Поражение печени при болезни Гоше у детей: обзор литературы и собственные наблюдения

Болезнь Гоше (БГ) — самая распространенная из лизосомных болезней накопления, к которым относятся более 50 из почти 500 известных заболеваний печени [1, 2].

Болезнь Гоше (МКБ E75.2, OMIM #230800, #230900 и #231000) — редкая аутосомно-рецессивно наследуемая лизосомная болезнь накопления из группы сфинголипидозов, возникающая вследствие появления патогенных вариантов гена GBA, приводящих к снижению активности лизосомного фермента глюкоцереброзидазы (β-D-глюкозидазы) в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Нарушение гидролиза гликосфинголипида (глюкоцереброзида) в лизосомах приводит к его накоплению в моноцитах и макрофагах органов с развитием полиорганного поражения. В частности, накопление патологического субстрата в купферовских клетках (макрофагах печени) приводит к формированию так называемой клетки Гоше с поперечно исчерченной цитоплазмой и крупным смещенным к периферии ядром [1—3].

Болезнь Гоше — это хроническое прогрессирующее мультисистемное заболевание с вариабельными клиническими проявлениями, включающими гепатоспленомегалию, инфильтрацию костного мозга с развитием тромбоцитопении и анемии, геморрагический синдром, а также поражение костной системы в виде остеопении, остеопороза, болевых кризов, асептических некрозов, патологических переломов и деформаций. В части случаев наблюдается вовлечение центральной нервной системы (рис. 1).

Рис. 1. Схема патогенеза болезни Гоше.

По наличию или отсутствию неврологической симптоматики и скорости ее прогрессирования исторически выделяют три клинические формы заболевания: 1-й тип — ненейронопатический с частотой 1:50 000 (максимально 1:850 у евреев-ашкенази), 2-й тип — острый нейронопатический с частотой 1:100 000, 3-й тип — хронический нейронопатический с частотой 1:50 000—1:100 000 (чаще в популяции Норботтен в Швеции, в Польше, Азии). До 85—90% популяции пациентов педиатрического профиля составляют лица с 1-м типом БГ [4].

«Золотым стандартом» диагностики является определение активности фермента глюкоцереброзидазы в сухих пятнах крови с помощью тандемной масс-спектрометрии с последующим молекулярно-генетическим подтверждением диагноза. Выявление в генотипе пациента по меньшей мере одного патогенного варианта p.N370S определяет развитие исключительно 1-го типа БГ [2].

Ключевой симтомокомплекс при БГ при всем многообразии представленных признаков в первую очередь включает спленомегалию, тромбоцитопению в сочетании или без увеличения печени. У детей гепатоспленомегалия встречается практически в 100% случаев. Варианты поражения печени при БГ могут варьировать от бессимптомной гепатомегалии до цирроза печени и портальной гипертензии [5].

Поскольку гепатоспленомегалия и тромбоцитопения являются доминирующими клиническими признаками у многих пациентов с БГ, ведущими к первому контакту с медицинским работником, гастроэнтерологу и гепатологу необходимо знать о такой нозологии. Выявленные изменения могут быть ошибочно трактованы как течение других хронических заболеваний печени в виде цирроза печени с портальной гипертензией, вирусного гепатита, первичного гемохроматоза, аутоиммунного заболевания печени или метаболически ассоциированной жировой болезни печени. Не исключается течение этих заболеваний на фоне БГ. Опросы пациентов и медицинских специалистов показали, что из-за неспецифичности симптомов и недостаточной информированности специалистов длительные диагностические задержки являются очень распространенными при БГ и могут привести к развитию тяжелых необратимых осложнений заболевания [6—8]. Повышение информированности медицинского сообщества о данном заболевании увеличит вероятность выявления БГ до развития тяжелых проявлений и позволит как можно раньше назначить эффективное лечение в виде ферментной заместительной терапии (ФЗТ) или субстратредуцирующей терапии (СРТ). В настоящее время в Российской Федерации доступны три рекомбинантных препарата глюкоцереброзидазы для лечения БГ: имиглюцераза, велаглюцераза альфа и талиглюцераза альфа, которые вводят внутривенно капельно 1 раз каждые 2 нед. Эти средства значительно уменьшают гематологические, висцеральные, скелетные проявления БГ и улучшают качество жизни больных. «Золотым стандартом» и приоритетом лечения БГ у детей остается ФЗТ [7—9].

Данный обзор посвящен анализу литературы и собственных данных по проблеме патологии печени у пациентов с БГ и ее ответу на лечение. Представленный обзор основан на международном и личном опыте врачей, ведущих лечение пациентов с БГ, и содержит практическую информацию для врачей — гепатологов и гастроэнтерологов о клинико-лабораторных и инструментальных изменениях печени, направленную на облегчение диагностики заболевания.

Цель обзора — обобщить данные современных исследований, касающиеся гепатопатии при БГ у детей, включая морфологические, биохимические и функциональные изменения печени, их связь с типом заболевания, влияние ФЗТ на состояние гепатобилиарной системы, а также представить клинический портрет пациента на основе собственного многолетнего опыта.

За последние несколько десятилетий патология печени при БГ стала предметом дискуссий. Поражение печени отмечается у большинства пациентов с БГ и может быть представлено в виде гепатомегалии с изменением печеночных ферментов или без него, фиброза/цирроза печени, портальной гипертензии, очаговых поражений печени и желчнокаменной болезни (ЖКБ), стеатоза, гемосидероза, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [10, 11]. Более того, БГ ассоциируется с рядом биохимических изменений, представляющих потенциальный интерес для гепатологов и гастроэнтерологов, включая гипергаммаглобулинемию, гиперферритинемию и метаболические нарушения, которые могут привести к ошибочной диагностике хронических заболеваний печени общей этиологии, таких как первичный гемохроматоз, аутоиммунные заболевания или неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) [12].

Другими клиническими признаками БГ являются иммунологические изменения, включая поликлональную и моноклональную гаммапатию, высокую распространенность аутоантител и повышенный риск злокачественных новообразований, в частности множественной миеломы и ГЦК [13—15]. Могут наблюдаться метаболические нарушения, обусловленные хроническим воспалением и характеризующиеся гиперкатаболическим состоянием с задержкой роста, хронической усталостью и снижением массы тела, дислипидемия с низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и гиперферритинемия без значительной перегрузки железом [11, 16]. Наконец, в наиболее тяжелых случаях описано поражение сердечно-сосудистой системы с интерстициальными заболеваниями легких, легочной гипертензией и вальвулопатиями [17, 18].

Поскольку гепатоспленомегалия и тромбоцитопения у многих пациентов с БГ являются доминирующими клиническими проявлениями, которые приводят к первому обращению за медицинской помощью, гепатолог и гастроэнтеролог должны быть осведомлены об этом состоянии. Кроме того, возможно ошибочное установление диагноза других хронических заболеваний печени, таких как первичный гемохроматоз, аутоиммунные заболевания печени или НАЖБП, из-за упомянутой связи БГ с гиперферритинемией, гипергаммаглобулинемией и метаболическими нарушениями [19, 20].

Опросы пациентов и медицинских специалистов ясно показали, что из-за неспецифических симптомов и недостаточной осведомленности длительные задержки с диагностикой очень распространены при БГ и могут привести к серьезным осложнениям заболевания, инвалидизации и потенциально опасным для жизни проявлениям [9, 21, 22].

Выделены два фенотипа поражения печени при БГ: более легкий, с гепатомегалией, незлокачественными очаговыми поражениями печени и фиброзом, и тяжелый, проявляющийся циррозом печени, портальной гипертензией и потенциальной ГЦК [6, 15].

Гепатомегалия при БГ возникает в результате инфильтрации печени клетками Гоше (купферовские клетки, перегруженные липидами) и вторичной воспалительной реакции. Однако, поскольку увеличение печени обычно протекает менее выраженно, чем увеличение селезенки, если гепатомегалия превалирует над спленомегалией, то необходимо тщательное обследование на предмет других причин заболевания печени [23].

Объемы печени, превышающие норму более чем на 1,25 и 2,5 или более чем в 2,5 раза, классифицируются как легкая, умеренная и выраженная гепатомегалия соответственно. Данные Международного регистра объединенной группы по изучению БГ показывают, что умеренная или тяжелая гепатомегалия имеет место по меньшей мере у 80% пациентов с БГ 1-го типа на момент первой инфузии ферментозаместительного препарата. Объем печени больше у пациентов с тяжелым течением БГ и пациентов, перенесших спленэктомию [23, 24].

Средние объемы печени и селезенки в 1,8 и 19,4 раза превышают норму у пациентов, не получавших лечения. У пациентов с БГ гепатомегалия менее выражена, чем спленомегалия. Если размер печени превышает размер селезенки, необходимо тщательно оценить другие причины заболевания печени или исключить сопутствующую патологию. В зависимости от методов оценки размеры органов различаются. Наличие гепатомегалии при ультразвуковом исследовании отмечено у 100% пациентов педиатрического профиля [23, 25]. Магнитно-резонансная томография (МРТ) показала, что у 77—95% взрослых с БГ наблюдается гепатомегалия различной степени тяжести. При БГ ключевой клеткой является макрофаг, истинное повреждение гепатоцитов происходит крайне редко. Синдром цитолиза отмечается преимущественно у пациентов с исходно выраженной гепатоспленомегалией или у пациентов, перенесших спленэктомию и не получавших лечения. Степень активности синдрома цитолиза обычно бывает минимальной или умеренной.

Биохимические изменения, отражающие функцию печени, отмечаются у 19—55% пациентов, при этом активность аминотрансфераз в сыворотке крови повышена до 2 норм, изредка до 7—8 норм, и не коррелирует с гепатомегалией или тяжестью поражения печени [6, 12, 23].

В настоящее время признано, что гепатомегалия является лишь одним из проявлений патологии при БГ, и необходимо уделять больше внимания всем возможным сопутствующим заболеваниям, которые из-за нее могут возникнуть. Показано, что у значительного числа пациентов повышены уровни маркеров, свидетельствующие о поражении печени и желчевыводящих путей, как до начала лечения, так и на протяжении всего клинического наблюдения. Это указывает на то, что слабовыраженный процесс повреждения печени не полностью корректируется лечением [26]. Установлено, что при БГ уровни печеночных ферментов не коррелируют со степенью фиброза печени [11].

Фиброз печени — серьезное осложнение БГ, поскольку его тяжесть является основной причиной развития отдаленных осложнений, связанных с печенью, таких как цирроз, портальная гипертензия и ГЦК [15, 27]. О циррозе печени сообщалось лишь эпизодически, однако значительный фиброз печени недооценивается и, по-видимому, часто встречается у пациентов с БГ. В последние годы систематическая оценка фиброза печени с помощью ее биопсии у пациентов с БГ была затруднена из-за опасений повышенной склонности к кровотечениям. С внедрением современных методов визуализации, таких как ультразвуковая эластография (УЗИ) и магнитно-резонансная эластография (МР-эластография), появилась возможность неинвазивной и точной оценки фиброза печени. Благодаря этим технологиям последние исследования позволили оценить распространенность клинически значимого фиброза печени при болезни Гоше: по данным различных исследований, этот показатель составляет от 20 до 50% случаев [27—29].

Показано, что генотипы БГ и GBA, отличные от p.N370S (т.е. генотипы, обычно ассоциируемые с более тяжелым течением заболевания), были связаны с наличием и тяжестью фиброза печени [27—29]. Крайняя степень тяжести поражения печени, связанного с БГ, описана R. Lachmann и соавт. В их серии наблюдений было 4 пациента, перенесших спленэктомию, с тяжелым полиорганным поражением [30]. У всех этих пациентов наблюдались портальная гипертензия, декомпенсированная печеночная недостаточность и тяжелое поражение печеночной паренхимы, гистологически и рентгенологически характеризующееся массивным сливающимся фиброзом с очаговыми кальцификациями в центральной области печени [30].

Решение о проведении спленэктомии в качестве лечебного вмешательства является в настоящее время ошибочным, учитывая другие сопутствующие заболевания, которые со временем возникают у пациентов, перенесших спленэктомию. Спленэктомия может привести к повреждению печени из-за нарушения баланса, связанного с селезенкой как органом, являющимся преимущественным «физиологическим домом» для тканевых макрофагов [6, 23].

Показано, что фиброз печени увеличивается у значительного числа пациентов с БГ, особенно у тех, кому сделана спленэктомия, и это является основным фактором риска развития цирроза, портальной гипертензии и ГЦК. Фиброз печени коррелирует с увеличением тяжести БГ, хотя его корреляция с биомаркерами активности заболевания все еще остается спорной. В эпоху до ФЗТ, когда не было специфического лечения БГ, фиброз печени был распространенным явлением и часто завершался формированием массивной центральной зоны гипоцеллюлярной фиброзной ткани, что приводило к портальной гипертензии и другим клиническим проявлениям цирроза [26, 31].

Механизм развития фиброза печени при БГ может быть многофакторным. На ранних стадиях развития фиброза накопление клеток Гоше в печени, которое более выражено при тяжелой форме БГ и иногда усугубляется после спленэктомии, может проявляться в виде местного высвобождения цитотоксических, провоспалительных и фиброгенных факторов. Впоследствии, когда образуются плотные волокнистые образования, эпизоды ишемии и инфаркта могут играть определенную роль в патофизиологии прогрессирования фиброза печени, что подтверждается обнаружением кальцификатов в зонах массивного фиброза [30, 32].

В одном из исследований выявлено, что продолжительность ФЗТ обратно пропорциональна фиброзу печени. В другом же исследовании показано, что даже при прогрессирующем фиброзе проведение ФЗТ может уменьшить количество клеток Гоше, инфильтрирующих паренхиму печени, уменьшить тяжесть портальной гипертензии, предотвратить кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и печеночную декомпенсацию, что свидетельствует о благоприятном влиянии ФЗТ на замедление прогрессирования заболеваний печени, связанных с БГ [30].

Поражение печени при БГ может привести к портальной гипертензии и терминальной стадии заболевания печени. Массивная спленомегалия также может вызывать увеличение портального кровотока, что приводит к надпеченочной портальной гипертензии и переоценке степени поражения печени [6, 10, 23].

Портальная гипертензия может быть редким осложнением тяжелых случаев БГ и играть клинически значимую роль в развитии варикозного расширения вен пищевода и жизнеугрожающего кровотечения из них [30]. Следует отметить, что до появления ФЗТ гастроинтестинальное кровотечение и печеночная недостаточность были среди ведущих причин смертности пациентов с БГ, но в настоящее время встречаются казуистически редко с учетом своевременной диагностики и начала патогенетической терапии [33, 34]. Помимо портальной гипертензии, которая может возникнуть на фоне цирроза печени, в качестве потенциальных механизмов перегрузки портальной системы выступают выраженная спленомегалия и массивная инфильтрация печени клетками Гоше у пациентов, перенесших спленэктомию [10]. Даже если спленэктомия была в прошлом предложена как терапевтическая опция для жизнеугрожающей надпеченочной портальной гипертензии, в настоящее время необходимо избегать данного хирургического вмешательства ввиду печеночных, костных и системных осложнений, возникающих у пациентов с БГ в послеоперационном периоде. Здесь следует признать, что спленомегалия и цитопения при БГ не обязательно связаны с хроническим заболеванием печени и портальной гипертензией, а в первую очередь они являются следствием накопления клеток Гоше и хронических воспалительных инфильтратов в селезенке и костном мозге. Таким образом, спленомегалия и тромбоцитопения почти всегда есть у пациентов с БГ, независимо от наличия или отсутствия заболевания печени и портальной гипертензии [6, 10, 23].

При визуализации в печени и селезенке обнаруживаются множественные гипоэхогенные и/или гиперэхогенные поражения. Очаговые образования в селезенке и печени часто встречаются у пациентов с БГ и тесно связаны с тяжестью течения заболевания. Распространенность селезеночных очагов в различных когортах пациентов с БГ варьирует от 18 до 33%. Очаговые гиперэхогенные поражения печени можно обнаружить у 5% пациентов при сонографии [35]. Очаговое скопление клеток Гоше в печени в виде округлых опухолеподобных образований носит название гошером, которые также могут быть ассоциированы с участками фиброза и накопления железа [36, 37]. Биопсия этих очагов не требуется, так как рост будет медленным. Примерно у 20% пациентов при МРТ выявляются ранние очаговые нарушения сигнала (гипоинтенсивный на T1 и неоднородный на T2), а при КТ они становятся более выраженными у больных БГ. Эти поражения не поддаются ФЗТ, но за ними необходимо наблюдать. Увеличение размеров поражений при последующем наблюдении с повышением уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови вызывает беспокойство [6, 10, 23].

Сообщалось о случаях очаговой узловой гиперплазии при БГ [6]. Распространенность очаговых образований в печени чуть меньшая и составляет от 6 до 25%, дифференциальная диагностика этих находок гораздо более сложная. Несмотря на то что очаговые образования в печени преимущественно представлены гошеромами, они могут вызвать диагностические радиологические сложности, мимикрируя под злокачественные образования, в частности при гепатоцеллюлярной карциноме [36, 38]. Следует отметить, что БГ ассоциирована с высоким риском злокачественных заболеваний, включая гепатоцеллюлярную карциному, ввиду иммунной дисрегуляции и хронической активации макрофагов с возрастанием выработки цитокинов и дисфункцией клеток, нагруженных глюкоцереброзидом [39, 40]. Показано, что у перенесших спленэктомию пациентов с БГ отмечаются выраженный фиброз или цирроз, перегрузка железом и конкурирующие причины хронического заболевания печени, которые повышают риск развития гепатоцеллюлярной карциномы [15, 38].

Неонатальный холестаз является важным симптомом БГ 2-го типа. L. Soudek и соавт. сообщили о 4-дневном новорожденном с БГ, у которого наблюдались холестаз, низкая активность глюкоцереброзидазы (2 нмоль/ч/мг) и делеция экзонов 3-12 и c.1448T>C (p.Leu483Pro) в гене GBA. После неудачной ФЗТ дисфункция печени прогрессировала. Трансплантация печени проведена через 7 мес, и функции печени улучшились. Ребенок умер позже из-за прогрессирующего неврологического поражения. Проведен обзор литературы по 9 другим ранее зарегистрированным случаям. Средний возраст заболевания составил 1 [1; 51] день жизни. Возраст на момент установления диагноза составлял 3 [1; 6,5] мес. Среднее значение общего билирубина 284 [166; 304] мкмоль/л, прямого билирубина 117 [92; 265] мкмоль/л, аспартатаминотрансферазы (АсАТ) 514 [420; 670] Ед/л, уровень аланинаминотрансаминазы (АлАТ) составил 280 [206; 441] МЕ/л, а гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) — 208 [165; 242] Ед/л. У 6 из этих пациентов в возрасте 2 (0,4—10) мес обнаружены неврологические проявления. Результаты биопсии костного мозга и печени были неудовлетворительными. Некоторым пациентам даже потребовалась повторная биопсия для подтверждения диагноза. Распространенными генетическими мутациями были c.1342 G>C (p.Asp448His) и c.1448T>C (p.Leu483Pro). Из 4 пациентов, получавших ФЗТ, у 2 наблюдалось улучшение уровня билирубина и количества тромбоцитов. В течение ограниченного периода наблюдения (6 мес) остальные 7 пациентов умерли в возрасте 4,75 мес: 5 — по респираторным причинам и 2 — из-за желудочно-кишечного кровотечения. Отдаленные результаты при этом фенотипе неизвестны [41, 42].

Возможно, существует этическая дилемма в отношении трансплантации печени у детей с декомпенсированным заболеванием печени до того, как развилось неврологическое заболевание. В таких случаях требуется согласие родителей.

Пациенты с БГ имеют пятикратно более высокий риск развития ЖКБ по сравнению с общей популяцией. Распространенность ЖКБ в различных когортах пациентов с БГ варьирует от 25 до 46% и ассоциирована с возрастом старше 40 лет, женским полом, предшествующей спленэктомией и тяжестью БГ [43—45]. Анализ желчи у пациентов с БГ показал, что камни преимущественно холестериновые, а не пигментные, что связано с нарушением состава желчи в виде накопления в ней глюкозилцерамида (GlcCer) [44]. Предполагается, что выделение GlcCer в желчь может повышать ее литогенность, предрасполагая к образованию желчных камней. Причины повышенного образования камней у пациентов, перенесших спленэктомию, неясны [43, 45, 46].

Высокая частота повышения уровня ГГТП у взрослых пациентов с БГ может быть связана с такими известными билиарными нарушениями, как изменения состава желчи, повышенная частота ЖКБ, или с хроническим воспалительным процессом, который возникает при заболеваниях, сопровождающихся повреждением билиарного тракта [45, 46].

У значительной части пациентов с БГ наблюдается повышение уровня билирубина как до, так и во время лечения. При этом в большинстве случаев имеет место преобладание прямого билирубина, что указывает на билиарную причину, а не на повышение нагрузки билирубином (например, при гемолизе или нарушенном гемопоэзе). Клиническое значение этого факта труднообъяснимо. Известно, что GlcCer и глюкозилсфингозин (GlcSph) взаимодействуют с рядом транспортеров семейства ABC (АТФ-связывающая кассета — ABC, ATP-binding cassette), включая ABCB1 [47, 48]. Известно также, что в желчи пациентов с БГ более низкая концентрация липидов и у некоторых пациентов — относительно высокая концентрация сфинголипидов, что отличает ее от желчи людей в общей популяции. Кроме того, показано, что транспортеры семейства ABC, такие как ABCB1, способны транспортировать GlcCer и GlcSph через клеточные мембраны и модулируются этими сложными липидами. Показано, что ABCB1 локализуется на канальцевой мембране, способствуя образованию желчи и выведению ксенобиотиков. Возможно, что из-за опосредованного ABC оттока желчи имеющиеся в ней высокие уровни GlcCer и GlcSph приводят к патологическим изменениям канальцев, которые могут вызывать нарушение поступления в желчь билирубина, что приводит к повышению его уровня в сыворотке, наблюдаемому при БГ [47, 49].

Аутоиммунный гепатит в условиях БГ имеет неблагоприятный исход, и нередко требуется проведение трансплантации печени. Вирусный гепатит, возникающий в результате переливания крови, хирургических вмешательств и внутривенной терапии, вызывает серьезную озабоченность. У пациентов с БГ необходимо проводить скрининг на хронические вирусные гепатиты B и C на начальном этапе и при последующих посещениях. Во время терапии сопутствующего хронического вирусного гепатита цитопения, связанная с БГ, может препятствовать противовирусному лечению. Безопасным и рациональным подходом является инициирование ФЗТ для уменьшения выраженности симптомов заболевания, нормализации показателей крови с последующей противовирусной терапией. У пациентов с гепатитом C, вызванным переливанием крови, применение современных противовирусных препаратов не связано с развитием цитопении [6, 10].

Исследования на евреях-ашкенази и животных моделях показали, что более высокие уровни клеток Гоше могут быть гепатопротективными у лиц с сопутствующими заболеваниями печени, такими как гепатиты B и C и неалкогольный стеатогепатит. Выдвинуто предположение о нескольких механизмах, объясняющих их гепатопротективную природу. Клетка Гоше может служить гликолипидным лигандом и передаваться некиллерным T-клеткам и дендритным клеткам через молекулы CD1. Изменяя взаимодействие между этими клетками и другими клетками иммунной системы, клетки Гоше могут прямо или косвенно оказывать иммуномодулирующее действие на эти клетки-мишени. Они также изменяют липидные рафты и механизмы внутриклеточной передачи сигналов, стимулируют регуляцию T-лимфоцитов и повышают иммуногенность. Они могут функционировать как метаболические промежуточные звенья при резистентности к инсулину и повышать иммунитет слизистых оболочек. Альфа-гликолипиды гепатотоксичны, но β-гликолипиды обладают гепатопротективными свойствами [6, 10, 12].

Гиперферритинемия очень распространена у пациентов с БГ, поражая до 87% нелеченых больных. Уровни ферритина коррелируют с тяжестью БГ и спленэктомией и значительно снижаются во время лечения БГ. Гиперферритинемия не связана с системной перегрузкой железом при БГ, если только не имеют место генетические (мутации HFE) или приобретенные/экологические (спленэктомия, алкоголь, метаболический синдром, хронический вирусный гепатит, злокачественные новообразования) сопутствующие причины запасания железа. Механизмы, лежащие в основе гиперферритинемии, которые еще полностью не определены, включают хроническое слабовыраженное воспаление, нарушение функций макрофагов и локальную дисрегуляцию в оси гепсидин — ферропортин [12, 31, 50].

Сообщалось о вторичном гемохроматозе, вызванном отложением железа в гепатоцитах и клетках Купфера при БГ. Повышенный уровень ферритина отражает перегрузку железом и хроническое воспаление [6, 10]. До сих пор полностью не изучен вклад хронического поражения печени в развитие таких осложнений, как отложение железа, поскольку хронический гепатит и заболевания печени тесно связаны с гемосидерозом. Ключевым фактором патогенеза БГ все чаще признается нарушение гомеостаза железа. Сообщалось, что локальная чрезмерная стимуляция гепсидина, связанная с более низкой ферментативной активностью глюкоцереброзидазы (GCase), вызывает секвестрацию железа в макрофагах и других типах клеток, что приводит к более низкому уровню свободного железа, связанного с трансферрином железа и более высокой продукции ферритина печенью [31, 51].

У пациентов с БГ наблюдался высокий уровень железа в печени, определенный с помощью МРТ. При этом иногда уровень соответствовал тяжелой перегрузке железом, хотя у некоторых пациентов это могло быть вызвано такими факторами риска, как алкоголизм, стеатогепатит и патогенный вариант мутаций в гене HFE, которые лежат в основе наследственного гемохроматоза, а также изменяют структуру белка гепсидина. В результате этих изменений значительно увеличивается всасывание железа, происходит накопление железа внутри печени, почек, сердца, кожи. В единичных случаях единственным очевидным фактором риска поражения печени является ожирение. В других исследованиях также наблюдалось повышение концентрации железа в печени у больных БГ с положительной корреляцией с уровнем ферритина в сыворотке крови. При гистологическом исследовании биоптатов печени пациентов с БГ подробно описано положительное окрашивание на железо как в клетках Купфера, так и в гепатоцитах [28, 31, 51].

Основным результатом УЗИ печени у пациентов с БГ является стеатоз, преобладающий у лиц с избыточным весом/ожирением. Однако показано также, что распространенность жировой дистрофии печени при БГ гораздо ниже, а частота ее очаговых поражений — выше. Мощным индуктором увеличения веса из-за замедления повышенной базовой скорости метаболизма у пациентов с БГ до лечения является ФЗТ. Поэтому бывает сложно установить, является ли высокая распространенность стеатоза проявлением самой БГ, осложнением ее лечения или сопутствующим заболеванием. У значительной части пациентов наблюдается дислипидемия, что указывает на то, что роль стимулирующего фактора развития стеатоза при БГ может играть метаболический синдром [52, 53].

Описан случай обнаружения стеатогепатита без признаков стеатоза при гистологическом исследовании биоптата печени у пациента с БГ, получавшего СРТ элиглустатом. Этот случай вызывает два вопроса: 1) можно ли полагаться на УЗИ как на средство скрининга заболеваний печени у пациентов с БГ, 2) может ли стеатогепатит быть проявлением БГ, поскольку единственный известный фактор риска развития стеатогепатита, который был у данного пациента, — это индекс массы тела (ИМТ) 28,8 кг/м², хотя в классическом определении «тощего неалкогольного стеатогепатита (НАСГ)» ИМТ пациента обычно составляет <25 кг/м² , несмотря на то, что некоторые авторы выступают за применение показателя ИМТ <30 кг/м² в западных популяциях. Вряд ли считается достаточным для диагностики НАСГ единственный причинный фактор у данного пациента. И поскольку уровни глюкозы и липидов в крови у этого пациента были нормальными, за исключением низкого уровня ЛПВП, который является маркером БГ, то нет серьезных оснований предполагать наличие дислипидемии и метаболического синдрома. Другой возможной причиной стеатогепатита у этого пациента может быть НАЖБП или НАСГ [42]. Таким образом, при БГ имеет место медленный процесс повреждения печени в виде стеатоза или стеатогепатита с заметным увеличением распространенности во время ФЗТ, который не полностью предотвращается стандартной терапией. Но до сих пор неясно, является ли это следствием лечения, особенностью заболевания или случайной находкой.

Поражение печени при БГ демонстрирует широкий клинический спектр с различной степенью тяжести и непредсказуемым естественным течением. Кроме того, помимо первичной патологии печени из-за БГ, возможно наличие сопутствующих заболеваний, связанных с вовлечением гепатоцитов, что затрудняет диагностику и/или оценку. Для оценки увеличения размера и объема органа в основном используются методы УЗИ, КТ и/или МРТ. В настоящее время показаниями к применению методов визуализации для оценки поражения печени при БГ, помимо оценки размеров органов, являются: 1) выявление раннего повреждения тканей и оценка тяжести заболевания печени; 2) дифференциация гошером от других доброкачественных или злокачественных очаговых поражений печени; 3) мониторинг ответа на ФЗТ или СРТ [10, 12].

Методы на основе УЗИ являются самыми дешевыми и доступными методами визуализации, предлагаемыми для неинвазивной оценки степени повреждения тканей при БГ. С помощью УЗИ можно распознавать диффузную нерегулярную текстуру печени, проявления хронического повреждения печени, а также стеатоз печени. Последний часто обнаруживается у пациентов с БГ, принимающих длительную ФЗТ и имеющих сопутствующий метаболический синдром, и, вероятно, связан с сопутствующим наличием НАЖБП, а не является следствием накопления гликосфинголипидов в макрофагах [11, 27].

Допплеровское УЗИ помогает в оценке тяжести заболевания печени и портальной гипертензии. Многообещающие результаты дают методы эластографии на основе УЗИ, наиболее популярной из которых является транзиентная эластография с применением аппарта Fibroscan. Несколько исследований продемонстрировали возможность использования фиброэластометрии с аппаратом Fibroscan для оценки эластичности печени у пациентов с БГ и предположили, что значительный фиброз нередко связан с тяжестью течения БГ [27—29].

Следует отметить интересное исследование, которое показало, что комбинированная эластография печени и селезенки с использованием либо Fibroscan, либо двухмерной эластографии общей волны является полезным инструментом для дифференциации пациентов с БГ от пациентов с циррозом другой этиологии и спленомегалией [29]. Эластография печени рекомендована к проведению у пациентов с БГ, однако нет специфических для возраста номограмм для интерпретации. Эластическая плотность печени может быть повышена в различной степени у пациентов с БГ без цирроза и снижается в динамике на фоне ФЗТ [54]. У пациентов с циррозом печени наблюдается значительное повышение плотности печени. Поскольку у пациентов, перенесших спленэктомию, более высокая степень тяжести заболевания, эластическая плотность печени у них выше по сравнению с пациентами с легкой формой заболевания [55]. Показатели клинической тяжести по шкале Гоше (GD-DS3) также хорошо коррелируют с плотностью печени, определенной с помощью МРТ [56]. Таким образом, это позволяет предположить, что эластография печени может иметь большое клиническое значение при лечении БГ [27]. Транзиентная эластография с Fibroscan, помимо эластической плотности, позволяет определить степень стеатоза печени с применением датчиков M и XL.

Методы МРТ превосходят эффективность методов УЗИ в выявлении раннего повреждения тканей и оценке тяжести заболевания печени. Диффузионно-взвешенная и химическая сдвиговая МРТ предложены для обнаружения и количественной оценки инфильтрации печени и селезенки при БГ и были связаны с тяжестью течения заболевания [57, 58]. Некоторые протоколы МР-визуализации, такие как измерения T2* и скорости релаксации R2* или методы Гандона, способны обеспечивать надежные оценки концентрации железа в печени. A. Bohte и соавт. обнаружили связь между концентрацией железа в печени, измеренной с помощью МР, и спленэктомией у пациентов с БГ [28]. Использование измерений МР R2* всего тела также предложено для пациентов с БГ; исследование показало, что наличие повышенных значений R2* в печени, костном мозге и селезеночных гохшеромах было распространено при БГ, связано с уровнями ферритина и предположительно указывало на повышенную концентрацию железа в тканях [59]. Измерение эластической плотности печени с помощью МР-эластографии считается надежным неинвазивным инструментом для количественной оценки фиброза печени у пациентов с хроническим вирусным гепатитом или метаболически ассоциированной жировой болезнью печени, однако использование этих методов МРТ в клинической практике по-прежнему ограниченно, а данные о пациентах с БГ скудны. В небольшой когорте взрослых пациентов с БГ значения плотности печени, определенные с помощью как Fibroscan, так и МР-эластографии, были связаны с тяжестью БГ и спленэктомией [28, 60, 61]. Более крупное недавнее исследование подтвердило, что МРТ-эластография может быть полезным инструментом для мониторинга тяжести заболевания и прогрессирования, показав положительную корреляцию с системой оценки тяжести БГ GD-DS3 [56].

Гепатоциты печени не накапливают гликосфинголипиды как таковые. Однако в непосредственной близости от скопления клеток Гоше в печени могут происходить дегенеративные изменения. При БГ гистологическое исследование печени показывает широкий спектр признаков. При более легкой форме заболевания наблюдаются рассеянные очаги клеток Гоше с незначительными структурными изменениями паренхимы. В запущенных случаях наблюдается цирроз с плотной инфильтрацией печени клетками Гоше. В большинстве случаев наблюдается перицеллюлярный фиброз, а в 20—50% случаев — мостовидный или более тяжелый фиброз. Клетка Гоше индуцирует воспалительные факторы, которые способствуют развитию фиброгенного процесса. Гошеромы — большие скопления клеток Гоше с участками фиброза [27, 29, 62]. При однократной пункционной биопсии гошеромы представляют собой диагностическую проблему, поскольку могут имитировать злокачественные новообразования печени и создавать значительные радиологические проблемы [15, 36]. Биопсия печени показывает, что клетки Гоше следует отличать от «псевдоклеток Гоше» печени, которые чаще выявляются при дополнительном исследовании костного мозга. Псевдоклетки Гоше обнаружены у пациентов при остром лимфобластном лейкозе, миелодисплазии, болезни Ходжкина, талассемии и диссеминированном туберкулезе [63]. Накопительные клетки, называемые клетками Гоше, представляют собой насыщенные сфинголипидами макрофаги с маленькими круглыми везикулярными ядрами и обильной светлой эозинофильной цитоплазмой, имеющей сморщенный или полосатый вид, и их можно обнаружить практически в каждой биопсии печени пациентов с БГ. У большинства пациентов с БГ клетки Гоше имеют зональное распределение, при этом центральные зоны (зона 3) демонстрируют наибольшее количество, портальные и перипортальные области (зона 1) — слабое или умеренное присутствие, а средние зоны представлены лишь случайными рассеянными очагами клеток накопления [10, 12].

Клетки Гоше часто содержат небольшое количество железа. Гепатоциты, которые не накапливают запасной материал, могут подвергаться дегенеративным изменениям и атрофии, если находятся рядом с большим скоплением клеток Гоше или внутри него. Воспалительные изменения носят легкий или умеренный характер и тесно связаны с клетками Гоше. По крайней мере, перицеллюлярный фиброз печени имеется почти у всех пациентов с БГ, у значительного числа больных может развиться тяжелый фиброз с толстыми фиброзными перегородками, преимущественно происходящий из центральных зон, где больше представлены клетки Гоше или цирроз печени. Тяжесть гистологического поражения печени связана с наличием тяжелых внепеченочных осложнений при БГ и перенесенной спленэктомией [32].

Диффузный стеатоз при БГ возникает как часть метаболического синдрома, который определяется либо впервые, либо как побочный эффект длительной ФЗТ. При БГ могут наблюдаться дислипидемия и нарушения секреции липидов желчью. Эксперименты на мышиных моделях позволили предполагать, что подавление количества клеток Гоше может быть связано с повышением уровня гликолипидов и нарушениями обмена веществ. Фиброз печени возникает из-за фильтрации клетками Гоше и диффузных воспалительных процессов низкой степени выраженности, вызванных активированными макрофагами или клетками Гоше. Микроинфаркты печени возникают в результате более крупных скоплений клеток Гоше, которые повреждают печень [6, 10].

Терапевтическими подходами при БГ являются ФЗТ или СРТ. У тех, кто получает специфическую ФЗТ или СРТ, в течение 6—12 мес отмечается купирование дисфункции печени и выраженности гепатомегалии.

Терапия БГ, как ФЗТ, так и СРТ, эффективна для уменьшения или нормализации объема печени; однако гепатомегалия может сохраняться, несмотря на лечение, при тяжелой и узловой формах поражения, значительном фиброзе печени или спленэктомии. На фоне патогенетической терапии, помимо регресса гепатомегалии, отмечается полная нормализация активности печеночных аминотрансфераз [64—66].

Одобренный FDA препарат элиглустат в качестве препарата первой линии для лечения взрослых пациентов с БГ может уменьшить выраженность фиброза печени. И наоборот, фиброз печени может прогрессировать, несмотря на высокодозную ФЗТ [6]. Прогрессирующее заболевание печени неизменно требует проведения трансплантации печени. R. Ayto и соавт. проанализировали исходы у пациентов с БГ, подвергшихся трансплантации печени. Сообщалось о хороших результатах трансплантации печени с одновременной ФЗТ. Даже через 10 лет наблюдения в трансплантате печени не было никаких признаков патологии, связанной с БГ [67]. В очень редких случаях спленэктомия может быть рассмотрена как метод лечения портальной гипертензии, если исключен цирроз печени [6, 10, 12].

В настоящее время для лечения БГ используют две группы препаратов: препараты рекомбинантной глюкоцереброзидазы и препараты для ингибирования фермента глюкоцерамидсинтетазы. Показано, что ФЗТ приводит к регрессу цитопении, уменьшению размеров селезенки и печени и предотвращает развитие необратимого поражения костно-суставной системы. Сообщается, что ФЗТ рекомбинантной глюкоцереброзидазой применяется с 1994 г. и способствует частичному или полному регрессу гематологических и висцеральных проявлений БГ, позволяет предупреждать необратимое поражение костно-суставной системы. Начальные дозы ФЗТ у детей составляют 30—60 ЕД на 1 кг массы тела больного в зависимости от тяжести заболевания с внутривенным капельным введением препарата каждые 2 нед. Препарат Глуразим (АО «ГЕНЕРИУМ», Россия) содержит рекомбинантную глюкоцереброзидазу — имиглюцеразу и является биоаналогом препарата Церезим («Genzyme Corporation», США). С 2019 г. биоаналогичный препарат Глуразим зарегистрирован в Российской Федерации после проведения полного цикла изучения его сопоставимости с референтным препаратом и успешно применяется у большинства детей с БГ 1-го и 3-го типов. Проведенные на этапе разработки препарата сравнительные доклинические и клинические исследования продемонстрировали сопоставимость препаратов Глуразим и Церезим по показателям качества, физико-химическим и биологическим свойствам, а также по показателям фармакокинетики, эффективности и безопасности [68, 69]. В дальнейших наблюдательных исследованиях показаны безопасность и эффективность при длительном лечении различных групп пациентов с БГ [70].

Под наблюдением находились 95 детей с БГ 1-го типа. При анализе спектра жалоб установлено, что наиболее часто в дебюте заболевания у детей отмечались увеличение в размере живота, задержка физического развития и проявления геморрагического синдрома в виде носовых кровотечений и подкожных гематом, возникающих спонтанно или при незначительной травматизации. При оценке уровня печеночных аминотрансфераз отмечено, что у пациентов после спленэктомии частота и степень повышения АлАТ и АсАТ были несколько выше, максимально достигали 4 норм, причем значение АсАТ всегда превалировало над показателем АлАТ. При инструментальном и физикальном осмотре наиболее частым симптомом, выявляемым у 86 (90,5%) пациентов с БГ 1-го типа, был гепатолиенальный. Степень увеличения органов варьировала от умеренной до выраженной, причем спленомегалия была выражена больше гепатомегалии (рис. 2). Плотность органов при пальпации колебалась от плотноэластичной до каменистой при выраженном увеличении селезенки и печени.

Рис. 2. Степень увеличения селезенки и печени у детей с болезнью Гоше 1-го типа по данным физикального обследования.

При УЗИ органов брюшной полости в дебюте заболевания увеличение линейных размеров селезенки выявлено у 100% пациентов и варьировало от легкого до выраженного. Увеличение печени выявлено у 75% больных, причем у перенесших спленэктомию чаще отмечалась умеренная и выраженная гепатомегалия, а у пациентов с сохранной селезенкой — увеличение легкой и умеренной степени. У 4 (4,2%) пациентов на фоне выраженной спленомегалии и гепатомегалии в селезенке и печени отмечено наличие одного или нескольких гипо- или гиперэхогенных округлых образований диаметром от 5 до 40 мм без четкой локализации, с четким ровным контуром и неизмененным кровотоком при допплерографии, так называемых гошером.

При оценке ведущих клинических симптомов БГ 2-го типа у 6 детей, помимо тяжелой быстропрогрессирующей неврологической симптоматики, отмечалось увеличение размеров живота за счет выраженной гепатоспленомегалии. При оценке уровня печеночных маркеров синдром цитолиза выявлен у абсолютного большинства пациентов. Значения АлАТ и АсАТ были повышены преимущественно до 2 норм, однако у 2 пациентов выявлено повышение уровня АсАТ до 4 норм. При анализе инструментальных и физикальных данных у всех детей выявлен гепатолиенальный синдром. При пальпации определялись печень и селезенка плотной или каменистой консистенции. При УЗИ органов брюшной полости выявлена умеренная или выраженная степень гепатоспленомегалии, причем степень увеличения правой и левой долей печени была равной. Образований в виде псевдоопухолей (гошером) ни у кого из пациентов не было.

Изучены особенности течения БГ 3-го типа на примере 14 детей, входящих в группу исследования. В дебюте заболевания у 50% больных отмечались жалобы на увеличение в размере живота. При оценке печеночных маркеров синдром цитолиза был преимущественно представлен повышением активности АсАТ у абсолютного большинства пациентов. Значения АлАТ и АсАТ были повышены преимущественно до 2 норм, однако у 2 пациентов выявлено повышение уровня АсАТ до 4 норм.

При анализе инструментальных и физикальных данных у 100% пациентов выявлен гепатолиенальный синдром, у 35,7% — отмечена лимфаденопатия. При пальпации определялись печень и селезенка плотноэластичной или плотной консистенции. При УЗИ органов брюшной полости зарегистрирована гепатоспленомегалия от умеренной до выраженной степени. У 1 ребенка выявлены гошеромы в селезенке.

Спектр гастроэнтерологических диагнозов при выявлении гепатоспленомегалии у пациентов включал вирусные гепатиты, фиброз и цирроз печени с портальной гипертензией, аутоиммунный гепатит, болезнь Вильсона, гликогеновую болезнь, гемохроматоз, неуточненную болезнь накопления, болезнь Ниманна—Пика.

При оценке эффективности ферментной заместительной терапии отечественной имиглюцеразой (Глуразим, АО «Генериум») у 8 наивных пациентов с БГ 1-го типа с медианой возраста 5,9 [2,3; 7,0] года и дозой препарата 43,5 [41,3; 56,5] Ед/л показано статистически значимое уменьшение (p<0,01) объемов печени и селезенки через 1 год от начала лечения (рис. 3). Терапия характеризовалась высоким профилем эффективности и безопасности.

Рис. 3. Динамика объемов печени (а) и селезенки (б) по данным магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости через 1 год от начала ферментной заместительной терапии имиглюцеразой (Глуразим) у детей с болезнью Гоше 1-го типа.

Полученные нами данные сопоставимы с результатами исследований Е.А. Лукиной и Е.П. Сысоевой по оценке эффективности отечественной имиглюцеразы для лечения взрослых пациентов с БГ 1-го типа. Среди всех включенных в исследование больных в обеих группах отмечалось схожее уменьшение объема печени, которое составило 4,1% (95% ДИ [–8,8; 0,6]) в группе Глуразима и 3,3% (95% ДИ [–7,2; 0,7]) в группе Церезима. Медиана значения объема печени уменьшилась в обеих группах к концу исследования и составила при лечении Глуразимом 1611 см³ (МКИ 1497—2048 см³) и при лечении Церезимом 1497 см³ (МКИ 1217—1671 см³). Анализ динамики объема печени на 52-й неделе относительно исходного объема выявил отсутствие больных с увеличением объема печени >10% в обеих группах. При межгрупповом сравнении больных с различной степенью изменения объема печени статистически значимых различий не было как в популяции всех включенных в исследование больных (p=0,537), так и среди больных, завершивших исследование без существенных отклонений от протокола (p=0,670) [69].

Болезнь Гоше — это хроническое и мультисистемное заболевание, которое может прогрессировать до тяжелых инвалидизирующих и потенциально опасных для жизни осложнений, если его своевременно не диагностировать и не лечить. Поражение печени при болезни Гоше неспецифично и изменчиво; как следствие, выявленные изменения часто неправильно дифференцируют с другими широко распространенными хроническими заболеваниями печени различной этиологии. Спленомегалия с гепатомегалией или без нее является самым частым симптомом у детей и служит показанием к направлению пациента на консультацию к гепатологу или гастроэнтерологу. Анализ литературы и собственные наблюдения подтверждают, что печень может быть вовлечена в патологический процесс уже на ранних стадиях заболевания, при этом степень поражения не всегда коррелирует с выраженностью других системных проявлений. Важно учитывать возможность формирования фиброза, стеатоза и даже портальной гипертензии в ходе прогрессирования заболевания. Ранняя диагностика и начало ферментозаместительной терапии способствуют стабилизации состояния печени и предотвращению ее необратимых изменений. Полученные данные подчеркивают необходимость регулярного мониторинга состояния печени у пациентов с болезнью Гоше, а также дальнейших исследований патогенеза гепатопатии при этом заболевании с целью оптимизации подходов к терапии и прогнозирования исходов. В дальнейшем целесообразны многоцентровые проспективные исследования с применением современных методов визуализации и биомаркеров фиброза для уточнения прогностической значимости печеночного компонента заболевания и оптимизации тактики терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.