Рак предстательной железы (РПЖ) — одна из актуальных проблем современной онкоурологии. В России заболеваемость РПЖ в 2009 г. занимала 3-е место в структуре общей онкозаболеваемости, а по величине прироста заболеваемости находится на 1-м месте. Заболеваемость РПЖ в России составляет 4,5%, при этом среди главных причин смерти РПЖ находится на 5-м месте у мужчин моложе 70 лет и на 4-м — у мужчин 70 лет и старше [1]. Основным методом лечения РПЖ в настоящий момент является радикальная простатэктомия (РПЭ). Критерием оценки эффективности лечения служит онкоспецифическая выживаемость после хирургического вмешательства.

Один из главных факторов, влияющих на выживаемость, — наличие остаточной опухоли, о чем свидетельствует положительный хирургический край (ПХК) [2—4] — наличие опухолевых клеток в наружном маркированном крае удаленной простаты [5—9]. По данным разных авторов, его частота после выполнения РПЭ составляет от 6 до 79% и зависит от степени распространенности опухоли, ее дифференцировки, объема и локализации, предоперационного уровня простатоспецифического антигена (ПСА), современного оснащения операционных комнат, а также, безусловно, от опыта хирурга [6, 7, 10—13]. По данным исследований, вероятность 5-летнего безрецидивного периода при наличии ПХК составляет от 6,0 до 86,0% и от 47,0 до 94,6% при отрицательном статусе хирургического края [2, 3, 14, 15]. О частоте выявления ПХК после операции можно судить по результатам исследования G.J. O’Dowd и соавт. [16], которые сообщили, что только в 52,4% наблюдений клинически локализованного РПЖ (стадии Т1—Т2) получено морфологическое подтверждение после РПЭ, а у остальных пациентов выявлена экстракапсулярная экстензия. Экспресс-биопсия, применяемая в настоящее время во время выполнения РПЭ, не является точным методом оценки радикальности операции. Это связано с тем, что при ее выполнении отсутствует возможность четкой визуализации опухоли в крае резекции и в местах, где производится биопсия, т.е. биопсия берется случайным методом.

В связи с этим актуальной является разработка метода интраоперационной диагностики остаточной опухолевой ткани для выявления группы больных с высоким риском местного рецидива, которым показано адъювантное лечение с целью улучшения отдаленных результатов. К такому методу может быть отнесена флуоресцентная диагностика (ФД), которая в настоящее время применяется при поверхностных опухолях полых органов, кожи [17]. В отечественной литературе не опубликованы данные об использовании метода ФД при раке простаты. Среди зарубежных найдено единичное исследование, посвященное изучению возможностей ФД в интраоперационной диагностике ПХК при РПЖ. Однако данное исследование носило только предварительный характер, базировалось на крайне ограниченных когортах пациентов и не содержало четких рекомендаций [18].

Целью нашего исследования служит повышение радикальности хирургического лечения РПЖ при выполнении лапароскопической и открытой позадилобковой РПЭ.

Задачей нашего исследования является интраоперационная оценка возможностей метода ФД у больных РПЖ с применением отечественного фотосенсибилизатора для определения статуса хирургического края с последующим выполнением дополнительной биопсии положительных зон.

В исследование вошли 45 больных РПЖ локализованных и местно-распространенных форм. Всем больным в ФГУ «НИИ урологии» Росздрава в период с января по декабрь 2010 г. проводилось радикальное хирургическое лечение: 15 (33%) лапароскопических (экстраперитонеоскопических) и 30 (67%) открытых позадилобковых простатэктомий. Диагноз РПЖ установлен на основании данных трансректальной мультифокальной биопсии простаты под ультразвуковым наведением. Возраст больных составлял от 53 до 75 лет (63,8±6,1 года), уровень ПСА в обеих группах колебался от 1,2 до 40,6 (11,9±5,64) нг/мл, оценка по шкале Глисона достигала 4—10 баллов.

По данным предоперационного обследования в зависимости от стадии заболевания больные распределились следующим образом: Т1с — 6 (13,3%), Т2а — 11 (24,5%), Т2b — 10 (22,3%), Т2с — 12 (26,7%), Т3а — 3 (6,6%), Т3b — 3 (6,6%). Распределение больных по стадиям с указанием среднего уровня ПСА представлено в табл. 1.

Хирургические вмешательства проводили по стандартным методикам. Больной получал фотосенсибилизатор перорально до предполагаемой операции. Для возбуждения флуоресценции применяли специальное оборудование Karl Storz системы D-Light C.

После удаления простаты, семенных пузырьков визуальную оценку флуоресцентного эффекта в режиме синего цвета проводили в области ложа простаты, шейки мочевого пузыря и задней уретры. Определяемые фокусы красного свечения интерпретировали как патологические поражения (рис. 1 на цв. вклейке),

После получения результатов морфологического исследования удаленного материала ретроспективно оценивали истинность и ложность результатов ФД.

Для каждого из методов хирургического лечения РПЖ рассчитывали чувствительность, специфичность, прогностическую ценность положительного и отрицательного результатов по формулам в соответствии с методическими рекомендациями Всесоюзного научно-методического и контрольного центра по лабораторному делу Минздрава «Оценка диагностической информативности лабораторных тестов» [19].

где Ч — чувствительность; С — специфичность; ПЦПР — прогностическая ценность положительного результата; ПЦОР — прогностическая ценность отрицательного результата; ИП — истинноположительный; ИО — истинноотрицательный; ЛП — ложноположительный; ЛО — ложноотрицательный.

Установлено, что фотосенсибилизатор способен избирательно накапливаться в опухолевых клетках, превращаться в протопорфирин IX и флуоресцировать при освещении синим светом определенного спектра. Высокий контраст между опухолью и окружающими тканями обеспечивает выявление и уточнение границ опухоли при ФД непосредственно во время операции. При оценке диагностических результатов у всех 6 пациентов со стадией Т1с (13,3%), после удаления простаты интраоперационно при ФД не отмечено положительных участков как непосредственно в ложе, так и в капсуле самой железы, что также в дальнейшем было подтверждено отсутствием ПХК при гистологическом исследовании макропрепарата. У 31 (69%) пациента из общей группы не обнаружено положительной флуоресценции хирургического края. Из них у 27 (60%) пациентов отсутствие опухоли при ФД было подтверждено на основании гистологических исследований, у оставшихся 4 (9%) отрицательный результат при ФД оказался ложноотрицательным. Следует отметить, что ложноотрицательные результаты были выявлены только в группе больных после открытой РПЭ. Из общей группы у 14 (31%) пациентов ФД дала положительный флуоресцентный сигнал. Из них у 9 (64% от группы с ФД положительным сигналом) пациентов результат был подтвержден гистологически, а у оставшихся 5 (36%) выявлен ложноположительный сигнал. В лапароскопической группе 1 (7%) ложноположительный случай, а в открытой группе — 4 (13%). Следует отметить, что из 5 случаев ложноположительного сигнала гистологически определялась в 2 случаях фиброзно-мышечная ткань и у 3 пациентов — хроническое воспаление и очаговое кровоизлияние. ПХК в обеих группах был выявлен у 13 (29%) пациентов. Частота обнаружения ПХК была примерно одинаковой в обеих группах: у 4 (26%) пациентов в лапароскопической группе и у 9 (30%) — в открытой группе.

Общая чувствительность метода составила 69%, специфичность — 84%. Чувствительность лапароскопического метода составила 100%, специфичность — 90%, в открытой группе — чувствительность 55%, специфичность — 81%. Прогностическая ценность положительного результата в обеих группах составила 64%, в лапароскопической группе — 80% и в открытой группе — 55%. Прогностическая ценность отрицательного результата составила 87% в обеих группах, 100% — в лапароскопической группе и 81% — в открытой.

Сравнение результатов ФД между открытым и лапароскопическим методом РПЭ приведены в табл. 2.

Диагностические возможности ФД по определению статуса хирургического края, полученные в нашем исследовании, практически не отличаются от данных зарубежных авторов [15]. Согласно данным указанных исследователей, 39 пациентов (Глисон 6—10, ПСА 2,3—120 нг/мл) получали 5-аминоливулиновую кислоту перорально в дозе 20 мг/кг массы тела, затем подвергались РПЭ: 24 больных подверглись лапароскопической и 15 — открытой РПЭ. Общая чувствительность метода ФД в исследовании немецких ученых составила 56%, специфичность — 92%, в лапароскопической группе чувствительность — 75%, специфичность — 88%. В открытой группе чувствительность составила 38%, специфичность — 100%. В нашем исследовании общая чувствительность и специфичность составили 69 и 84% соответственно. Чувствительность в лапароскопической группе составила 100%, специфичность — 90%. Чувствительность в открытой группе — 55%, специфичность — 81%.

Общая частота ПХК у больных, оперированных нами по поводу РПЖ, составила 29%. Относительно высокая его частота объясняется запоздалой диагностикой заболевания вследствие поздней обращаемости пациентов (35,5% имели стадию рТ3—рТ4), а также ошибками при определении стадии онкологического процесса (у каждого третьего пациента со стадией Т2 имелась экстрапростатическая экстензия, т.е. Т3).

По данным настоящего исследования, ФД оказалась приблизительно одинаково информативной в обеих группах. Отсутствие ложноотрицательных случаев в лапароскопической группе больных можно объяснить тем, что больные с более выраженной клинической стадией Т3а и более (n=6) были только в группе после открытых РПЭ. Кроме того, во время лапароскопической РПЭ операция проходит под оптическим увеличением и с меньшей кровопотерей, что сказывается на видимости операционного поля. Использование метода ФД во время лапароскопической операции технически легче и проходит с меньшими затратами по времени. Это объясняется тем, что во время лапароскопической операции не приходится выключать свет в операционной комнате при переходе от белого света к синему, удерживать оптику на резецируемом участке, как во время открытой РПЭ. Это позволяет намного быстрее производить ФД и оценку операционного поля, тем самым уменьшая время операции и объем интраоперационного кровотечения.

Полученные нами первые результаты свидетельствуют о том, что препарат в значительной степени накапливается в опухолевой ткани по сравнению с интактной тканью и интенсивность флуоресценции в опухолевой ткани значительно выше. Установлена высокая диагностическая эффективность метода ФД в уточнении локализации и границ опухоли при всех стадиях заболевания. Из перечисленного можно сделать вывод, что ФД — перспективный и легко воспроизводимый в клинике метод, который позволит интраоперационно определить наличие опухолевого очага в ране, тем самым оценить радикальность выполненного вмешательства путем визуализации ПХК, а это позволит снизить частоту местных рецидивов, повысить безрецидивную выживаемость. Кроме того, имеется тенденция хирургов на начальном этапе классифицировать слабоположительные области свечения в качестве пораженных опухолью тканей, которые позволили бы объяснить частоту ложноположительных случаев.

Применение ФД в интраоперационной диагностике статуса хирургического края при выполнении РПЭ обеспечило высокую диагностическую точность. Введение препарата фотосенсибилизатора, используемого при выполнении ФД, не вызвало побочных эффектов, требующих специальной коррекции. Метод интраоперационного флуоресцентного контроля РПЭ может быть наиболее эффективным способом визуализации ПХК, являясь перспективным методом снижения частоты последнего, что также скажется на уменьшении частоты рецидива заболевания и роста числа больных с безрецидивной выживаемостью.

Метод ФД может применяться как для локализованных форм, так и при местнораспространенных формах РПЖ. Причем использование ФД при местнораспространенных формах РПЖ более рационально ввиду высокого риска нерадикальности хирургического вмешательства и, как следствие, высокого риска рецидива заболевания. Необходимы дальнейшие исследования по оценке эффективности и отработке методики ФД. Проведение дальнейших клинических исследований с участием большого числа пациентов будет способствовать дальнейшему развитию метода. Окончательные выводы о ценности ФД будут сделаны после сопоставления отдаленных результатов хирургических вмешательств с контрольной группой больных РПЖ.