Фарбер А.В.

Международный медицинский центр "ОН КЛИНИК", Московское ГТУ Банка России

Никонов Е.Л.

ФГБУ "Поликлиника №1" Управления делами Президента РФ

Лечебно-диагностический алгоритм и план ведения больных при аутоиммунном гепатите с позиций доказательной медицины

Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2014;3(2): 39-55

Просмотров : 40

Загрузок : 2

Как цитировать

Фарбер А. В., Никонов Е. Л. Лечебно-диагностический алгоритм и план ведения больных при аутоиммунном гепатите с позиций доказательной медицины. Доказательная гастроэнтерология. 2014;3(2):39-55.

Авторы:

Фарбер А.В.

Международный медицинский центр "ОН КЛИНИК", Московское ГТУ Банка России

Все авторы (2)

a:2:{s:4:"TEXT";s:109134:"

Аутоиммунный гепатит (АИГ.— хроническое воспалительное заболевание печени неизвестной этиологии с различными клиническими проявлениями [1—4], характерными признаками которого служат выявление при гистологическом исследовании биоптатов печени разрушения пограничной пластинки инфильтратом мононуклеаров, экспрессия аутоантител и гипергаммаглобулинемия [5—8].

Этим заболеванием страдают преимущественно женщины [3] — 78% от числа всех больных АИГ, а соотношение женщины/мужчины составляет 3,5. Кроме того, у женщин с АИГ по сравнению с мужчинами, страдающими данным заболеванием, чаще встречаются конкурентные иммунные заболевания (34 и 17% соответственно) [9]. Заболевание описано среди пациентов всех возрастов, обоих полов и различных этнических групп [1, 2].

В отличие от других хронических воспалительных заболеваний печени, обсуждению проблем лечения и диагностики АИГ в современной медицинской литературе уделяется меньшее внимание. Появление новых способов диагностики и лечения заболеваний диктует необходимость обсуждения стандартов ведения больных с позиций доказательной медицины для улучшения качества медицинской помощи.

В качестве доказательной базы в статье используется классификация рекомендаций и уровней доказательств американской коллегии терапевтов 2005 г. (табл. 1) [10].

Таблица 1. Классификация рекомендаций и уровней доказательств (American College of Physicians, 2005 г.)

Лечебно-диагностический алгоритм при АИГ включает несколько этапов.

1. Выяснение особенностей течения заболевания, сбор жалоб и анамнеза

Заболевание склонно к острому, редко фульминантному течению и может протекать подобно острому вирусному или токсическому гепатиту, а также латентно и бессимптомно [1], по крайней мере, у трети пациентов при первичной диагностике АИГ. После периода первых проявлений могут наблюдаться длительные периоды субклинического течения. АИГ может манифестировать при беременности или в раннем послеродовом периоде [2].

Болезнь может рецидивировать или развиваться de novo после трансплантации печени, в связи с чем возможность АИГ должна рассматриваться у всех пациентов с дисфункцией трансплантата в посттрансплантационном периоде [1, 11].

АИГ необходимо подозревать прежде всего у молодых женщин, хотя пациенты обоих полов, любых возрастных и расовых групп могут страдать этим заболеванием; у пациентов с персональным или семейным анамнезом заболевания печени или аутоиммунных заболеваний (например, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, тиреоидитом и так далее); у больных, которые могли принимать лекарства, обладающие гепатотоксическим действием; у лиц, недавно перенесших острый гепатит или желтуху; при острой печеночной недостаточности или симптомах хронического заболевания печени (асцит, кровотечение из варикозно расширенных вен, вторичная аменорея); у бессимптомных пациентов, имеющих измененные функциональные биохимические пробы печени [4]; АИГ следует подозревать у всех лиц с фульминантным течением заболевания печени [1].

Клиническое течение АИГ может характеризоваться периодами снижения или повышения активности. Спектр проявлений заболевания колеблется от отсутствия симптомов или слабости до фульминантной печеночной недостаточности. В большинстве случаев заболевание начинается с неспецифичных симптомов, таких как анорексия, усталость, сонливость, тошнота, утомляемость, непостоянная желтуха, кожный зуд, боли в правом верхнем квадранте живота и артралгия (наиболее часто с поражением некрупных суставов) [2, 3].

Утомляемость и миалгия являются наиболее часто встречающимися симптомами. Бессимптомное течение более характерно для мужчин, у них также выявляют более низкие уровни аминотрансфераз и иммуноглобулина G при первичной диагностике заболевания. В дальнейшем примерно у 70% пациентов с АИГ симптомы заболевания проявляются, при этом отсутствие симптомов при первичной диагностике не должно препятствовать началу лечения [9].

Установлено, что на распространенность заболевания, клинические проявления и исходы лечения АИГ в различных возрастных группах могут влиять генетические факторы [1].

Примерно у 20% пациентов АИГ развивается после 60 лет. Для этих больных при первичной диагностике заболевания характерна более выраженная степень фиброза печени. По сравнению с пациентами молодого возраста у пожилых пациентов с АИГ чаще выявляют сопутствующие ревматические заболевания, признаки асцита и цирроза, однако эффективность лечения у них выше [1].

АИГ часто сочетается с другими иммунными заболеваниями, которые могут протекать латентно (аутоиммунный тиреоидит, язвенный колит, сахарный диабет 1-го типа, ревматоидный артрит и целиакия) [1—3]. Аутоиммунный тиреоидит, язвенный колит и диффузный тиреотоксический зоб были описаны у 38% пациентов с АИГ, по большей части бессимптомное течение целиакии — у 3% пациентов [9].

2. Проведение объективного осмотра пациента

Примерно у 25% пациентов с АИГ при осмотре не обнаруживают каких-либо изменений [9], в остальных случаях можно выявить гепато- и спленомегалию, желтуху или симптомы хронического заболевания печени [2].

Гепатомегалия — наиболее частая находка при стандартном клиническом обследовании пациентов с АИГ [9]. У части больных желтуху выявить не удается, несмотря на обычно повышенный уровень билирубина в сыворотке крови. Явная желтуха часто носит эпизодический характер. К другим симптомам заболевания относят носовые кровотечения, кровоточивость десен и появление кровоподтеков при минимальной травме. Практически всегда обнаруживают сосудистые звездочки на лице, в области шеи и на руках: обычно небольшие, появляются и исчезают при изменениях активности заболевания. Иногда на коже бедер, латеральных поверхностей брюшной стенки, а в тяжелых случаях — в области верхнего плечевого пояса можно обнаружить синевато-багровые стрии. Лицо может быть округлено еще до применения кортикостероидов (КС), также возможен гирсутизм. При пальпации живота на ранних стадиях заболевания определяют уплотненный край печени, выступающий из-под реберной дуги; на поздних — печень сморщивается и становится недоступной для пальпации. Почти всегда увеличена селезенка. Асцит, отеки и печеночная энцефалопатия характерны для поздних стадий заболевания; спленомегалия, часто с генерализованной лимфаденопатией, может не сопровождаться портальной гипертензией. Имеются единичные сообщения о развитии гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [12].

При длительном анамнезе АИГ поражается не только печень. У лиц с тяжелым течением заболевания может наблюдаться гипертермия, острый рецидивирующий полиартрит с вовлечением крупных суставов, развитием их тугоподвижности и отечности периартикулярных тканей. На фоне снижения активности АИГ в результате терапии такие изменения полностью разрешаются и не сопровождаются деформацией суставов. Кожные проявления включают аллергический капиллярит, акне, эритему, изменения по типу красной волчанки и пурпуру. В активной фазе заболевания могут обнаруживаться изменения в легких, включая плеврит, мигрирующие легочные инфильтраты и ателектазы, возможен фиброзирующий альвеолит. Эндокринные изменения включают кушингоид, акне, гирсутизм и кожные стрии. Возможно развитие гинекомастии, тиреоидита Хашимото, микседемы и тиреотоксикоза, сахарного диабета. Неспецифический язвенный колит может возникать одновременно с хроническим активным гепатитом или осложнять его течение. К многочисленным внепеченочным системным поражениям при хроническом АИГ относят хроническую диарею, язвенный колит у 11% больных, плеврит и перикардит, хронический гломерулонефрит нередко с нефротическим синдромом, почечный канальцевый ацидоз. Частота внепеченочных «системных» проявлений при хроническом АИГ составляет 63—88% [13].

Все пациенты с диагностированным АИГ должны наблюдаться гастроэнтерологом © [4], который: подтверждает диагноз АИГ (С); определяет показания к проведению пункционной биопсии печени (III); назначает лечение, так как иммуносупрессивная терапия неприемлема при других формах хронического гепатита и может иметь нежелательные эффекты при использовании неадекватных доз (III), а симптоматически проявляющийся АИГ имеет высокий показатель смертности (55% за 5 лет), если остается без лечения (I); осуществляет контроль за пациентами с «переходными» формами заболеваний печени или при наличии нескольких нозологических форм заболеваний печени (III); проводит экстренную помощь пациентам с декомпенсацией печени (III); определяет показания к трансплантации печени (III) [4]. При лечении пациентов с АИГ гастроэнтерологом должно необходимо осуществлять регулярное мониторирование иммуносупрессивной терапии, для чего назначают повторные исследования общего анализа крови, изучают побочные эффекты препаратов и контролируют клиническое течение заболевания (III) [4].

Консультация хирурга необходима при выраженном асците для решения вопроса о необходимости выполнения лапароцентеза, а также при неэффективности консервативной терапии АИГ для определения показаний к трансплантации печени.

Консультацию анестезиолога-реаниматолога проводят пациентам с тяжелым течением АИГ для определения показаний к лечению в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии.

Консультация психиатра необходима при нарушениях сознания у пациентов с выраженной активностью АИГ, при фульминантном течении заболевания, а также при нарушениях психоэмоционального статуса в рамках печеночной энцефалопатии.

Консультацию офтальмолога и осмотр глаз в щелевой лампе проводят у пациентов с АИГ для дифференциального диагноза с болезнью Вильсона.

Консультация инфекциониста показана пациентам с АИГ и маркерами вирусной инфекции для выявления источников инфицирования, определения мер профилактики дальнейшего распространения инфекции и определения контактных лиц, требующих обследования и лечения.

Консультация гинеколога может понадобиться пациенткам с аменореей [12, 13]; следует отметить, что регулярные менструации являются благоприятным признаком, однако их появление может быть связано с усилением симптомов и выраженности желтухи [12].

Консультация невролога необходима для выявления и лечения заболеваний периферической нервной системы, которые относятся к внепеченочным системным поражениям при АИГ. К ним относят, в том числе, периферическую нейропатию со снижением поверхностной и вибрационной чувствительности, myasthenia gravis, миалгию и миозит [13].

Электрокардиография (ЭКГ) в 12 стандартных отведениях является обязательным исследованием для уточнения причины болевого синдрома в брюшной полости. Известно, что признаками некоторых заболеваний сердца и коронарных артерий могут быть боли в животе, и наоборот, признаками заболеваний верхнего отдела пищеварительного тракта — боли за грудиной, в левой половине грудной клетки и т. д.

Электроэнцефалография (ЭЭГ) необходима для диагностики печеночной энцефалопатии и оценки результатов лечения. Выявление изменений ЭЭГ у больных, страдающих заболеваниями печени и находящимися в ясном сознании, является достоверным признаком энцефалопатии [12].

Общий анализ крови входит в перечень исследований при первичной диагностике АИГ, однако обладает низкой чувствительностью и специфичностью при диагностике этого заболевания. Тромбоцитопения и лейкопения при этом встречаются часто и могут возникнуть еще до наступления поздней стадии портальной гипертензии и значительного увеличения селезенки. Также обычна легкая форма нормохромной нормоклеточной анемии [12]. Легкая анемия, лейкопения и тромбоцитопения связаны с увеличением селезенки (гиперспленизм). Гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса и эозинофильный синдром рассматриваются в рамках внепеченочных проявлений хронического АИГ [12]. Для хронического течения болезни особенно характерно стойкое повышение СОЭ (более 20 мм/ч) [13].

Биохимический анализ крови используют для подтверждения диагноза АИГ © [4].

Для АИГ наиболее характерны следующие изменения лабораторных биохимических показателей: повышение уровней сывороточных аминотрансфераз (АСТ или АЛТ) в течение 6 мес и более или внезапное выявление их повышенных уровней (>1000 Ед/л); соотношение щелочной фосфатазы к АСТ менее 1,5; нормальный или повышенный уровень конъюгированной фракции билирубина; нормальный уровень церулоплазмина сыворотки или нормальный уровень суточной экскреции меди с мочой при уровне церулоплазмина ниже нормы; насыщение трансферрина железом менее 45% [4].

Преобладающими изменениями при АИГ являются повышение уровней аминотрансфераз сыворотки крови, что может быть также характерно для тяжелого острого гепатита. Отчетливые признаки холестаза, проявляющиеся превышением уровня ЩФ (щелочной фосфатазы) в 2 раза и более по отношению к верхней границе нормы, заставляют усомниться в диагнозе АИГ. Только 21% пациентов с АИГ имеют уровни ЩФ сыворотки, превышающие в 2 раза верхний лимит нормы, и ни один из пациентов с АИГ не имеет уровень ЩФ, в 4 раза превышающий нормальные значения. Непропорционально повышенный уровень ЩФ сыворотки крови требует исключения альтернативного диагноза [9].

Прогностически неблагоприятным признаком, отражающим неэффективность инициальной иммуносупрессивной терапии АИГ, является отсутствие снижения функциональных биохимических тестов печени до уровня, не более 2—3-кратного превышения нормы [4].

При АИГ содержание меди и церулоплазмина в сыворотке крови должны быть нормальными, однако у некоторых пациентов с АИГ может отмечаться повышение этих показателей, что требует исключения болезни Вильсона [3].

У пациентов с АИГ наиболее часто выявляется более выраженное повышение уровня аминотрансфераз, чем изменения показателей билирубина и щелочной фосфатазы [2, 3].

При выявлении холестаза с высоким содержанием конъюгированного билирубина и ЩФ необходимо исключать также внепеченочную обструкцию и холестатические формы вирусных гепатитов, лекарственное поражение печени, первичный билиарный цирроз (ПБЦ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ) и перекрестные синдромы или переходные формы АИГ [2]. Перекрестному синдрому АИГ/ПБЦ свойственна картина обоих заболеваний; он наблюдается у 9% всех пациентов с ПБЦ. Диагноз перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ устанавливают при наличии не менее двух из четырех следующих критериев: уровень АЛТ в 5 раз и более превышает нормальные значения, IgG — в 2 раза и более; антитела к гладкой мускулатуре (SMA) содержатся в диагностическом титре; при гистологическом исследовании обнаруживают перипортальные ступенчатые некрозы. Перекрестный синдром АИГ/ПСХ наблюдается преимущественно у детей, обычно проявляясь в дебюте клинико-биохимическими признаками АИГ с последующим присоединением симптомов ПСХ. В развернутой стадии наряду с серологическими и гистологическими признаками АИГ выявляют биохимический синдром холестаза и фиброзные изменения желчных протоков в биоптатах печени [14]. В зависимости от результатов лабораторных исследований и данных гистологического исследования, рецидивы после прекращения лечения отмечают у 20—86% пациентов с АИГ. Сниженная сопротивляемость организма, артралгии и повышение уровня АСТ сыворотки крови являются характерными признаками рецидива АИГ. При изучении ткани печени обычно выявляют умеренно тяжелый или тяжелый пограничный гепатит, который имеется у пациентов с уровнем АСТ, более чем в 3 раза превышающим нормальные показатели. Каждый новый рецидив и повторное лечение увеличивают вероятность возникновения лекарственно-индуцированных побочных эффектов, цирроза, а следовательно, и необходимости в трансплантации печени [11]. Заболевание с признаками иммунного гепатита, отличными от других аутоиммунных заболеваний печени и хорошим ответом на лечение препаратами КС, было описано у пациентов после трансплантации печени [3, 15]. АИГ de novo может возникать у 20—40% пациентов после трансплантации печени по поводу АИГ, но это не должно подвергать сомнению необходимость ее выполнения в связи с хорошими исходами в целом (II) [4]. Патогенез и диагностические критерии для de novo AИГ/ИГ не установлены, в связи с чем диагноз может базироваться на тех же самых критериях, что и АИГ или рецидив АИГ [3].

Для хронического АИГ характерны гиперпротеинемия (не менее 90—100 г/л) и повышение активности аминотрансфераз крови не менее чем в 5 раз, но редко более чем в 10 раз. Часто отмечают умеренную гипербилирубинемию с преобладанием конъюгированной фракции билирубина, умеренное (в 2 раза и менее) повышение активности щелочной фосфатазы крови и снижение уровня альбумина плазмы [13].

Для того, чтобы отличать АИГ от холестатических заболеваний, в Интернациональных диагностических критериях АИГ введены негативные значения для случаев, когда уровень ЩФ сыворотки крови по отношению к активности АСТ или АЛТ превышает 3,0.

При первичной диагностике АИГ у мужчин с отсутствием симптомов выявляют более низкие уровни аминотрансфераз, чем у пациентов с симптомами АИГ [9].

Коагулограмма

Протромбиновое время — маркер печеночного синтеза факторов свертывания (лучший прогностический признак развития острого нарушения функции печени), как правило, остается нормальным до поздних стадий хронического заболевания. При АИГ часто отмечают удлинение протромбинового времени [13], причем даже на ранних стадиях АИГ, когда функция гепатоцитов еще сохранена [12]. Наличие коагулопатии перед началом лечения является одним из предикторов неэффективности инициальной иммуносупрессивной терапии АИГ [4]. При наличии коагулопатии, асцита и/или содержания тромбоцитов менее 70·103/мкл, биопсию печени необходимо выполнять с большой осторожностью в связи с угрозой кровотечения [4].

Определение группы крови и резус-фактора входят в перечень исследований при первичной диагностике АИГ, что является необходимым в условиях высокого риска развития кровотечения (при циррозе).

Определение антител к ВИЧ-1, ВИЧ-2, Treponema pallidum посредством реакции пассивной гемагглютинации (РПГА) или иммуноферментного анализа (ИФА) входит в стандарт эпидемиологической безопасности и проводится всем пациентам при первичной диагностике.

Определение аутоантител

Аутоантитела выявляют при различных заболеваниях печени и их присутствие само по себе не является диагностическим признаком АИГ [2].

Антитела к гладкой мускулатуре (SMA), антинуклеарные антитела (ANA) и антитела к микросомам печени и почек 1-го типа (анти-LKM-1) составляют общепринятый перечень серологических маркеров АИГ и должны быть исследованы в первую очередь у пациентов при подозрении на АИГ [3, 9].

В зависимости от выявляемых аутоантител рассматривают два типа АИГ (АИГ 1-го и 2-го типа). АИГ 1-го типа характеризуется наличием циркулирующих ANA, SMA, нередко в сочетании с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами р-типа (p-ANCA), антителами к растворимому печеночному антигену (анти-SLA) и печеночно-панкреатическому антигену (анти-LP). АИГ 2-го типа, который встречается редко, преимущественно у детей 2—14 лет, характеризуется циркулирующими анти-LKM-1 в 100% случаев, изредка в сочетании с антителами к печеночному цитозольному протеину 1-го типа (анти-LC-1) [2]. Кроме того, при диагностике АИГ рекомендуют изучать антимитохондриальные антитела (AMA) в связи с необходимостью исключения ПБЦ [3].

ANA — одни из самых неспецифических маркеров АИГ, которые также могут определяться при ПБЦ, ПСХ, вирусных и лекарственных гепатитах, алкогольной и неалкогольной жировой болезни печени [3]. Кроме того, сывороточные ANA встречаются примерно у 15% здоровых лиц в различных странах (преимущественно в старших возрастных группах). При АИГ они определяются при помощи реакции непрямой иммунофлюоресценции [3].

Наличие ANA характерно для 80% больных АИГ 1-го типа. Их титры по крайней мере 1:80 признаются как позитивные, но значение позитивности титров может изменяться в зависимости от использующихся методик; более низкие титры могут признаваться позитивным ответом у детей [2].

Для диагностики АИГ позитивным считается титр ANA не менее 1:40, что выявляют у 50—75% больных [13]. Титр ANA может меняться в различные периоды АИГ [9].

Гомогенная (диффузная) и «крапчатая» картина при иммунофлюоресценции равноценны. «Крапчатая» картина чаще встречается у молодых больных с высокими уровнями сывороточных трансаминаз [12].

Наличие ANA, повышение уровня ЩФ и/или гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) сыворотки крови характерно для аутоиммунного холангита — одного из перекрестных синдромов или переходных форм АИГ в ПБЦ [2].

Антитела к гладкой мускулатуре (SMA) часто выявляют при АИГ, как правило, в высоких титрах в ассоциации с ANA. SMА, также как и ANA, могут определяться и при непеченочных заболеваниях, например, при ревматических болезнях; их обнаруживают с помощью реакции непрямой иммунофлюоресценции [3].

Наличие SMА характерно для АИГ 1-го типа (примерно у 70% больных). Их титры, по крайней мере 1:80, признаются как позитивные, но значение позитивности титров может меняться в зависимости от использующихся методик; более низкие титры могут признаваться позитивным ответом у детей [2]. Титры, превышающие 1:40, выявляются редко, исключением является хронический АИГ 1-го типа. Антитела относятся к классу IgM, их появление можно рассматривать как следствие повреждения клеток печени [12].

АМА при АИГ, как правило, отсутствуют либо титр их очень низок [12]. При хроническом АИГ АМА встречаются у 11—28% больных, т. е. значительно реже, чем антинуклеарные и антигладкомышечные антитела [13].

Наиболее часто AMA выявляют при перекрестных синдромах или переходных формах от АИГ к ПБЦ, когда помимо АМА в крови больных при биопсии печени определяют гистологические признаки повреждения желчных протоков, что не характерно для АИГ. Эти пациенты не имеют клинически выраженного холестатического синдрома, помимо нетипичных для АИГ повреждений желчных протоков могут иметь другие гистологические признаки, а также давать худший ответ на терапию КС, чем пациенты без АМА. Наличие AMA исключает диагноз определенного АИГ при использовании Интернациональных критериев подсчета баллов [1].

Антитела к микросомам печени и почек (анти-LKM) впервые были идентифицированы в 1973 г. с помощью реакции непрямой иммунофлюоресценции и в настоящее время рассматриваются как один из серологических маркеров АИГ. Анти-LKM реактивны с проксимальными почечными канальцами и цитоплазмой гепатоцитов [3].

Гетерогенная группа анти-LKM 1, 2 и 3-го типов (анти-LKM-1,-2,-3) была ассоциирована с некоторыми иммуноопосредованными заболеваниями, такими как АИГ, лекарственно индуцированный гепатит, аутоиммунный полигландулярный синдром, а также с хроническими гепатитами С и D [3].

Патогенетическое значение анти-LKM-1 при АИГ в настоящее время уточняется, предполагается развитие молекулярной мимикрии в процесс выработки анти-LKM-1 [3]. Анти-LKM-1 характерны для 2-го типа АИГ; причем анти-LKM-1 и анти-LC-1 могут встречаться как по отдельности, так и вместе [2].

Aнти-LKM-1 также могут быть выявлены при хроническом гепатите С [2]. Анти-LKM-1, имеющиеся у части пациентов с АИГ, могут перекрестно реагировать с белками вируса гепатита С (HCV). Соответствующий эпитоп, являющийся целью для аутоантител НCV, и основной линейный эпитоп для анти-LKM-1 у пациентов со 2-м типом АИГ локализуются в том же самом регионе [3].

Анти-LKM-3 выявляют примерно у 10% пациентов с АИГ 2-го типа изолированно или в комбинации с анти-LKM-1. Анти-LKM-3 были вначале выявлены у пациентов с гепатитом D и позднее — у пациентов с АИГ и инфекцией HCV [3].

Экспрессия антител к печеночному цитозольному протеину 1-го типа (анти-LC-1) и анти-LKM-1 характерны для 2-го типа АИГ. При АИГ 2-го типа анти-LC-1 наиболее часто сочетается с АLKM-1, но эти антитела могут выявляться и по отдельности [2].

Анти-LC-1 выявляют примерно у 50% пациентов с АИГ 2-го типа. Реже анти-LC-1 могут быть определены одновременно с SMA и ANA в сыворотке крови пациентов с АИГ 1-го типа и хроническим гепатитом C. Анти-LC-1 определяют с помощью реакции непрямой иммунофлюоресценции, однако их статус может быть «замаскирован» более диффузным распространением анти-LKM-1. В связи с этим для их выявления используют другие технологии, например, двойную диффузию, иммуноблотт и встречный иммуноэлектрофорез [3].

Антитела к растворимому печеночному антигену (анти-SLA) и антитела к печеночно-панкреатическому антигену (анти-LP) были выявлены у пациентов с тяжелым течением АИГ. Эти антитела — специфичны для АИГ и с большой вероятностью являются одним из звеньев патогенеза заболевания [1].

Анти-SLA и анти-LP могут использоваться в качестве одного из маркеров рецидива АИГ [3].

Анти-SLA и анти-LP — наиболее специфичные аутоантитела, выявляемые при 1-м типе АИГ, но только в 10—30% случаев [2]. Анти-SLA и анти-LP могут быть обнаружены у ANA-, SMA- и анти-LKM-негативных пациентов с АИГ [3].

Aнти-SLA и анти-LP определяют с помощью радиоиммунного и иммуноферментного исследования (ELISA), но они не могут быть идентифицированы с помощью иммунофлюоресценции [3].

В недавних исследованиях с использованием более чувствительных серологических тестов было обнаружено, что анти-SLA и анти-LP также определяют у детей с аутоиммунным холангитом и у пациентов с инфекцией HCV. Выявлено увеличение распространенности анти-SLA и анти-LP у пациентов с инфекцией HCV при наличии анти-LKM-1. Роль анти-SLA и анти-LP в аутоиммунных реакциях остается неясной. До сих пор не могут быть получены доказательства молекулярной мимикрии как возможной причины появления анти-SLA и анти-LP [3].

Антитела к асиалогликопротеиновым рецепторам (анти-ASGPR) выявляют примерно у 90% всех пациентов с АИГ, в том числе и одновременно с ANA, SMA и анти-LKM-1. Однако они не являются специфичными для АИГ и могут также определяться при вирусных и лекарственно-индуцированных гепатитах, при ПБЦ. Асиалогликопротеины — это белки клеточных мембран гепатоцитов. Уровень анти-ASGPR коррелирует с воспалительной активностью заболевания и этот факт можно использовать в качестве одного из маркеров рецидива АИГ и для оценки эффективности лечения [3].

Идентификация циркулирующих p-ANCA, как и анти-SLA и анти-LP, иногда помогает в диагностике АИГ 1-го типа. Атипичные p-ANCA при АИГ обычно выявляют в комбинации с анти-SLA и анти-LP, но в редких случаях они могут быть идентифицированы изолированно [2]. У пациентов с АИГ 1-го типа, ПСХ и вирусными гепатитами p-ANCA определяют в 65—95% образцов сыворотки крови. P-АNCA обнаруживают с помощью реакции иммунофлюоресценции. Их роль при АИГ окончательно не установлена [3].

Серологические исследования

Повышение уровня IgG в сыворотке крови — один из характерных, хотя и не абсолютных, лабораторных признаков АИГ. Уровень IgG чаще всего превышает нормальные значения в 1,2—3 раза [2, 4, 9, 13]. При первичной диагностике АИГ у мужчин с бессимптомным течением заболевания выявляют более низкие уровни IgG, чем при клинически выраженном [9].

Повышение уровня глобулинов сыворотки крови, преимущественно за счет γ-глобулинов, уровень которых чаще всего больше нормальных значений в 1,2—3 раза, выявляют у большинства пациентов с АИГ [2, 3, 13].

Определение серологических маркеров инфекции вирусного гепатита В (HBV): HBs-Аg, анти-HBc (IgM, IgG), HBe-Аg, анти-HBе, анти-HBs; серологических маркеров инфекции вирусных гепатитов C и D (HCV и HDV): анти-HCV и анти-HDV (при наличии маркеров HBV-инфекции) проводят с целью дифференциальной диагностики, а также для исключения сопутствующих АИГ вирусных инфекций. При выявлении серологических маркеров соответствующих инфекций для определения репликации вирусов гепатитов В, С и D определяют HВV-DNA, HCV-RNA, HDV-RNA методом полимеразной цепной реакции (ПЦР); количественное исследование назначают при позитивном результате ПЦР для вычисления вирусной нагрузки HВV, HCV и HDV.

Для дифференциальной диагностики с гемохроматозом исследуют показатели обмена железа. Гемохроматоз — наиболее частое генетическое заболевание печени; однако доказать отложения железа в организме затруднительно до достижения середины жизни. Это заболевание может приводить к развитию цирроза и рака печени, сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и артрита. При установлении диагноза гемохроматоза исследуют содержание железа сыворотки крови натощак, общую железосвязывающую способность, а также содержание трансферрина и ферритина, проводят количественное определение индекса содержания железа при биопсии печени, HFE-генотипирование [16].

Определяют уровень α1-антитрипсина, как правило, у пациентов с АИГ с исходом в цирроз печени для дифференциальной диагностики с циррозом, развившимся в результате недостаточности α1-антитрипсина; концентрация α1-антитрипсина в сыворотке крови у пациентов с АИГ должна быть нормальной [3].

Альфа-фетопротеин (АФП) используют при скрининге пациентов с АИГ и другими хроническими заболеваниями печени для исключения ГЦК. Необходимо иметь в виду, что около 40% пациентов с доказанным гепатоцеллюлярным раком имеют нормальные уровни АФП [1]. При диагностике ГЦК АФП имеет высокое негативное (99%) и низкое позитивное прогностическое значение (от 9 до 39%) (II) [16]. У 35% пациентов с тяжелой формой АИГ выявляют повышение уровня АФП: обычно эти изменения выражены незначительно и нормализуются во время лечения К.С. Подъем уровня АФП при длительном течении АИГ позволяет предположить наличие злокачественного процесса, однако его нормальное значение не исключает диагноз онкозаболевания [15].

Рентгенография органов грудной клетки является обязательным исследованием для постановки клинического диагноза и выявления осложнений АИГ. В активной фазе АИГ в легких могут выявляться плеврит, легочные инфильтраты и ателектазы. Дилатацией прекапилляров можно объяснить выявляемое обеднение сосудистого рисунка. С высоким сердечным выбросом при хроническом заболевании печени может быть связано развитие легочной гиперволемии. Также могут быть обнаружены множественные легочные артериовенозные анастомозы и фиброзирующий альвеолит [12].

Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости и забрюшинного пространства является скрининговым методом у пациентов с АИГ группы высокого риска для выявления ГЦК (пациенты мужского пола, возраст старше 45 лет, наличие цирроза печени, наследственный анамнез ГЦК), которым УЗИ органов брюшной полости необходимо проводить по крайней мере каждые 6 мес (B, C) [16]. При установлении диагноза ГЦК чувствительность УЗИ составляет от 67 до 87% [16].

У пациентов с АИГ для исследования минеральной плотности костей рекомендуется остеоденситометрия, особенно при необходимости назначения К.С. При выявлении остеопении необходимо назначать препараты кальция в суточной дозе 1500 мг и витамин D в дозе 1000 ME. В случае выявления остеопороза необходима дополнительная терапия [4].

Компьютерная томография (КТ) и/или магнитно-резонансная томография (МРТ) органов брюшной полости используются в основном для выявления признаков цирроза и портальной гипертензии при хроническом АИГ и применяются, как правило, после УЗИ с целью уточнения характера выявленных изменений.

Эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) используют для диагностики варикозного расширения вен пищевода и желудка при портальной гипертензии, которая может развиться при трансформации АИГ в цирроз печени. При этом степень варикоза определяют следующим образом:

I степень — варикозные вены спадаются при инсуффляции воздуха через эндоскоп;

II степень — при инсуффляции воздуха через эндоскоп вены не спадаются;

III степень — вены сливаются по всей окружности пищевода [17].

Пациентам с АИГ и циррозом рекомендуется проходить регулярное обследование (каждые 2—3 года, а при необходимости — чаще). При снижении уровня тромбоцитов крови менее 1003/мкл необходима ЭГДС для выявления варикоза и последующего профилактического лечения неселективными β-адреноблокаторами, что снижает вероятность кровотечения при наличии крупных варикозных узлов [4]. При обследовании 143 пациентов с АИГ и циррозом печени обнаружение варикозно расширенных вен в пищеводе совпало со снижением содержания тромбоцитов менее 1003/мкл и увеличением диаметра портальной вены при УЗИ более 13 мм, в связи с чем вышеуказанные признаки являются показанием для проведения эндоскопии верхних отделов пищеварительного тракта (III) [4].

Проведение пункционной биопсии печени для верификации диагноза рекомендуется всем пациентам с измененными результатами биохимических проб печени (В) [4]. Биопсия печени может быть необходима для подтверждения диагноза и установления стадии гемохроматоза, АИГ и алкогольной болезни печени. Результаты гистологического исследования могут также помочь в определении прогноза заболевания [16]. Биопсия печени может обеспечить полезной прогностической информацией с оценкой степени воспалительно-некротических процессов в печени и стадии фиброза [16]. Иногда у пациентов с АИГ выполнить пункционную биопсию печени невозможно вследствие выраженных нарушений свертывающей системы крови [12].

Гистологическое исследование биоптатов печени при АИГ выявляет картину, аналогичную таковой при хроническом гепатите, т. е. специфических признаков АИГ не существует, хотя определенные изменения являются характерными именно для этого заболевания [2]. Результаты гистологического исследования биоптатов печени могут быть аналогичными при АИГ, токсическом или вирусных гепатитах (II) [4].

Наиболее часто выявляемые морфологические изменения при биопсии печени у пациентов с АИГ характеризуются перипортальным гепатитом (ступенчатые некрозы или пограничный гепатит) c разрушением пограничной пластинки в области ворот печени; дольковым (лобулярным) гепатитом с выраженной клеточной инфильтрацией вдоль синусоидов в сочетании с дегенеративными или регенеративными изменениями; инфильтрацией портальных долек плазматическими клетками [15]. АИГ преимущественно характеризуется мононуклеарноклеточным инфильтратом, проникающим через пограничную пластинку, т. е. пограничным гепатитом, который прогрессирует до лобулярного поражения печени. Может наблюдаться переизбыток плазматических клеток, выявление которых ранее привело к использованию термина «плазмоклеточный гепатит». Фиброз всегда выявляют в самых легких формах АИГ, а при прогрессировании заболевания он становится более выраженным, происходит деформация печеночной дольки и появляются узлы регенерации, в результате чего возникает цирроз [2]. Признаки цирроза при биопсии могут быть определены при первичной диагностике АИГ (III) [4].

Гистологическая картина печени может улучшиться или полностью нормализоваться при частичном или полном ответе на лечение, т. е. при ремиссии АИГ. Отсутствие изменений или ухудшение гистологической картины при исследовании биоптата может наблюдаться соответственно при неэффективности лечения или у пациентов с ре

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail