Цирроз печени и болезнь Гоше: что общего?

Циррозы печени (ЦП) занимают основное место в структуре патологии органов пищеварения по смертности, а также по развитию фатальных и плохо контролируемых осложнений, являясь не только медицинской, но и важной социальной проблемой во всех странах мира, что требует поиска эффективных методов скрининговой диагностики, а также профилактики и лечения [1]. Фатальной особенностью данной патологии является тот факт, что около 75% пациентов с ЦП впервые узнают о своем заболевании при развитии осложнений (печеночной недостаточности, кровотечении из варикозно-расширенных вен пищевода, появлении асцита). Считается, что трансформация бессимптомного компенсированного ЦП в декомпенсированный происходит со скоростью 5—7% в год, заболевание является причиной смерти 1 млн человек ежегодно [1].

В настоящее время самыми главными этиологическими факторами ЦП в РФ являются алкогольное поражение печени и хронические вирусные гепатиты B и C, составляющие 75—80% всех случаев. К редким причинам ЦП относятся аутоиммунные заболевания печени, сосудистые (веноокклюзионная болезнь, тромбоз воротной вены) и наследственные метаболические заболевания печени (болезнь Вильсона—Коновалова, гемохроматоз) [1—3].

К основным клинико-инструментальным и лабораторным синдромам при ЦП можно отнести гепатоспленомегалию и гиперспленизм, которые встречаются не только при заболеваниях печени, но и при патологии моноцитарно-макрофагальной системы, ярким представителем которой можно считать болезнь Гоше [4]. Наследственные метаболические заболевания печени (тезаурисмозы, болезни накопления) обусловлены генетическими дефектами ферментов, участвующих в обмене белков, жиров, углеводов и минералов, и характеризуются патологическим накоплением промежуточных метаболитов в клетках моноцитарно-макрофагальной системы различных органов (печень, селезенка, лимфатические узлы, костный мозг и др.). Для всех тезаурисмозов характерны полисистемность поражения, наличие гепатомегалии или гепатоспленомегалии, постепенное прогрессирование заболеваний с развитием необратимых изменений в органах и системах. Отсутствие специфических симптомов и фенотипическая гетерогенность тезаурисмозов затрудняют своевременную диагностику [5, 6].

Лизосомные болезни накопления и болезнь Гоше: патофизиологические основы

В связи с наличием большого количества ферментов как в лизосомах, так и в других клеточных органеллах, лизосомные болезни накопления (ЛБН) насчитывают около 60 различных вариантов заболеваний. Большинство наследственных обменных заболеваний печени связано с дефектами ферментов лизосомного аппарата макрофагов и объединено в группу ЛБН, которые в свою очередь классифицируются в зависимости от химической структуры накапливаемого промежуточного метаболита: липидозы, мукополисахаридозы, гликогенозы, гликопротеинозы, муколипидозы, нейрональные цероидные липофусцинозы, гликосфинголипидозы и др. Среди ЛБН в педиатрической практике чаще встречаются мукополисахаридозы и сфинголипидозы, у взрослых — сфинголипидозы. Классификация сфинголипидозов представлена в табл. 1 [6, 7].

Таблица 1. Классификация сфинголипидозов

Наиболее частой формой ЛБН у взрослых является болезнь Гоше. Распространенность болезни Гоше достигает от 1:40 000 до 1:60 000 у представителей всех этнических групп. Средний возраст больных в момент манифестации заболевания составляет 30 лет [5, 8]. Согласно МКБ-10, заболевание относится к рубрике Е75 — «Нарушения обмена сфинголипидов и другие болезни накопления липидов» под кодом Е75.2 — «Другие сфинголипидозы».

Впервые болезнь Гоше описана в 1882 г. французским врачом-интерном Филиппом Шарлем Эрнестом Гоше (Philippe Charles Ernest Gaucher) у больного с гепатоспленомегалией. Филипп Гоше считал, что причиной гепатоспленомегалии у пациента была опухоль селезенки. Определение метаболического дефекта, лежащего в основе болезни Гоше, произошло значительно позже — в 1965 г., когда американский биохимик Р. Брэди (R. Brady) описал катаболизм глюкоцереброзида и установил ключевое значение снижения активности лизосомного фермента глюкоцереброзидазы в накоплении субстрата. Спустя еще 20 лет Э.И. Джиннс (E.I. Ginns) и соавт. охарактеризовали ген, кодирующий глюкоцереброзидазу. Ген GBA локализуется на длинном плече 1-й хромосомы в регионе q21. В настоящее время идентифицировано более 400 мутаций гена GBA, из которых 4 встречаются наиболее часто и составляют около 60% всех мутаций гена GBA. Аутосомно-рецессивный тип наследования болезни Гоше обусловливает орфанность патологии и более высокую распространенность в популяции евреев-ашкенази [5, 8].

Болезнь Гоше характеризуется снижением каталитической активности лизосомного фермента кислой β-глюкозидазы (глюкоцереброзидазы), участвующего в гидролизе компонента мембран деградирующих клеток крови — глюкоцереброзида. Снижение активности β-глюкозидазы <30% от нормального уровня сопровождается накоплением глюкоцереброзида в лизосомах макрофагов селезенки, печени, костного мозга и реже — легких и других органов. Патогистологической особенностью данного сфинголипидоза в биоптатах печени или пунктатах костного мозга является наличие клеток накопления Гоше, цитоплазма которых приобретает «сморщенный» или полосатый вид (вид «скомканной бумаги»), а ядро смещается к периферии в связи с переполнением клеток липидами. Накопление нерасщепленного субстрата в лизосомах клеток моноцитарно-макрофагальной системы является основой сложной дисрегуляции функционирования данных клеток, что имеет следствием аутокринную стимуляцию моноцитопоэза и увеличение количества макрофагов в местах их «физиологического дома» (что определяет развитие сплено- и гепатомегалии, инфильтрации костного мозга), а также продукцию макрофагами множества провоспалительных цитокинов и хемокинов с последующей дисрегуляцией кроветворения и метаболизма костной ткани [8, 9].

Характерные клинико-лабораторные проявления болезни Гоше включают гепатоспленомегалию (с преобладанием спленомегалии), цитопению и поражения костно-суставной системы с крайне разнообразной степенью выраженности симптомов от бессимптомных вариантов течения до тяжелых жизнеугрожающих форм. Возможно выявление у пациентов внешних стигм дисморфогенеза, гиперпигментации кожи.

В зависимости от скорости прогрессирования поражения органов-мишеней и наличия поражения центральной нервной системы (ЦНС) выделяют 3 фенотипа болезни Гоше (табл. 2). Наиболее частым является первый фенотип (90% пациентов), который характеризуется более благоприятным течением, отсутствием поражения ЦНС, чем второй и третий фенотипы заболевания [5, 8].

Таблица 2. Фенотипы болезни Гоше

Основные клинико-лабораторные и инструментальные синдромы при болезни Гоше

Значительное (до 20 раз) увеличение размеров селезенки с накоплением в красной пульпе клеток Гоше, фиброзом, а также наличием очаговых скоплений клеток Гоше (гошером) является типичным и одним из главных проявлений болезни Гоше. Спленомегалия встречается у 100% пациентов [5].

Патологический процесс в печени характеризуется накоплением клеток Гоше в синусоидах печени, развитием ишемических и дистрофических изменений в гепатоцитах, активацией фиброгенеза, развитием ЦП и его осложнений. Степень повреждения печени варьирует в зависимости от генотипа GBA, длительности анамнеза и эпигенетических влияний. Так, в биохимическом анализе крови возможно минимальное повышение маркеров цитолиза и холестаза (не более чем в 2 раза). Реже степень цитолиза достигает 7—8 верхних границ нормы. Размеры печени умеренно увеличиваются у 60—80% пациентов. При ультразвуковом исследовании могут выявляться очаговые поражения печени. В случае развития ЦП возможно развитие осложнений — портальной гипертензии, кровотечения из варикозно-расширенных вен портокавальных анастомозов, асцита, спонтанного бактериального перитонита. Печеночно-клеточная недостаточность развивается редко, поэтому в случае развития гепатодепрессии необходимо исключить наличие других этиологических факторов [8, 10, 11].

Цитопенический синдром обусловлен дисрегуляцией кроветворения и гиперспленизмом. Цитопения характеризуется вторичной тромбоцитопенией с петехиально-пятнистым типом кровоточивости, образованием подкожных гематом и длительными кровотечениями после малых оперативных вмешательств. По данным J. Stirnemann и соавт. (2017), тромбоцитопения тяжелой и крайне тяжелой степени с уровнем тромбоцитов <60×10⁹/л наблюдалась у 26% пациентов. Позднее развиваются анемия и нейтропения. У пациентов со спленэктомией изменения в гемограмме могут отсутствовать [8].

Поражение костно-суставной системы при болезни Гоше также варьирует от бессимптомной остеопении и колбообразной деформации дистальных отделов бедренных костей (колбы Эрленмейера) до тяжелого остеопороза и ишемических некрозов с развитием вторичных остеоартрозов и необратимых ортопедических дефектов, требующих хирургического лечения. Типичными проявлениями являются хроническая боль в трубчатых костях, патологические переломы и рецидивирующие костные кризы — эпизоды интенсивной оссалгии, сопровождающиеся лихорадкой и местными островоспалительными симптомами [12, 13]. Поражение опорно-двигательного аппарата может служить дифференциально-диагностическим критерием у пациентов с гепатоспленомегалией неясного генеза или криптогенным ЦП.

Поражение ЦНС развивается при II и III типах болезни Гоше, включает глазодвигательную апраксию, атаксию, потерю интеллекта, нарушение чувствительности.

Поражение легких встречается редко, у 1% пациентов, преимущественно перенесших спленэктомию, и характеризуется развитием интерстициального поражения легких и легочной гипертензии.

Поражение сердца и почек при болезни Гоше встречается редко.

Учитывая широкий диапазон степени выраженности клинических проявлений, наличие болезни Гоше необходимо предположить у всех пациентов с гепатолиенальным синдромом, цитопенией и симптомами поражения костно-суставной системы.

Диагностика болезни Гоше

Стандартом и условием своевременной диагностики болезни Гоше является анализ клинико-лабораторных, инструментальных данных, а также результатов энзимодиагностики, морфологического и молекулярно-генетического обследования.

«Золотым стандартом» диагностики болезни Гоше является исследование активности кислой β-глюкозидазы лейкоцитов в мазках крови. Диагноз подтверждается при снижении активности фермента <30% от нормального значения.

Морфологическое исследование костного мозга является необходимым этапом дифференциальной диагностики, позволяет верифицировать диагноз (обнаружение многочисленных клеток Гоше) и исключить гемобластозы или другие заболевания системы крови [5].

Молекулярно-генетическая диагностика позволяет идентифицировать мутации гена глюкоцереброзидазы в гомозиготном или компаундном гетерозиготном состоянии. Согласно данным К.А. Лукиной (2013), 55% пациентов в РФ имеют генотип N370S/другая мутация [13].

Дополнительными биохимическими маркерами, повышение активности которых в сыворотке крови ассоциировано с болезнью Гоше, служат макрофагальный фермент хитотриозидаза, а также кислая фосфатаза и ангиотензинпревращающий фермент. При болезни Гоше часто выявляется гиперферритинемия.

Лечение болезни Гоше

Назначаются пожизненная заместительная ферментная терапия (ЗФТ) и симптоматическое лечение. Для ЗФТ используется рекомбинантная глюкоцереброзидаза. В России зарегистрированы четыре лекарственных препарата: имиглюцераза (Церезим и отечественный биоаналог Глуразим), велаглюцераза альфа (ВПРИВ) и талиглюцераза альфа («Элисо»). Препараты вводятся внутривенно капельно. Альтернативным методом лечения является субстратредуцирующая терапия (СРТ), направленная на подавление продукции субстрата — глюкоцереброзида. Согласно результатам клинических испытаний, пероральный препарат СРТ элиглустат оказался сопоставимым по эффективности и безопасности с ЗФТ [5, 8].

С 2008 г. стартовала Федеральная программа льготного лекарственного обеспечения «7 нозологий», в которую включены препараты ЗФТ для лечения болезни Гоше. Назначение и мониторинг эффективности специфической терапии осуществляется экспертным советом по болезни Гоше.

Симптоматическая терапия болезни Гоше включает ортопедическое лечение, лечение болевого синдрома с использованием ненаркотических и наркотических анальгетиков, лечение осложнений цитопении. Для коррекции цитопенического синдрома противопоказано назначение глюкокортикоидов и препаратов железа. Спленэктомия пациентам с болезнью Гоше не показана в связи с прогрессирующим накоплением клеток Гоше в костном мозге, печени, легких и других органах после данного вмешательства, что может приводить к тяжелому поражению костно-суставной системы и/или развитию легочной артериальной гипертензии. Спленэктомия пациентам проводится в исключительных случаях (при травматическом повреждении селезенки).

Представленные ниже клинические случаи пациентов с длительным анамнезом криптогенного ЦП демонстрируют необходимость включения болезни Гоше в дифференциально-диагностический ряд при гепатолиенальном синдроме неясной этиологии.

Клинический случай 1

Пациентка Б.Т., 1946 года рождения, длительно наблюдалась с диагнозом «ЦП неясной этиологии», направлена на консультацию к гастроэнтерологу с целью коррекции терапии. Гепатоспленомегалия и хронический гепатит неясной этиологии установлены пациентке с детства. В 1968 г. в возрасте 22 лет в связи со значительным увеличением размеров селезенки пациентке выполнена спленэктомия. В 1972 г. пациентке установлен диагноз ЦП, и длительное время проводилось симптоматическое лечение.

Лишь спустя 32 года, в возрасте 58 лет, пациентке выполнена стернальная пункция по поводу оссалгий, повышенной кровоточивости и цитопении, выявлены характерные клетки накопления (клетки Гоше). Данная патогистологическая «находка» позволила верифицировать диагноз болезни Гоше I типа с поражением печени и костно-суставной системы с последующей инициацией ЗФТ (внутривенные инфузии имиглюцеразы 30 ЕД/кг каждые 2 нед).

Через 1 год ЗФТ наблюдалась выраженная положительная клиническая и лабораторная динамика: отсутствие проявлений геморрагического синдрома, регресс гепатомегалии на 12 см (до терапии выявлялось смещение нижнего края печени на 16 см ниже правой реберной дуги, через 1 год терапии — на 4 см), повышение уровня гемоглобина с 60 г/л до значений выше 90 г/л, тромбоцитов до значений, соответствующих тромбоцитопении легкой степени (CTCAE v.5 (2017), нормализация печеночных ферментов, отражающих цитолитический и холестатический синдромы.

Клинический случай 2

Пациент К., 1982 года рождения, направлен на консультацию гастроэнтеролога и гематолога с ведущими жалобами на боли в бедренных костях, кровоточивость десен и появление экхимозов на коже, астению.

Из анамнеза установлено, что в детском возрасте (в 5 и 9 лет) у пациента дважды возникал острый остео миелит длинных трубчатых костей (правой бедренной и левой большеберцовой), выполнялось оперативное лечение. В возрасте 9 лет впервые выявлен гепатолиенальный синдром, который в связи с обнаружением маркеров вирусного гепатита B расценен как ЦП HBV-этиологии. Пациент наблюдался у гастроэнтеролога, проводилось симптоматическое лечение. В 2012 г. направлен на консультацию трансплантолога для решения вопроса о включении в лист ожидания трансплантации печени.

При физикальном обследовании пациента выявлены недостаточность питания легкой степени (рост 187 см, масса тела 61 кг, ИМТ 17,4 кг/м²), гепатомегалия (нижний край печени выступал из-под края реберной дуги на 4 см), выраженная спленомегалия (нижний полюс селезенки определялся у входа в малый таз).

В гемограмме выявлены лейкопения (WBC 2,3×10⁹/л) и тромбоцитопения средней степени тяжести (PLT — 60×109/л) согласно классификации CTCAE v. 5 (2017) при нормальном уровне гемоглобина (Hb 120 г/л). В биохимическом анализе крови выявлен минимальный цитолитический синдром (аланинаминотрансфераза (АлАТ) 33 Ед/л, аспартатаминотрансфераза (АсАТ) 38 Ед/л) при отсутствии изменений других показателей (щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтрансфераза, общий билирубин и фракции, протеинограмма в пределах референсных значений). При исследовании маркеров вирусных гепатитов выявлено: HBsAg (—), антитела anti-HBs (60 МЕ/л), anti-HBcor IgG (+) и anti-HBe (+) при отрицательных результатах ПЦР (HBV ДНК), что свидетельствовало о наличии латентной HBV-инфекции и не могло быть причиной как ЦП, так и гепатоспленомегалии.

Ультразвуковое исследование подтверждало физикальные данные: умеренную гепатомегалию (косовертикальный размер 180 мм) и выраженную спленомегалию (227×78 мм). При проведении фиброэластометрии подтверждено отсутствие фиброза и цирроза печени: эластичность ткани печени составила 5,5 кПа, что соответствовало стадии фиброза F0 (по шкале METAVIR). По данным магнитно-резонансной томографии бедренных костей выявлены признаки выраженной инфильтрации костного мозга обеих бедренных костей, остеонекрозы.

Энзимодиагностика позволила верифицировать диагноз болезни Гоше — у пациента выявлено значительное снижение активности β-глюкозидазы. Выполнено молекулярно-генетическое исследование, идентифицировано компаундное гетерозиготное носительство мутаций гена GBA N370S/c.243T>A — генотип, характерный для популяции пациентов в РФ.

Таким образом, пациенту установлен основной диагноз «болезнь Гоше I типа (N370S/c.243T>A)», сопутствующий диагноз «хронический вирусный гепатит B: латентная HBV-инфекция, носительство a-HBs, a-HBc, a-HBe, ДНК HBV(–), без признаков биохимической активности, стадия фиброза F0 (по данным эластометрии)».

На фоне ЗФТ (внутривенные инфузии имиглюцеразы 30 ЕД/кг (2000 ЕД/введение) каждые 2 нед) наблюдалась положительная клинико-лабораторная динамика: купированы оссалгии, выявлена тенденция к нормализации размеров печени (уменьшение косовертикального размера со 180 до 160 мм) и селезенки (уменьшение продольного и поперечного размеров с 227×78 до 208×55 мм соответственно), регресс цитопенического синдрома до значений анемии, лейкопении и тромбоцитопении, соответствующих легкой степени (CTCAE, v.5, 2017), и значительный регресс изменений костной системы (магнитно-резонансные признаки резидуальной инфильтраци костного мозга). В настоящее время пациент продолжает получать ЗФТ и наблюдается в Национальном медицинском исследовательском центре гематологии.

Заключение

Знание синдромосходной патологии позволяет своевременно провести дифференциальную диагностику. Осведомленность врачей о наиболее частой лизосомной болезни накопления у взрослых — болезни Гоше — позволяет установить диагноз на этапе начальных клинических проявлений (незначительной гепатоспленомегалии, умеренной цитопении, обратимых изменений костно-суставной системы) и предотвратить ошибочную тактику ведения данных пациентов под маской «Неверифицированный гепатит» или «Криптогенный цирроз печени». Своевременное начало заместительной ферментной терапии или субстратредуцирующей терапии при болезни Гоше обеспечивает замедление патологического накопления липидного метаболита глюкоцереброзида и предотвращает развитие необратимых изменений костно-суставной системы, способствует регрессу цитопенического и гепатолиенального синдромов, увеличивает продолжительность жизни, позволяет избежать инвалидизации пациентов, улучшает прогноз и качество жизни.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.