Билиарный папилломатоз (БП) — редкое заболевание, которое характеризуется разрастанием клеток эпителия внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков с формированием папиллярных выростов, заполняющих просвет протока и препятствующих оттоку желчи. Разрастания, как правило, носят мультицентричный характер, не сопровождаются усилением секрецией слизи и отличаются высоким потенциалом к малигнизации. Наибольшее число случаев БП зарегистрировано в странах Дальнего Востока и Юго-Восточной Азии (Тайвань, Япония, Корея). Чаще болеют люди в возрасте 50—70 лет без существенных различий по полу [1].

За последние 10—15 лет, благодаря накопленным данным о клиническом течении и гистологическом строении этих образований, представление о них существенно изменилось. Если раньше БП представляли как доброкачественное заболевание [2, 3], то уже в 2010 г. в классификации Всемирной организации здравоохранения он был включен в список предраковых заболеваний с высоким риском развития папиллярной холангиокарциномы [4]. Установлено, что 40—80% этих образований содержат компоненты инвазивного рака, тубулярной или муцинозной аденокарциномы. Сложность установления правильного морфологического диагноза на основании биопсийного исследования заключается в том, что разные фокусы папиллярных разрастаний на разных уровнях билиарного древа могут иметь разное строение. Это снижает ценность предоперационной биопсии [5].

Хотя этиология БП неизвестна, отмечена четкая связь с заболеваемостью желчнокаменной болезнью (в 30% случаев) и клонорхозом (у 18% больных) [6].

Изучение иммуногистохимических свойств папиллярных образований показало экспрессию в них цитокератинов СК7 и СК20, которые являются маркерами билиарного и кишечного типов эпителия соответственно, а также слизи желудочного типа (MUC5АС). Следовательно, клетки билиарного эпителия в процессе папилломатозной трансформации приобретают кишечный и желудочный иммунофенотип. При этом экспрессия маркеров желудочной слизи часто ассоциируется со случаями инвазивной карциномы или тубулярной аденокарциномы [7].

Важную роль в патогенезе заболевания могут играть перибилиарные железы. Установлено, что перибилиарные железы являются источником стволовых клеток для обновления билиарного эпителия. Эти стволовые клетки являются мультипотентными и могут дифференцироваться в направлении клеток билиарного, кишечного, желудочного типа, и даже в гепатоциты и ацинарные клетки поджелудочной железы [8, 9]. Вероятно, наличие таких риск-факторов, как изменение химизма желчи при желчнокаменной болезни и хроническое воспаление при паразитарной инвазии, ведет к серии патологических изменений в геноме клеток. Это завершается развитием тканевой и клеточной атипии и проявляется в виде гистологических картин папилломатоза, дисплазии и инвазивного рака.

Наиболее частыми проявлениями БП являются боли в животе, эпизоды острого холангита и обструктивной желтухи. У 25% больных клинические проявления отсутствуют [10].

Биохимический анализ крови выявляет изменения, обычные для обструктивной желтухи: повышение уровня трансаминаз, общего и прямого билирубина, щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы. Повышение уровня онкомаркеров (СА19−9) наблюдалось у 40% больных с БП и было более выраженным, когда имелся высокий уровень продукции слизи клетками желчных протоков [11]. Уровень РЭА (раковый эмбриональный антиген) повышен у 25% больных со злокачественной трансформацией БП, что может использоваться при решении вопросов дифференциальной диагностики для отличия доброкачественного характера образования от внутрипротоковой холангиокарциномы.

Макроскопически БП характеризуется наличием в просветах желчевыводящих путей рыхлых крошащихся тканевых масс желтовато-серого цвета. Микроскопически в просвете желчных протоков выявляются множественные, беспорядочно расположенные папиллярные образования, состоящие из тонкой, хорошо васкуляризированной соединительнотканной основы, выстланной эпителиальными клетками. В промежутках между папиллярными структурами могут присутствовать скопления слизи, слущенные клетки эпителия и клетки воспалительного инфильтрата. При наличии обструкции желчных протоков можно увидеть картину дилатации их просветов. По иммунофенотипу эпителиальных клеток выделяют четыре типа БП — панкреатобилиарный, кишечный, желудочный и онкоцитарный [6].

Клетки панкреатобилиарного иммунофенотипа экспрессируют MUC1, но негативны по MUC2. Клетки кишечного фенотипа экспрессируют MUC2 и MUC5АС, но негативны по MUC1. Клетки желудочного фенотипа напоминают клетки фовеолярного эпителия пилорических желез, они экспрессируют MUC5АС, но негативны по MUC1 и MUC2. Клетки онкоцитарного иммунофенотипа наряду с MUC5АС могут экспрессировать как MUC1, так и MUC2. Чаще всего встречается панкреатобилиарный фенотип, реже — онкоцитарный.

По выраженности дисплазии и глубине инвазии выделяют четыре стадии заболевания: слабую, умеренновыраженную и выраженную дисплазию и внутрипротоковую холангиокарциному. Слабовыраженная дисплазия проявляется в некоторой атипии клеточных ядер и наличии участков их многорядности. При умеренновыраженной дисплазии явления атипии клеточных ядер и их многорядность усиливаются, появляются криброзные структуры. Выраженная дисплазия характеризуется тяжелой ядерной атипией, гиперхромией и плеоморфизмом ядер, появляются атипичные митозы, однако нет картин инвазивного роста. Эта стадия может быть охарактеризована как карцинома in situ. При внутрипротоковой холангиокарциноме наблюдается врастание опухоли в паренхиму печени и фиброзно-мышечный слой стенки желчных протоков.

Дифференциальная диагностика БП представляет трудную задачу из-за редкости заболевания и ограниченного набора клинических проявлений, часто совпадающих с проявлениями других, более распространенных заболеваний желчевыводящих путей. БП следует дифференцировать от гнойных холангитов и билиарного сладжа при желчнокаменной болезни, первичного склерозирующего холангита, кистозных опухолей желчных протоков, холангиогенного рака [12].

Холангиогенный рак, как правило, визуализируется уже на поздних стадиях как одиночный узел в печеночной паренхиме с дилатацией приводящих желчных протоков. Ранние стадии холангиогенного рака (опухоль Клацкина) могут быть верифицированы при биопсийном исследовании печени. Первоначально опухоль распространяется вдоль внутрипеченочных желчных протоков (рис. 1), поэтому ее верификация по данным неинвазивных методов визуализации бывает затруднительна. С началом инвазивного роста становится возможным формирование более крупных очаговых образований, которые могут быть выявлены радиологическими методами.

Кистозные опухоли билиарного тракта встречаются преимущественно у женщин. При неинвазивных методах визуализации кисты обычно имеют четко очерченные контуры, могут быть многокамерными. При микроскопическом исследовании в портальных трактах отмечается кистозное расширение желчных протоков. Кистозные полости выстланы уплощенным кубическим эпителием с внутрипросветными папиллярными выростами и окружены слоем коллагеновых волокон (рис. 2). Строма муцинозных опухолей напоминает строму яичников, а содержимое кист представляет собой густую слизь. Когда кисты достигают крупных размеров, их просветы утрачивают сообщение с просветами желчных протоков. При наличии множественных кист увеличивается риск злокачественной трансформации образования с развитием муцинозной аденокарциномы.

При БП множественные папилломатозные разрастания эпителия размещаются внутри желчных протоков на разных уровнях билиарного древа. Часто при этом можно обнаружить гиперплазию перибилиарных желез, которые являются источником гуморальных факторов роста билиарного эпителия и камбиальных клеточных элементов. Нарушение гидродинамики желчи приводит к дилатации приводящих и отводящих желчных протоков (рис. 3). Характерной особенностью БП является неоднородность структурных изменений на разных уровнях билиарного древа. Это касается выраженности диспластических изменений эпителия от полного отсутствия дисплазии на одних участках до развития муцинозной аденокарциномы на других (рис. 4).

Четкообразный характер утолщений желчных протоков, выявляемый при БП с помощью радиологических методов исследования, напоминает изменения, характерные для картины первичного склерозирующего холангита. При проведении дифференциальной диагностики БП морфологическое исследование печени может позволить исключить первичный склерозирующий холангит по отсутствию характерных для него картин перидуктулярного воспаления и циркулярного перидуктулярного фиброза (рис. 5).

Ультрасонография и компьютерная томография у больных с БП выявляют внутрипротоковые массы в 41 и 50% случаев соответственно. При этом также выявляется дилатация внутрипеченочных желчных протоков и общего желчного протока. В тех случаях, когда внутрипротоковые тканевые массы не выявлялись, при этих исследованиях диагностировались камни желчных протоков, внутрипротоковые паразиты или доброкачественные стриктуры желчных путей. В целом эффективность радиологических методов выявления БП не превышает 53%. Методы неинвазивной визуализации (компьютерная томография и ядерно-магнитный резонанс) не позволяют различать папиллярные образования мелких размеров, оценивать способность к продукции слизи.

Билиарные сладжи и гнойные холангиты так же, как и БП, могут давать дефекты наполнения при радиологических методах исследования [13]. Для исключения этих заболеваний требуется проведение инвазивных методов исследования.

Холангиоскопия позволяет визуализировать желчные протоки и получить материал для биопсийного исследования с последующим определением стадии и иммунофенотипа образования, поэтому является методом выбора для диагностики БП.

Лечение больных с БП только хирургическое. Объем операции определяется стадией патологического процесса, наличием отделенных метастазов и очагов инвазивного роста, иммунофенотипом и распространенностью папиллярных образований по билиарному древу. Результаты частичных резекций печени и гепатэктомий, а также трансплантации печени при БП указывают на лучшие показатели безрецидивного периода и выживаемости по сравнению с операциями при холангиогенном раке [14]. В ряде случаев рекомендуется паллиативное лечение в виде операций дренирования желчных протоков [15]. Для этого используют холангиоскопическую лазерную абляцию и аргоно-плазменную коагуляцию. Восстановление оттока желчи ведет к разрешению желтухи и явлений холестатического гепатита и увеличивает продолжительность жизни больных [16].

Прогноз заболевания зависит от стадии процесса: с увеличением выраженности диспластических явлений и появлением очагов инвазивного роста продолжительность жизни больных уменьшается. Имеет значение также и иммунофенотип эпителиальных клеток: наличие экспрессии MUC1 при этом является прогностически неблагоприятным признаком.

После оперативного лечения при доброкачественном БП 5-летний безрецидивный период наблюдается у 80% больных, а при наличии фокусов малигнизации — только у 40% [17].

Совершенствование методов неинвазивной диагностики БП привело к увеличению числа случаев раннего выявления этого заболевания. Использование прижизненного морфологического исследования печени позволяет отличить его от других болезней со сходной клинико-лабораторной симптоматикой, а также определить форму и стадию заболевания.

Ограничение метода морфологического исследования биопсийного материала при БП связано с тем, что строение папиллярных образований в разных участках билиарного древа может существенно различаться по выраженности дисплазии и стадии процесса.