Изолированный саркоидоз головного мозга

Саркоидоз — гранулематозное мультисистемное заболевание неясной этиологии, в международной классификации болезней относится к классу болезней крови, кроветворных органов и иммунологических нарушений. В последние десятилетия отмечается повсеместное увеличение заболеваемости и смертности от саркоидоза [1, 2]. Наибольшая частота саркоидоза регистрируется в североевропейских странах: до 40 случаев на 100 тыс. населения в год [3, 4], что сопровождается также увеличением смертности, стандартизированный коэффициент которой, например, во Франции достиг 3,6 на 1 млн населения [5]. В России заболеваемость саркоидозом также нарастает к северо-западу: от наименьшей — 8,2 (в Амурской области) до наибольшей — 73 (в Карелии) на 100 тыс. населения [2]. При этом общая смертность достигает 1—5% [1], что связывают в основном с прогрессирующей дыхательной недостаточностью, поражениями сердца и центральной нервной системы. Болезнь может развиваться в любом возрасте, но поражает преимущественно людей 20—40 лет с заметным преобладанием женщин [6].

Саркоидоз считается преимущественно легочной патологией [2, 7], гранулемы в легких обнаруживаются в 90% случаев данного заболевания [8]. Вместе с этим обычно заболевание характеризуется множеством сопутствующих поражений различных органов и систем. Среди них описывают сочетанные поражения сердца [9], желудочно-кишечного тракта [10], печени [11], кожи [12], а также нервной системы и эндокринных органов [13—16], включая гипофиз [17]. Поражение различных отделов нервной системы (нейросаркоидоз) относится к особенно неблагоприятным проявлениям болезни и отмечается примерно в 30% случаев [13, 18]. Однако изолированные поражения нервной системы диагностируются редко, на них приходится, по мнению разных авторов, не более 1—10% случаев нейросаркоидоза [13, 19]. В отдельных случаях такие поражения предшествуют развитию поражений в других органах и системах [14, 16]. Разнообразие и часто отсутствие внятных клинических проявлений нейросаркоидоза делают диагностику, даже с использованием современных возможностей КТ и МРТ, весьма проблематичной. На практике у больных саркоидозом с неврологической симптоматикой для постановки диагноза часто вынужденно ограничиваются последовательным применением аппаратной нейровизуализации, исследованием спинномозговой жидкости и биопсией экстраневральных органов. Вместе с тем при проведении аутопсии диагноз нейросаркоидоза удавалось подтвердить лишь у четверти больных с неврологической симптоматикой [19]. Поэтому только биопсия нервной ткани признается «золотым стандартом» диагностики нейросаркоидоза [18, 20].

Приводим собственное наблюдение изолированного нейросаркоидоза с первичным поражением правой гемисферы головного мозга.

Мужчина, 30 лет, из Мурманска, подвергался частым переохлаждениям по роду профессиональной деятельности (моряк) в Северном море, страдал хроническим тонзиллитом. После очередного обострения болезни стал отмечать головные боли, ухудшение зрения на правый глаз. При МРТ была обнаружена опухоль в правой теменно-затылочной области, и в Мурманской областной клинической больнице им. П.А. Баяндина ему были произведены костно-пластическая трепанация черепа, микрохирургическое удаление опухолевидного очага поражения под контролем нейронавигационной системы. Гистологическое исследование показало картину эпителиоидноклеточного гранулематозного энцефалита. После операции состояние больного стабилизировалось. В течение 6 мес последующего амбулаторного наблюдения общее состояние расценивалось как удовлетворительное. Вместе с этим в неврологическом статусе сохранялась гемианопсия справа, отмечалась субатрофия обоих зрительных нервов, рентгенологически определялись признаки продолженного вялотекущего местного патологического процесса в головном мозге. Проводились неоднократные телекоммуникационные консультации и консилиумы с ведущими медицинскими центрами, включая ФГБУ «ДНКЦ инфекционных болезней ФМБА России», ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко», ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова», ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова», в ходе которых исключалась онкологическая и инфекционно-паразитарная природа поражения. При этом лабораторные данные оставались относительно «спокойными». Типичные показатели крови: Hb 141 г/л, эр. 4,2^.10¹², тр. 237^.10⁹/л, л. 4,3^.10⁹/л (п. 1%, с. 51%, э. 3%, лимф. 42%, мон. 3%); СОЭ 10 мм/ч; сахар, билирубин, креатинин, мочевина, белок и другие биохимические показатели в норме. Моча в норме. В люмбальном ликворе цитоз 16 в 1 мкл (с преобладанием лимфоцитов и моноцитов при отсутствии полиморфноядерных лейкоцитов). При рентгенографии легких очаговых инфильтративных изменений не выявлено.

В крови антитела к ВИЧ, вирусам гепатита C (Anti-HCV) и B (HbsAg) не обнаружены, микрореакция преципитации на сифилис отрицательная. При использовании ПЦР в ликворе следы ДНК вирусов простого герпеса 1-го, 2-го и 4-го (Эпштейна—Барр) типов, а также цитомегаловируса и токсоплазмы (Toxoplasma gondii) не обнаружены.

В рамках консультационного обращения в ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России материалы, включая блоки иссеченной при операции ткани головного мозга, переданы для пересмотра и дополнительного иммуногистохимического исследования в РНХИ им. проф. А.Л. Поленова. На представленных последних контрольных МРТ (рис. 1), произведенных с интервалом в 2 мес, наблюдается динамика патологического процесса. Заметно увеличение размеров и частичное слияние очагов неравномерного накопления контрастного вещества, расположенных преимущественно в кортикальных и субкортикальных отделах правой височной, лобной и теменной долей головного мозга. Сохраняются множественные милиарные участки накопления контраста также и в их глубоких отделах.

Рис. 1. Т1 МРТ головного мозга с внутривенным гадолиниевым контрастным усилением.

Представлены две томограммы с интервалом в 2 мес, справа — более поздняя. Типичный вид в аксиальной (вверху) и фронтальной (внизу) плоскостях — расширение зоны поражения с частичным слиянием участков неравномерного накопления контрастного вещества, расположенных преимущественно в кортикальных и субкортикальных отделах. В более глубоких отделах заметны множественные милиарные участки накопления контраста.

При гистологическом исследовании иссеченных кусочков головного мозга обнаруживаются обширные очаги продуктивного воспаления с гранулемами из многоядерных клеток типа Пирогова—Лангханса, образующих отдельные скопления посреди полей, заполненных эпителиоидными клетками, макрофагами и лимфоидными клетками, обильно инфильтрирующими пространства в петлях сплетения разнокалиберных микрососудов (рис. 2а, 2б). Клеточный состав продуктивного воспаления дополняют перициты и фибробласты, образующие густую сеть коллагеновых волокон, которые располагаются кольцами вокруг отдельных гигантоклеточных гранулем и постепенно проникают к центру, замещая их по мере увядания без образования некроза (рис. 2в). Гранулемы формируют скопления, частично сливаясь между собой, образуя обширные очаги поражения в зонах белого и серого вещества коры, распространяясь на оболочки мозга. В пограничной зоне поражения заметны признаки формирования псевдокапсулы, более выраженной вблизи мозговых оболочек, с сосудистой гиперплазией, склерозом и очаговой лимфоидной инфильтрацией.

Рис. 2. Гистологические особенности саркоидозного поражения головного мозга.

а — общий вид гранулематозного воспаления в области коры, заметно вовлечение мягкой мозговой оболочки (внизу справа), ×100; б — гигантские многоядерные клетки гранулемы, ×400; в — тонкая сеть коллагеновых волокон оплетает микрососуды и образует концентрическую структуру вокруг гранулем, ×100. а, б — окраска гематоксилином и эозином; в — окраска пикрофуксином по Ван Гизону.

При иммуногистохимическом исследовании до трети клеток в очагах воспаления демонстрируют экспрессию CD68, подтверждая их макрофагоцитарную природу как в гигантоклеточных гранулемах, так и в окружающей грануляционной ткани (рис. 3а, 3б). Однако подавляющее большинство клеток (до 60—70%) приходится на T-лимфоциты, выявлявшиеся при окрашивании CD3 (рис. 3в). Они доминируют в том числе в периваскулярных инфильтратах по границе очагов поражения мозга. B-лимфоциты, экспрессировавшие CD20, и CD38-позитивные плазматические клетки обнаруживаются в виде примеси и в очаговых скоплениях вокруг гранулем или сосудов по периферии очагов поражения (рис. 3г, 3д). Высокая иммунная активность клеток в очагах поражения подтверждалась также экспрессией ими HLA-DR, который является антигеном гистосовместимости II класса и обычно проявляется на активированных T-компетентных клетках (рис. 3е).

Рис. 3. Иммуногистохимические особенности саркоидозного поражения головного мозга.

а — гигантские многоядерные клетки гранулем и макрофаги в их окружении экспрессируют CD68, ×200; б — диффузное скопление макрофагов вокруг микрососудов грануляционной ткани; окрашивание CD68, ×400; в — обильные скопления T-лимфоцитов в гранулемах и инфильтратах; окрашивание CD3, ×200; г — очаговые скопления B-лимфоцитов по периферии гранулем и в инфильтратах; окрашивание CD20, ×200; д — периваскулярное очаговое скопление плазматических клеток в очаге воспаления; окрашивание CD38, ×200; е — интенсивная экспрессия HLA-DR в клетках очага продуктивного воспаления, ×200.

Окрашивание препаратов по Цилю—Нильсену не дало положительного результата в поиске кислотоустойчивых микобактерий, что позволило исключить туберкулезную этиологию поражения. При проведении бактериоскопии в азур-эозиновых препаратах, а также при ШИК-реакции и импрегнации серебром также не удалось найти какие-либо микроорганизмы, включая паразитарные или грибковые.

Таким образом, учитывая клиническую картину заболевания, данные лабораторных исследований, рентгенологические особенности поражения, опираясь на совокупные результаты предыдущих клинических исследований и собственных гистологических, гистохимических и иммуногистохимических исследований, мы исключили известную инфекционную этиологию поражения и пришли в этом случае к окончательному диагнозу: изолированный саркоидоз центральной нервной системы (нейросаркоидоз).

Нейросаркоидоз является, в сущности, одной из форм местных проявлений заболевания и представляет собой частный вопрос, который следует рассматривать в рамках общей проблемы саркоидоза, понимаемого как системное, общее заболевание. Проведенные гистохимические и иммуногистохимические исследования очагов поражения в головном мозге подтверждают иммунопатологическую основу продуктивного воспаления при саркоидозе, которое является, судя по всему, ведущим фактором его патогенеза. Исходя из диалектических представлений о единстве местных и общих проявлений болезни, следует полагать, что в нашем случае изолированного нейросаркоидоза, демонстрирующего заметную тенденцию к прогрессии местного первичного поражения, ожидается его вероятная генерализация с возникновением множественных экстраневральных очагов поражения, свойственных заболеванию саркоидозом в развернутой форме. Это подтверждается уже известными случаями такого развития болезни [14, 16]. Вместе с тем конкретные механизмы перехода местного первичного поражения к общему, системному поражению, свойственному саркоидозу, остаются неизвестными. Их выяснение требует привлечения специальных фундаментальных исследований, которых, увы, приходится еще ждать.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.