимой длине молекулы особенности процесса деполимеризации неповторимо изменяют структуру полисахаридных цепей. Вот почему различные НМГ отличаются не только от НФГ, но и между собой по составу полисахаридов, особенностям фармакокинетики и фармакодинамики. Уникальность химического состава и фармакологических свойств каждого препарата НМГ привела к тому, что их считают отдельными, клинически не взаимозаменяемыми лекарственными средствами. Соответственно, показания, особенности применения и дозы, рекомендуемые для одного НМГ, нельзя механически переносить на других представителей этой группы [11].

Гепарин катализирует связывание естественным антикоагулянтом - антитромбином (АТ) нескольких ферментов, участвующих в процессах свертывания крови. Соединяясь с молекулой АТ, молекула гепарина вызывает конформационные изменения последней, в результате чего как минимум в 1000 раз увеличивается способность активного центра АТ взаимодействовать с рядом активированных факторов свертывания крови. Образуя комплекс с АТ, эти ферменты перестают участвовать в процессе свертывания крови, что в конечном итоге приводит к уменьшению числа молекул тромбина. Кроме этого, молекула гепарина выступает как каталитическая поверхность, на которой взаимодействуют АТ и некоторые активированные факторы свертывания крови: тромбин (IIа), Ха, IХа и ХIа.

В отличие от НФГ НМГ имеет короткие полисахаридные цепи (менее 18 моносахаридов), что значительно увеличивает биодоступность препарата при подкожном введении и обеспечивает более медленный клиренс, который осуществляется преимущественно почками. Кроме этого, НМГ по сравнению с НФГ теряет часть антитромбиновой активности, взамен приобретая способность селективно подавлять фактор Ха, благодаря чему риск геморрагических осложнений значительно снижается. Кроме стандартного антикоагулянтного действия, НМГ дает ряд позитивных плейотропных эффектов в отношении тканевого активатора плазминогена и его ингибитора, фактора фон Виллебранда, системы активированного протеина С, эндотелиальных факторов роста, а также обеспечивает противовоспалительное, антипролиферативное и иммунологическое действие [11].

Очевидно, что дальнейшее повышение безопасности и эффективности НМГ напрямую связано с уменьшением их молекулярной массы и обеспечением однородности полисахаридных цепей. Работы в этом направлении и привели к созданию новой (второй) генерации НМГ, представителем которой является бемипарин [12].

Бемипарин натриевая соль (бемипарин) представляет собой НМГ нового поколения, получаемый путем щелочной деполимеризации (β-элиминация) коммерческого НФГ, экстрагируемого из слизистой оболочки кишечника свиней. Средняя молекулярная масса бемипарина 3600 Д. При этом 85% полисахаридных цепей весят менее 6000 Д. Период полувыведения бемипарина 5,3 ч. Основной показатель активности НМГ - соотношение анти-Xa/анти-IIa-факторных активностей - для бемипарина достигает 8:1. Сравнительные характеристики основных НМГ и бемипарина представлены в табл. 2.

Как следует из табл. 2, в сравнении с другими НМГ бемипарин обладает самой низкой молекулярной массой, максимальной активностью в отношении Xa-фактора и наибольшим периодом полужизни. Указанные свойства позволяют рассматривать бемипарин в качестве НМГ второго поколения.

Специфическая анти-Xa-факторная активность бемипарина составляет 80-120 МЕ/мг, анти-IIa-факторная активность - 5-20 МЕ/мг. Как и другие НМГ, бемипарин увеличивает плазменный уровень свободного и общего ингибитора пути тканевого фактора (TFPI). У здоровых мужчин-добровольцев однократная подкожная инъекция бемипарина (3500 МЕ) вызывала значительно более быструю, мощную и длительную анти-Ха-факторную активность, чем введение тинзапарина (4500 МЕ). Отмечено, что в эквивалентных анти-IIa-факторных концентрациях бемипарин, эноксапарин, надропарин и дальтепарин показывают сходное ингибирующее действие во всех фазах образования тромбина. При сравнении же НМГ по их анти-Ха-факторной активности, как и ожидалось, бемипарин оказался наименее мощным среди НМГ [12, 18].

Как и другие НМГ, бемипарин только частично нейтрализуется протамина сульфатом. Внутривенная инфузия протамина сульфата (105 мг) через 4 ч после подкожного введения 7500 МЕ бемипарина 12 здоровым добровольцам уменьшила анти-Xa-факторную активность на 30%, хотя через 2-4 ч ее уровень возвратился к показателям, наблюдаемым у субъектов, которым вместо протамина сульфата был введен изотонический раствора натрия хлорида. Увеличения тромбинового времени или времени кровотечения отмечено не было [19, 20].

Объем распределения бемипарина натрия после внутривенной инъекции здоровым добровольцам составляет 5,1 л. Бемипарин быстро абсорбируется после подкожной инъекции, и его биодоступность достигает 96%. Однократное подкожное введение бемипарина (2500-12 500 МЕ) здоровым добровольцам дозозависимо увеличивает анти-Ха-факторную активность, которая достигает максимума в течение 2-6 ч. Бемипарин имеет линейную элиминацию через почки. В дозах 2500-12 500 МЕ период полувыведения бемипарина составляет 4-5 ч. Измеряемый плазменный уровень анти-Xa-факторной активности сохраняется более 18 ч после подкожного введения бемипарина в профилактической и терапевтической дозах [19, 20]. В двух рандомизированных открытых перекрестных исследованиях с участием здоровых добровольцев были сравнены фармакокинетические профили бемипарина (3500 МЕ) и эноксапарина (4000 МЕ) при подкожном введении. Фармакокинетические профили анти-Xa-факторного действия бемипарина и эноксапарина были подобны. Вместе с тем площадь под кривой «плазменная концентрация/время» оказалась достоверно больше у бемипарина.

Еще одной фармакологической характеристикой НМГ служит их влияние на высвобождение TFPI. У здоровых добровольцев максимальная активность в отношении TFPI после подкожного введения бемипарина была достигнута ранее, чем максимальная анти-Xa-факторная активность (1-2 ч против 2-6 ч соответственно), влияние на высвобождение TFPI продлилось 6-8 ч [19, 20].

Эффективность и безопасность бемипарина были оценены в ходе рандомизированного проспективного плацебо-контролируемого исследования, в которое были включены 298 пациентов, перенесших тотальное протезирование тазобедренного сустава. Все испытуемые были разделены на две группы: бемипарин 3500 МЕ/сут + 1 инъекция плацебо и НФГ 5000 МЕ 2 раза в сутки [21]. Введение препаратов начинали через 2 ч после операции. Наличие послеоперационных ВТЭО устанавливали на основании билатеральной флебографии и вентиляционно-перфузионного сканирования легких, выполняемых на 12-14-й день послеоперационного периода или при появлении симптомов ВТЭО. Последние были зафиксированы у 34 пациентов: 9 (7,2%) - в группе бемипарина и 25 (18,7%) - в группе НФГ (p=0,01) (табл. 3).

Высокую безопасность и эффективность бемипарина демонстрирует небольшое пилотное исследование, в которое были включены 65 пациентов, перенесших тотальное протезирование тазобедренного сустава. Бемипарин в дозе 3500 МЕ им начинали водить через 6 ч после операции. Из 65 пациентов 57 была выполнена билатеральная флебография, которая выявила тромбоз глубоких вен (ТГВ) у 4 (7,0%) [23]. Эти данные были аналогичны результатам, полученным V. Kakkar и соавт. [21], при назначении бемипарина до хирургического вмешательства.

Еще одно мультицентровое рандомизированное двойное слепое исследование ставило задачей сравнить эффективность и безопасность бемипарина 3500 МЕ, вводимого через 6 ч после операции (тотальное протезирование коленного сустава), и эноксапарина 4000 МЕ, вводимого за 12 ч до хирургического вмешательства. Из 381 рандомизированного пациента, 333 (87%) были обследованы на наличие ВТЭО, частота которых оказалась схожей в группах бемипарина (32,1%) и эноксапарина (36,9%). В то же время абсолютное уменьшение риска ВТЭО составило 4,8% в пользу бемипарина. Частота проксимального ТГВ составила 1,8 и 4,2% в группах бемипарина и эноксапарина соответственно. Также среди пациентов, получавших бемипарин, частота ТЭЛА оказалась ниже (0 против 1,2%) в сравнении с больными, использующими эноксапарин [22]. Тренд, демонстрирующий преимущество бемипарина над эноксапарином в отношении симптоматических форм ВТЭО (1,2% против 4,2%) со снижением абсолютного риска на 3,0%, безусловно, представляет клинико-практический интерес. В то же время малое количество наблюдений не позволяет сделать статистически достоверных заключений (p=0,174). Массивные кровотечения имели место у 6 пациентов (по 3 случая в каждой группе). Что касается гематом в месте инъекции, то здесь тоже был зафиксирован позитивный тренд в группе пациентов, получавших бемипарин.

Традиционно описываемыми осложнениями при использовании НМГ служат образование гематом, кровотечения и развитие гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ). Бемипарин демонстрирует один из самых высоких профилей безопасности среди НМГ. Так, в стандартных суточных профилактических дозах 2500 и 3500 МЕ он существенно реже вызывает геморрагические осложнения, чем НФГ, назначенный по 5000 МЕ 2 раза в сутки.

В сравнительных клинических исследованиях бемипарин вызывал первый (не иммунный, жизни не угрожающий) тип ГИТ с такой же частотой, как эноксапарин. ГИТ второго (аутоиммунного, жизни угрожающего) типа при использовании бемипарина отмечено не было.

Современные НМГ демонстрируют высокие показатели клинической эффективности и профиля безопасности, благодаря чему становятся основой специфической профилактики ВТЭО у стационарных и амбулаторных пациентов. Дальнейшая модификация НМГ, направленная на уменьшение молекулярной массы, обеспечение однородности полисахаридных цепей и увеличение продолжительности действия, привела к созданию нового (второго) поколения препаратов, представителем которого служит бемипарин (цибор). Уникальными свойствами препарата цибор, отличающими его от других НМГ, являются наименьшая молекулярная масса (3600 Д), увеличенный до 5,3 ч период полужизни и самая высокая активность в отношении Xa-фактора (8:1). К дополнительным достоинствам препарата цибор можно отнести простоту выбора оптимальной профилактической дозы, когда при низком или умеренном риске ВТЭО назначают 2500 МЕ, а при высоком - 3500 МЕ бемипарина. Указанные отличия позволяют рассчитывать на то, что НМГ нового поколения - бемипарин (цибор) займет достойное место в современной клинической практике.

Конфликт интересов: автор сообщает о получении гонораров за чтение лекций от компании «Берлин-Хеми», других взаимоотношений с компанией, ее дилерами и дистрибьюторами (родственные связи, владение акциями) автор не имеет.