В Классификации ВОЗ лейкоплакия слизистой оболочки рта (СОР) рассматривается как клинический термин с риском малигнизации, который после исключения других заболеваний используют для описания белых бляшек на СОР. Лейкоплакия встречается у 2—3% населения, чаще у лиц мужского пола. Основной причиной развития лейкоплакии является курение. К этиологическим факторам также относят употребление бездымного табака и злоупотребление алкоголем. В Юго-Восточной Азии основной причиной лейкоплакии является жевание ореха бетеля [1]. Влияние электронных сигарет на возникновение лейкоплакии не доказано, хотя считается, что они потенциально менее опасны по сравнению с обычными сигаретами, однако их влияние на СОР до конца не изучено [2]. Лейкоплакия встречается и у некурящих пациентов [3]. Избыток химических веществ в пищевых продуктах, распространенность инфекционных заболеваний, иммунодефицитные состояния, аллергизация организма, нерациональный прием антибактериальных средств и психоэмоциональное напряжение могут способствовать развитию лейкоплакии [4]. В 74,5% случаев лейкоплакии могут сопутствовать различные соматические заболевания: хронические заболевания желудочно-кишечного тракта в 52,6% случаев и эндокринной системы в 45,3% (преимущественно сахарный диабет 2-го типа) [5]. Описаны случаи идиопатической лейкоплакии, которая возникает у людей без перечисленных выше этиологических факторов. Считается, что к идиопатической лейкоплакии есть генетическая предрасположенность [6].

При описании лейкоплакии клиническое обследование должно включать не только детальный осмотр области поражения и окружающих ее тканей, но и пальпацию образования. Необходимо провести патоморфологическое исследование для исключения других нозологий, в том числе плоскоклеточного рака (ПР) СОР [7].

Одним из прогрессивных методов диагностики лейкоплакии является оптическая когерентная томография (ОКТ), которая благодаря использованию в качестве зондирующего излучения низкоинтенсивного света ближнего инфракрасного диапазона позволяет визуализировать морфологические особенности СОР [8]. Выявляя признаки малигнизации СОР в виде потери структурности тканей, ОКТ-исследование может способствовать распознаванию доброкачественного или злокачественного процесса СОР. Однако подобные томограммы являются лишь дополнением к стандартному гистологическому исследованию.

К новым методам диагностики лейкоплакии и ПР СОР относится аутофлюоресцентная стоматоскопия, основанная на различиях в интенсивности и спектральном составе эндогенного излучения здоровых и пораженных тканей при возбуждении в УФ-спектре или видимых диапазонах спектра. На практике при аутофлюоресцентной визуализации, т.е. осмотре слизистых оболочек в свете их аутофлюоресцентного излучения при освещении поверхности ткани возбуждающим излучением в области 380—460 нм, при озлокачествлении эпителия регистрируется резкое снижение интенсивности излучения относительно окружающей здоровой ткани. Широко применяется люминоскопия с помощью лампы Вуда (ОЛД-41), основанная на способности ткани и клеточных элементов изменять свой естественный цвет под действием УФ-лучей. Так, для здоровой СОР характерны оранжево-красные оттенки, при эрозиях и язвах — темно-коричневое окрашивание, при лейкоплакии — бело-голубое свечение.

Несмотря на простоту, неинвазивность и безболезненность, точность диагностики данного экспресс-метода составляет 75,9%. Одним из наиболее эффективных методов предварительного скрининга предраковых состояний СОР считается прямая визуализация флюоресценции с использованием аппарата VELscope Vx Enhanced Oral Assessment System и скрининг-тест ViziLite Plus. Использование аппарата VELscope Vx позволяет обнаружить признаки предраковых и раковых изменений СОР на доклиническом уровне при отсутствии видимых признаков поражения. Применение такой методики при наличии видимых изменений СОР также помогает выявить истинные границы патологических процессов, недоступные визуальному осмотру. Использование красителей, входящих в состав системы ViziLite Plus, позволяет окрашивать и визуально определять при обычном освещении предраковые и раковые клетки, отражая интенсивностью окраски степень выраженности диспластических процессов СОР. Однако изменения, вызывающие подобные различия излучений, связаны, как правило, с выраженными поражениями ткани, характерными для поздних предраковых процессов и непосредственно для ПР СОР. Соответственно точность диагностики ранних предраковых изменений с высоким потенциалом к малигнизации остается на низком уровне, поэтому данные методы диагностики перспективные, но не ведущие [9].

Согласно классификации А.Л. Машкиллейсона выделяют 4 клинические формы лейкоплакии: плоскую, веррукозную, эрозивную и лейкоплакию курильщиков Таппейнера (никотиновый стоматит) [10]. Веррукозная и эрозивная формы лейкоплакии обладают наибольшей потенциальной злокачественностью и выявляются у 3,5% пациентов. В структуре заболеваемости лейкоплакией веррукозная форма составляет до 20% случаев, а эрозивная — до 25,5%. Чаще поражается слизистая оболочка щеки (94,2%), нижней губы (44,3%) и языка (36,3%) [5].

В зарубежной литературе выделяют 2 основных вида лейкоплакии: гомогенную (homogenous) и негомогенную (non-homogenous). Которые, судя по клиническому описанию, соответствуют плоской и веррукозной лейкоплакии. Термин гомогенная лейкоплакия используют, если образование однородного белого цвета с плоской поверхностью и четкими ровными краями. Она не имеет вкраплений, трещин, эритемы, узелков, бородавчатых разрастаний. Термин негомогенная лейкоплакия применяют, если края образования неровные и нечеткие, при этом поверхность образования неравномерно возвышается над уровнем здоровой СОР за счет разрастаний в виде узелков и бородавок, могут быть вкрапления, трещины и эритема. Гистологически плоская лейкоплакия представляет умеренную гиперплазию эпителия СОР с гиперкератозом, а веррукозная лейкоплакия — выраженный гиперкератоз, гиперплазию шиповатого слоя эпителия и широкие эпителиальные выросты в собственную пластинку СОР [11].

При негомогенном виде лейкоплакии риск малигнизации выше. Ежегодно в 1—3% случаев лейкоплакия трансформируются в ПР [12]. Большинству ПР предшествуют видимые изменения СОР [13], в 67% случаев это лейкоплакия [14]. Однако имеются данные, что уровень злокачественной трансформации лейкоплакии варьирует от 0,13 до 17,5% [15].

В настоящее время нет надежных маркеров, которые могли бы точно предсказывать риск малигнизации лейкоплакии, но есть признаки, являющиеся прогностическими факторами повышенного риска развития злокачественной опухоли. К ним относятся признаки, описанные K. Staines и H. Rogers [7]: узелки и бородавчатые разрастания на поверхности, участки эритемы в пределах лейкоплакии (эритролейкоплакия), женский пол, пожилой возраст, идиопатическая лейкоплакия, локализация лейкоплакии в области дна полости рта, боковой поверхности языка и мягкого неба, размер образования более 200 мм², рак головы или шеи в анамнезе, кандидозная инфекция при лейкоплакии, так как некоторые штаммы Candida spp. синтезируют канцерогенные нитрозамины, способствуют дисплазии.

Дисплазия — это морфологический термин, используемый в описании патологии эпителия, для которого характерны тканевые и клеточные изменения. Традиционно эпителиальная дисплазия разделена на 3 степени. В зависимости от того, насколько поражена толщина эпителия, выделяют низкую степень дисплазии (изменения в нижней трети эпителия), среднюю степень (изменения затрагивают две трети толщины эпителия) или высокую степень (изменения более двух третей толщины эпителия). При раке in situ дисплазия охватывает всю толщу эпителия, но в пределах базальной мембраны [16]. Согласно этой классификации, в 19—46% случаев при лейкоплакии отмечаются дисплатические изменения [17].

Некоторые авторы предлагают использовать бинарную систему оценки дисплазии. Она также основана на тканевых и клеточных изменениях. Для дисплазии высокого риска характерны как минимум 4 тканевых признака и 5 клеточных, а для дисплазии низкого риска характерно меньшее число признаков. Авторы, предлагающие бинарную систему, указывают, что данная методика прогнозирования злокачественной трансформации обладает в 85% случаев чувствительностью и в 80% специфичностью [18].

Развитие злокачественной опухоли при наличии дисплазии эпителия происходит в 5—36%. Считается, что чем выше степень дисплазии, тем выше риск малигнизации [19]. Лейкоплакия трансформируется в ПР СОР в 50% случаев, если есть высокая степень дисплазии, в 30% — средняя степень дисплазии и менее чем в 5% — низкая степень дисплазии. По данным других исследований [20], злокачественная трансформация лейкоплакии происходит в 10,3% случаев при легкой или умеренной дисплазии и в 24,1% при тяжелой дисплазии.

Недавно был предложен термин «дифференцированная дисплазия» при лейкоплакии. Она характеризуется наличием мелких клеток в базальном слое с гиперхромными ядрами и маленькими ядрышками. Клетки, расположенные над базальным слоем, крупные с обильной эозинофильной цитоплазмой (имеются различия в степени эозинофилии клеток). Отмечается межклеточный отек с хорошо видимыми десмосомами. Возможна гиперплазия эпителия. Показано, что при подобной дисплазии заметно повышается риск развития ПР СОР, поэтому некоторые авторы предлагают выделить отдельно этот вид дисплазии [21].

Особый вид лейкоплакии — это пролиферирующая веррукозная лейкоплакия (ПВЛ), описанная впервые в 1985 г. L. Hansen и соавт. как длительно прогрессирующее состояние, первоначально развивающееся в виде гиперкератотического изменения по типу белой бляшки, количество бляшек со временем увеличивается [22, 23]. Известно, что ПВЛ чаще встречается у пожилых некурящих женщин [3], и только у 34,7% курящих пациентов [24]. Средний возраст на момент постановки диагноза ПВЛ превышает 60 лет и возникает у женщин в 4 раза чаще, чем у мужчин. Значение расовой принадлежности не доказано [14]. Считается, что ПВЛ развивается из одного или нескольких очагов гомогенной лейкоплакии, которые увеличиваются в размере и распространяются на другие участки СОР. Наиболее часто ПВЛ локализуется на десне (62,7%), на слизистой оболочке щеки (59,8%) и на языке (49,1%). Этот вид лейкоплакии имеет больший риск злокачественной трансформации, чем гомогенная или негомогенная лейкоплакия [25], она может происходить в 40—100% случаев в течение 4,4—11,6 года [26].

На ранних стадиях заболевания невозможно отличить ПВЛ от других видов лейкоплакии [27]. Обычно диагностика такого вида лейкоплакии основывается на сочетании гистологических и клинических данных. При множественном поражении СОР необходимо брать несколько биопсий из разных участков. При гистологическом исследовании отмечаются гиперкератоз, эпителиальная гиперплазия и атипия, которые затем могут прогрессировать в веррукозную лейкоплакию, веррукозную карциному и в конечном итоге в ПР. Это подтверждает необходимость повторных гистологических исследований каждые 3—6 мес для контроля динамики дисплазии и возможного развития злокачественной опухоли [28].

L. Hansen и соавт. [22] описали 5 клинико-морфологических стадий (с 1 по 10 степень) развития этого заболевания, считая, что нормальная слизистая оболочка имеет 0-ю степень:

1) лейкоплакия (2-я степень);

2) веррукозная лейкоплакия (4-я степень);

3) веррукозная карцинома (6-я степень);

4) папиллярный рак (8-я степень);

5) ПР (10-я степень).

В настоящее время представления о ПВЛ изменились. J. Batsakis и соавт. [29], А. Gillenwater и соавт. [30], V. Carrard и соавт. [31] и N. Ghazali и соавт. [32] предположили свои варианты алгоритма диагностики этого заболевания. Наиболее емкую систему оценки критериев ПВЛ описали R. Carero-Lapiedra и соавт. в 2010 г. [33]. Все признаки были разделены на две подгруппы.

1-я подгруппа. Основные критерии:

A. Лейкоплакия поражает более двух участков СОР, располагается чаще на десне, альвеолярном отростке или нёбе.

B. Имеется веррукозный участок.

C. Образование увеличивается или распространяется со временем.

D. Рецидив ранее леченной лейкоплакии.

Гистологически выявляют гиперкератоз, веррукозную гиперплазию, веррукозную карциному, рак in situ или ПР.

2-я подгруппа . Второстепенные критерии:

а) все очаги лейкоплакии занимают около 3 см;

b) женский пол;

c) пациент (женщина или мужчина) не курит;

d) длительность заболевания более 5 лет.

Для постановки диагноза ПВЛ необходимо следующее сочетание критериев:

— 3 основных критерия (критерий Е должен входить);

— 2 основных критерия (критерий Е должен входить) и 2 второстепенных.

Фактически невозможно отличить раннее проявление ПВЛ от других видов лейкоплакии или лихеноидных реакций как клинически, так и гистологически [34]. Поэтому диагноз ПВЛ можно поставить только путем тщательного наблюдения за динамикой развития заболевания [35].

Отдельного внимания заслуживает термин веррукозная гиперплазия, первоначально предложенный М. Shear и J. Pindborg в 1980 г. [36] для описания эпителиальной дисплазии, которая не связана с клиническими проявлениями. Определение веррукозной гиперплазии было основано исключительно на гистологической картине, когда рядом с веррукозной карциномой были участки эпителиальной дисплазии. Без диспластических изменений термин веррукозная гиперплазия не использовали [37]. В литературе иногда отмечается, что веррукозная гиперплазия это либо начальная стадия, либо морфологический вариант веррукозной карциномы и веррукозная гиперплазия имеет тот же биологический потенциал, что и веррукозная карцинома, поэтому рекомендуют ее лечить так же [38]. На практике чаще веррукозная гиперплазия встречается без дисплазии. Термин гиперплазия в классическом понимании означает увеличение количества клеток и не подразумевает изменения морфологии клеток. Поэтому было предложено ввести новый термин — веррукозная дисплазия — для веррукозной гиперплазии с признаками дисплазии. Скорее всего первоначальный термин веррукозная гиперплазия следует использовать при веррукозной гиперплазии без признаков дисплазии. Разделение этих двух понятий является более подходящим [37].

До настоящего времени отсутствуют доказательства того, что удаление лейкоплакии предотвращает развитие ПР СОР [39]. Небольшая часть гомогенных и негомогенных лейкоплакий проходит спонтанно, без лечения. После хирургического удаления рецидивы возникают у 5—10% пациентов в год. Преимуществом хирургического лечения лейкоплакии является то, что весь участок пораженной слизистой оболочки отдают на гистологическое исследование. Показано, что в 40—46% случаев выявляют дисплазию эпителия, рак in situ или ПР СОР [40]. Установлено, что в 7—12% случаев иссеченные участки содержали очаги ПР СОР.

Считается, что ПВЛ устойчива к различным методам лечения, включая хирургический, лазерную абляцию, применение ретиноидов, фотодинамическую терапию и химиотерапию. Поэтому, несмотря на проводимую терапию, риск злокачественной трансформации не снижается. Установлено, что средняя частота рецидивов составляет 85% при всех методах лечения ПВЛ [41].

Таким образом, до настоящего времени остается много нерешенных вопросов, касающихся патогенеза, диагностики и лечения различных видов лейкоплакии слизистой оболочки рта, в свою очередь широкое внедрение в клиническую практику современных клинико-морфологических методов открывает перспективу более детального исследования этой нозологии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

<