Москвина Л.В.

ФГБУ "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена" Минздрава России

Андреева Ю.Ю.

ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Мальков П.Г.

ГУНУ "Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова"; ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования", Москва

Франк Г.А.

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росмедтехнологий, Москва

Новые подходы к классификации, градации и прогнозу почечно-клеточного рака

Журнал: Архив патологии. 2014;76(2): 60-70

Просмотров : 9

Загрузок :

Как цитировать

Москвина Л. В., Андреева Ю. Ю., Мальков П. Г., Франк Г. А. Новые подходы к классификации, градации и прогнозу почечно-клеточного рака. Архив патологии. 2014;76(2):60-70.

Авторы:

Москвина Л.В.

ФГБУ "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена" Минздрава России

Все авторы (4)

a:2:{s:4:"TEXT";s:74581:"

Число вновь выявленных случаев почечно-клеточного рака (ПКР) увеличивается с каждым годом. Эта группа опухолей очень гетерогенна, включает около десятка нозологических единиц, отличающихся по морфологии, морфогенезу и клиническим характеристикам. Большинство (до 70%) ПКР представлено светлоклеточным вариантом. Классификация ПКР расширяется с каждым пересмотром, что связано с находками генетических различий и накоплением эпидемиологических данных. Однако среди специалистов нет единого мнения о градации ПКР: существующие системы критикуются, разрабатываются новые, не всегда получающие эпидемиологическое подтверждение. Неоднократный пересмотр классификаций (как гистологической, так и TNM) значительно осложняет проведение масштабных исследований и анализ материала. Интересно, что при оценке сопоставимых по численности групп пациентов разные авторы получают различные данные.

Несмотря на более чем двухсотлетнюю историю изучения ПКР, открытие существенных звеньев патогенеза этих опухолей произошло в последние 30 лет. В 1981 г. классификация опухолей почки включала 9 нозологий, в 2004 г. - уже 50, при этом исследователи продолжают описывать новые морфологические варианты [1]. Более 20 лет назад создано интернациональное общество урологических патологов (ISUP - International Society of Urological Pathology), регулярно проходят конференции по основным проблемам урологии. В 2013 г. состоялась конференция, посвященная раку почки, в рамках которой были рассмотрены следующие вопросы: классификация опухолей почки у взрослых; определение степени дифференцировки и факторов прогноза ПКР; стадирование ПКР; молекулярные и иммуногистохимические маркеры диагностики и прогноза ПКР. В конференции приняли участие 113 патологов из Северной Америки, 53 - из Европы, 14 - из Азии, 14 - из Австралии и Новой Зеландии, 9 - из Южной Америки, 3 - с Ближнего Востока. Среди участников встречи были ведущие специалисты по уропатологии: B. Delahunt, M. Amin, P. Argani, D. Bostwick,

J. Cheville, J. Eble, J. Epstein, H. Moch, P. Oliveira, M. Zhou и др. [2].

На конференции были приняты поправки к классификации ПКР, в которую включено 5 новых нозологических единиц в этой группе:

1) тубулокистозный рак;

2) рак как исход хронических приобретенных кистозных болезней почки;

3) папиллярный рак со светлыми клетками (светлоклеточный тубулопапиллярный ПКР);

4) семейный синдром MiT: рак, ассоциированный с транслокацией, включая t(6;11);

5) наследственный рак, ассоциированный с лейомиоматозом почки.

По трем нозологиям единого мнения достигнуто не было: фолликулярный рак; рак, ассоциированный с недостаточностью сукцинатдегидрогеназы В и транслокацией Alk.

Участники конференции приняли уточнения по ряду нозологий, существующих в классификации ВОЗ 2004 г. Решено при папиллярном раке выделять типы 1 и 2 и не выделять онкоцитарный вариант (тип 3).

По решению экспертов мультилокулярный кистозный ПКР был отнесен к опухолям с низким потенциалом злокачественности [3]. Большинство из них согласились, что мультилокулярный рак может быть отнесен ко 2-й степени злокачественности (G2).

Особое внимание уделено хромофобному ПКР и онкоцитарным/хромофобным опухолям. Так называемые гибридные опухоли почки, сочетающие признаки хромофобного рака и онкоцитомы, вызывают много споров и разногласий. Эта группа опухолей объединяет три нозологии со схожими морфологическими характеристиками, но разным генотипом: опухоли, ассоциированные с синдромом Берт-Хогг-Дьюба (БХД) и онкоцитозом, спорадические, связанные с длительным гемодиализом. Симптомы неспецифичны (кроме БХД). Макроскопически опухоль хорошо отграничена, не инкапсулирована, желто-бурого цвета, с очагами кровоизлияний. Очаги некроза не характерны, могут быть участки фиброзирования. При микроскопии выявляются клетки с обильной зернистой цитоплазмой, формирующие солидные поля и альвеолярные участки. Часто встречаются клетки с перинуклеарным просветлением, двуядерные клетки, однако полиморфизм, свойственный хромофобному раку, не характерен. Четких критериев диагностики не разработано, а иммуногистохимическое (ИГХ) исследование не позволяет достоверно судить о природе новообразования, чаще можно опираться только на клиническое поведение опухоли. Большинство экспертов уверены, что эти опухоли следует рассматривать в рамках группы хромофобного рака с возможным комментарием: «онкоцитарная опухоль с неопределенным потенциалом злокачественности».

Приняты критерии диагностики рака из протоков Беллини (РБ): вовлечение мозгового слоя хотя бы на некоторых участках опухоли, преобладание трубочек, десмопластическая реакция стромы, высокий грэйд, инфильтративный рост, исключение других вариантов ПКР или уротелиального рака [2]. В качестве спорных обозначены следующие вопросы: определение опухолей, имеющих преимущественную (более 95%) морфологию РБ и небольшой компонент уротелиальной карциномы. Согласно консенсусу, диагноз в этом случае должен звучать как «уротелиальный рак с выраженной железистой дифференцировкой». Аргумент за - различие стромы мочевого пузыря и почки, против - возможное наличие уротелия в опухолях из протоков Беллини как компонента нормальной архитектуры. Второй спорный вопрос: диагностика недифференцированных карцином. Было решено, что при наличии в опухоли компонента РБ диагноз должен звучать как «низкодифференцированный рак из протоков Беллини», а не «недифференцированный (неклассифицируемый) рак почки». По консенсусу РБ не градируется, априори являясь низкодифференцированным.

При ИГХ-исследовании РБ экспрессирует РАХ8, слабо - р63 (17-20% наблюдений), уротелиальный рак - РАХ8 в небольшом проценте случаев, р63 - почти все наблюдения. ИГХ-уточнение диагноза крайне важно, так как пациентов с уротелиальным раком почки обязательно обследуют на предмет наличия опухоли в мочевом пузыре, что не выполняется при РБ. Кроме того, для последних характерно снижение экспрессии INI1, что имеет значение при дифференциальном диагнозе РБ и медуллярного ПКР [4].

В группе муцинозного тубулярного и веретеноклеточного ПКР описаны наблюдения с низким содержанием слизи (mucin-poor). С генетической точки зрения опухоли этой группы схожи с папиллярным ПКР, однако об общности их происхождения речи пока не идет.

С учетом результатов конференции был предложен проект новой классификации ВОЗ:

Почечно-клеточные опухоли

папиллярная аденома

онкоцитома

светлоклеточный ПКР:

мультилокулярный кистозный светлоклеточный ПКР низкой степени злокачественности*

папиллярный ПКР:

тип 1**

тип 2**

NOS**

хромофобный ПКР:

гибридная онкоцитарная хромофобная опухоль*

рак из протоков Беллини

медуллярный рак почки

рак почки, ассоциированный с MiT транслокацией*:

рак почки, ассоциированный с транслокацией Хр11

ПКР, ассоциированный с транслокацией t(6;11)*

рак, ассоциированный с нейробластомой

муцинозный тубулярный и веретеноклеточный рак

тубулокистозный рак*

рак почки, ассоциированный с приобретенными кистозными болезнями*

папиллярный рак со светлыми клетками (светлоклеточный тубулопапиллярный ПКР)*

наследственный рак, ассоциированный с лейомиоматозом почки*

ПКР, неклассифицируемый

Метанефральные опухоли

метанефральная аденома

метанефральная аденофиброма

метанефральная стромальная опухоль

Нефробластические опухоли

нефрогенные гнезда

нефробластома

нефробластома с кистозно-папиллярной дифференцировкой

Мезенхимальные опухоли

преимущественно у детей:

светлоклеточная саркома

рабдоидная опухоль

врожденная мезобластическая нефрома

оссифицирующая опухоль почки детей

преимущественно у взрослых:

лейомиосаркома (включая почечную вену)

ангиосаркома

рабдомиосаркома

злокачественная фиброзная гистиоцитома

гемангиоперицитома

остеосаркома

синовиальная саркома*

ангиомиолипома

эпителиоидная ангиомиолипома*

лейомиома

гемангиома

лимфангиома

юкстагломерулярная опухоль

реномедуллярная интерстинальная опухоль

шваннома

солитарная фиброзная опухоль

Смешанные мезенхимальные и эпителиальные опухоли

кистозная нефрома/смешанная эпителиальная стромальная опухоль

Нейроэндокринные опухоли

карциноид (высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль)

нейроэндокринная карцинома (высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль)

примитивная нейроэндокринная опухоль

нейробластома

феохромоцитома

Гематопоэтические и лимфоидные опухоли

лимфома

лейкоз

плазмоцитома

Герминогенные опухоли

тератома

хориокарцинома

Метастатические опухоли

Другие опухоли

(* - новые нозологии, по которым достигнут консенсус - 65% участников, ** - нозологии, выделение которых поддержано большинством участников).

Характеристики новых нозологий группы ПКР

Тубулокистозный ПКР (ТК-ПКР). Этот вариант рака был выделен из группы опухолей из собирательных трубочек. Первоначальное название ТК-ПКР - эпителиома Беллини [5]. Описано менее 70 наблюдений. Средний возраст пациентов составил 60 лет (18-94 года), соотношение мужчин и женщин - 7:1. Заболевание протекает бессимптомно, при макроскопическом исследовании обычно выявляются множественные многокамерные кисты. Эти опухоли часто локализованные (рТ1-2), предпочтительна хирургическая тактика лечения - резекция почки или нефрэктомия.

Опухоль располагается преимущественно в коре почки, хорошо отграничена от окружающих тканей, на разрезе имеет вид губки. При микроскопическом исследовании выявляются хорошо сформированные мелкие или среднего размера трубочки и кистозно-расширенные тубулы в разной пропорции. Просветы трубочек выстланы атипичными клетками с обильной эозинофильной цитоплазмой, часто встречаются клетки типа обойных гвоздей (hobnail). Ядра опухолевых клеток увеличены. Ядрышки хорошо заметны (ядрышковый грэйд 3), митозы редки. Строма гипоцеллюлярная, фиброзная, может быть воспалительная инфильтрация. При ИГХ-исследовании клетки опухоли экспрессируют CD10, рацемазу, СК8, 18, 19, реже - СК7 [6], менее чем в половине случаев - РАХ2, карбоангидразу IX (CА-IX). В редких наблюдениях была отмечена экспрессия 34βЕ12. При ультрамикроскопическом исследовании в ТК-ПКР отмечены черты проксимального отдела извитого канальца и дистального отдела трубочек. Молекулярные исследования ТК-ПКР немногочисленны. Выявлено сходство генетических нарушений с папиллярным ПКР (увеличение числа копий 7-й и 17-й хромосомы, потери Y-хромосомы), в то время как со светлоклеточным и хромофобным раком общих черт отмечено не было [7].

Истинное происхождение ТК-ПКР все еще обсуждается: в ряде случаев отмечены общие характеристики с папиллярным раком (в том числе и симультанные опухоли), в других - с раком из протоков Беллини (участки сходного морфологического строения). При постановке диагноза ТК-ПКР следует исключить эти две нозологии.

В литературе описано 4 случая распространенного ТК-ПКР с метастазами в лимфатических узлах, печени, костях. Описано применение сунитиниба для лечения метастатического рака [8].

Рак почки, ассоциированный с приобретенными кистозными болезнями (ПКР-КБ). В результате консенсуса ISUP 91% участников проголосовали за выделение этой опухоли в самостоятельную нозологию. ПКР-КБ - наиболее распространенный вариант рака, развивающийся в «терминальной почке», особенно в результате приобретенных кистозных заболеваний. Большинство опухолей выявляется случайно при контрольном обследовании больного. Опухоль визуализируется как пристеночный солидный компонент в кисте, часто полностью выполняющий ее просвет, или как солидные массы, отделенные от кисты. Некистозные опухоли хорошо отграничены от окружающей ткани почки, возможно формирование фиброзной капсулы с кальцинатами. Мультифокальные и билатеральные поражения отмечаются более чем в 50 и 20% наблюдений соответственно.

При микроскопическом исследовании в ПКР-КБ выявляются ацинарные, тубулярные, солидно-альвеолярные, микрокистозные, папиллярные, солидные участки строения в различных комбинациях и пропорциях [6]. Опухоль характеризуется клетками с эозинофильной цитоплазмой, формирующими крибриформные структуры. Ядра клеток округлые или овальные с везикулярным хроматином и заметным ядрышком. Могут встречаться участки светлых клеток. Одним из важных признаков является наличие межклеточных просветов, определяющих крибриформную структуру опухоли и кристаллов оксалата [6]. В некоторых случаях отмечается саркоматоидная или рабдоидная дифференцировка.

Во многих наблюдениях ПКР-КБ выявляются участки папиллярного строения, из-за чего эти опухоли ранее ошибочно расценивались как папиллярный рак типа 2, папиллярный рак считался наиболее распространенным вариантом ПКР, развивающимся в «терминальной почке». Наличие светлых клеток иногда приводило к ошибочному диагнозу светлоклеточного рака.

При ИГХ-исследовании ПКР-КБ диффузно экспрессирует рацемазу, фокально - СК7. Описаны позитивные реакции с CD10, RCC, CD57, GST-α [9], однако специфического ИГХ-профиля эти опухоли не имеют.

При генетическом исследовании отмечено увеличение копийности 7, 17, 1, 2, 3, 6, 7, 16-й, Y-хромосомы и потери некоторых из них [10].

ПКР-КБ имеют хороший прогноз, так как чаще всего выявляются на ранних стадиях. Однако по сравнению с другими опухолями «терминальной почки» характеризуются более агрессивным течением [6].

Папиллярный рак со светлыми клетками - ПРСК (светлоклеточный тубулопапиллярный рак). При макроскопическом исследовании ПРСК обычно представляет одиночный узел небольшого размера (не более 6 см), хорошо отграниченный от ткани почки, часто с наличием капсулы. На разрезе желто-белого цвета с участками фиброза, кистозными изменениями. ПРСК представлен светлыми клетками низкой степени злокачественности (G1-2), формирующими папиллярные, тубулярные, ацинарные, кистозные структуры. В отличие от классического папиллярного рака в ПРСК отсутствуют ксантомные клетки, а ядра опухолевых клеток расположены в одну линию, в центре клетки [11, 12]. Некроз не выявляется. Встречаются участки «скомканных» ацинусов, что имитирует солидный рост. Опухоли имеют специфический ИГХ-профиль: положительная реакция с антителами к CK7, CA-IX, высокомолекулярными цитокератинами, отрицательная - с CD10, рацемазой.

В ПРСК нет делеции 3р25, мутации VHL, гиперметилирования VHL, трисомии 7, 17 [13]. Однако по неизвестной еще причине в этих опухолях снижена экспрессия VHL-транскриптов.

В настоящее время считают, что ПРСК имеет благоприятный прогноз, не описано ни одного случая метастатической болезни. Если дальнейшие исследования подтвердят торпидное течение этой опухоли, возможно, ПРСК будет помещен в раздел опухолей с низким потенциалом злокачественности.

ПКР с транслокацией MiT. Подсемейство транслокационных факторов MiT включает TFE3, TFEB, TFEC и MiTF. Изменением генов, вовлекающих 2 из этих факторов, описаны при почечно-клеточном раке. ПКР с транслокацией Хр11, включенный в классификацию ВОЗ (2004), характеризуется изменениями в TFE3. ПКР t(6;11) вовлекает ген TFEB. По общности морфологических и иммуногистохимических характеристик эти опухоли, по мнению участников встречи, должны быть объединены в одну нозологическую подгруппу [2].

ПКР, ассоциированный с транслокацией t(6;11). Описано 30 наблюдений, подтвержденных генетически [6]. Опухоли характеризуются бифазной морфологией: выявляются крупные и мелкие эпителиоидные клетки, последние концентрируются вокруг эозинофильного материала, похожего по составу на компоненты базальных мембран, однако морфологический профиль этих опухолей еще неясен. При ИГХ-исследовании ПКР t(6;11) экспрессируют HMB-45, Melan-A, РАХ8, катепсин-К, фокально - цитокератины.

Наследственный рак, ассоциированный с лейомиоматозом почки. Наследственный лейомиоматоз - аутосомно-доминантный синдром, обусловленный герминальной мутацией в гене FH, расположенном в хромосоме 1q42.3-q43 и содержащем 10 экзонов. Первый экзон кодирует митохондриальный сигнальный пептид, участвующий в цикле Кребса. Болезнь характеризуется предрасположенностью к доброкачественному лейомиоматозу кожи и матки, а также развитием двусторонних папиллярных почечно-клеточных карцином и ранних лейомиосарком матки. Ранее считалось, что при наследственном лейомиоматозе развивается папиллярный ПКР типа 2, однако на конференции был достигнут консенсус о выделении этих опухолей в самостоятельную нозологию [6].

Возможные новые нозологии группы ПКР

По некоторым нозологическим вариантам консенсус не был достигнут и их включение в классификацию еще будет обсуждаться.

Фолликулярный ПКР описан в 2004 г. Опухоль состоит из клеток с амфофильной или эозинофильной цитоплазмой, формирующих микро- и макрофолликулярные структуры, напоминающие по строению щитовидную железу. Примерно в половине фолликулов обнаруживается коллоидоподобное вещество. Папиллярные структуры и светлоклеточный компонент не описаны. При ИГХ-исследовании в части опухолей выявляется СК7, CD10, CD56, CD57, виментин, RCC. Экспрессия TTF1 не описана [6].

ПКР, ассоциированный с мутацией сукцинатдегидрогеназы В. ПКР с врожденной мутацией сукцинат дегидрогеназы В, который ассоциирован с синдромом феохромоцитомы/параганглиомы типа 4 (PGL4). Описано менее 10 наблюдений. Опухоли хорошо отграничены от окружающей ткани почки. При микроскопии выявляются гнезда эозинофильных полигональных клеток. Клетки могут содержать вакуолизированную цитоплазму или эозинофильные включения, которые соответствуют структурам митохондрий при электронной микроскопии [2].

ПКР с транслокацией ALK. Описано два наблюдения t(2;10)(р23;22), генетические повреждения соответствуют генетическим нарушениям киназы анапластической лимфомы [14]. Оба наблюдения зарегистрированы у молодых пациентов с серповидно-клеточной анемией. При микроскопии в опухоли выявлены полигональные клетки с обильной эозинофильной цитоплазмой и внутрицитоплазматическими просветами.

Рекомендации по другим группам опухолей почки

Обсуждались все опухоли из группы РЕС, включая классические трехфазные ангиомиолипомы (АМЛ), микроскопические АМЛ, АМЛ с преобладанием жировой ткани, интрагломерулярные поражения, онкоцитомоподобные и эпителиоидные АМЛ, АМЛ с эпителиальными кистами. По решению конференции эпителиоидные АМЛ должны быть разделены на эпителиоидные с атипией и эпителиоидные без атипии, хотя критерии оценки достаточно субъективны [15].

В одном из исследований были выделены неблагоприятные прогностические факторы: ассоциация с туберозным склерозом, наличие в опухоли некроза, участков карциномоподобного роста, размер опухоли более 7 см, экстраренальное распространение и/или вовлечение почечной вены. При оценке выживаемости пациентов опухоли, содержащие менее 2 описанных параметров, были отнесены к группе низкого риска прогрессии, 2-3 параметра - к группе промежуточного риска, более 4 - к группе высокого риска. Наиболее значимыми факторами оказались участки карциномоподобного строения и экстраренальное распространение опухоли [16]. На конференции в Ванкувере специалисты не пришли к единому мнению о принятии этих параметров прогноза (64% при принятом уровне консенсуса 65%).

Кистозная нефрома и смешанная эпителиально-стромальная опухоль в действующей классификации представлены как две нозологические единицы в одной группе (смешанные мезенхимальные и эпителиальные опухоли), однако наблюдения позволили выявить общность этих заболеваний. Во-первых, обе нозологии развиваются преимущественно у женщин, характерны для одной возрастной группы. Кроме того, описаны случаи сочетания этих опухолей. При ИГХ-исследовании клетки стромы характеризуются сходной экспрессией ER, PgR, в некоторых работах отмечен их общий генотип [17]. 72% участников встречи считают, что новообразования являются одним заболеванием. Противники этой точки зрения напоминают, что многие опухоли почки имеют сходные морфологические черты и иммуногистохимический профиль.

Синовиальная саркома почки перенесена в категорию мезенхимальных опухолей (из группы смешанных мезенхимальных и эпителиальных опухолей): эпителиальный компонент представляет собой предсуществующие собирательные трубочки [16].

Градация и другие прогностические факторы ПКР

В развитии представлений о градации ПКР можно выделить два этапа: «структурный» и «ядерный». Первые попытки разработки шкалы оценки степени дифференцировки ПКР относятся еще к началу ХХ века. В 1932 г. J. Hand и A. Broders в определении степени злокачественности рака почки применили подход, описанный в 1920 г. A. Brodes и соавт. в отношении плоскоклеточного рака: опухоли присваивалась высокая степень дифференцировки в том случае, если более 75% ее объема представлено структурами, напоминающими нормальную ткань почки, низкая степень (G4) дифференцировки, если «нормальных» структур менее 25%. Промежуточным значениям степени злокачественности соответствовало сохранение структурности в 50-75% (G2) и 25-50% (G3) объема опухоли. Данная схема просуществовала более 15 лет, однако оказалось, что в ПКР крайне редко встречаются структуры нормальной почки, что сделало эту классификацию неприменимой [18].

Следующие авторы предлагали градацию ПКР уже по статистическим данным - выживаемости больных с опухолями разного строения, учитывая гистоархитектонику, наличие некроза, ядерный полиморфизм, митотический индекс, в некоторых случаях - наличие собственной капсулы опухоли и другие признаки. Данный этап длился до 1980-х годов (табл. 1).

В 1971 г. с работы D. Skinner и соавт. начался «ядерный» этап градации ПКР (табл. 2).

Градация опухоли по ядерному полиморфизму лучше соотносилась с кумулятивной выживаемостью. Наиболее успешной оказалась система, предложенная S. Fuhrman и соавт. в 1982 г., она имела хорошую прогностическую значимость при оценке кумулятивной выживаемости больных. В классическом варианте эта схема разрабатывалась для оценки степени дифференцировки светлоклеточного рака и включала морфометрический признаки - размер ядра в мк. Спустя некоторое время критерии S. Fuhrman получили широкое распространение, были включены в рекомендации ВОЗ по оценке ПКР. В середине 1990-х - 2000-х годов было проведено множество исследований по оценке возможности использования критериев S. Fuhrman для определения степени дифференцировки несветлоклеточных вариантов ПКР [19].

Однако критерии, предложенные S. Fuhrman, спорны: в рутинной практике патологоанатом не использует методы морфометрии для определения размера ядра, этот параметр может значительно варьировать в зависимости от условий обработки ткани, типа опухоли, артефициальных изменений. Критерий ядерного полиморфизма субъективен. Кроме того, в классификации нет указаний о способе определения конечной степени дифференцировки: по преобладающему компоненту, наиболее злокачественному или среднему результату.

В 2002 г. в клинике Mayo (США) в результате масштабного исследования более 2000 случаев ПКР была предложена оригинальная «ядерная» градация этих опухолей [20], получившая широкое распространение и вошедшая в некоторые прогностические шкалы (алгоритм определения времени безрецидивной выживаемости Mayo Clinic, SSIGN) (табл. 3).

Данная классификация четко определяет порядок градации ПКР: по наихудшему компоненту, занимающему не менее одного поля зрения.

Несмотря на общность параметров оценки, при сопоставлении результатов применения этих классификаций в одной группе опухолей были выявлены значительные расхождения (до 46%) преимущественно с понижением степени дифференцировки [21].

Отказ от морфометрических показателей значительно упростил градацию ПКР, однако система Mayo Clinic сохранила ряд существенных недостатков. В частности, она не исключает артефициальные изменения ткани, является достаточно субъективной, а выявление ядрышек при большом (ув. 400) и малом (ув. 100) увеличении может зависеть от навыка специалиста. Кроме того, при сопоставлении градации с показателями выживаемости больных авторы не всегда находят разницу между высоко (G1)- и умереннодифференцированными (G2) опухолями [21]. После 2002 г. в литературе в разное время появлялись противоречивые данные о большей прогностической значимости критериев S. Fuhrman или Mayo Clinic [22].

Одновременно с этим велись активные поиски критериев градации разных гистологических вариантов ПКР. Появляются работы по оценке грэйда папиллярного рака: попытки валидации критериев S. Fuhrman, оценка ядерного грэйда, поиски собственных критериев.

В частности, в 2006 г. были опубликованы результаты исследования, согласно которым для папиллярного рака более адекватной является оценка ядрышкового полиморфизма, а не критерии S. Fuhrman. Позже аналогичный подход был рекомендован и для светлоклеточного рака [22]. Под ядрышковым полиморфизмом понимают изменения размера продольной оси, периметра, формы ядрышек, а не их формальное наличие. Однако морфометрические критерии снова не прижились в рутинной практике. Согласно современным представлениям, наиболее значимым для папиллярного рака является использование «ядерного» грэйда, хотя в классификации ВОЗ прописаны критерии S. Fuhrman.

На протяжении всего периода работы над критериями оценки степени дифференцировки ПКР авторы обращали внимание на обособленность хромофобного рака: опухоли этой группы традиционно характеризуются благоприятным прогнозом при небольшом количестве высокодифференцированных карцином в выборке, что связано с их высоким ядерным полиморфизмом. В 2007 г.

B. Delahunt и соавт. опубликовали статью «Схема градации S. Fuhrman не применима к хромофобному почечно-клеточному раку». После этого в исследованиях чаще стали использовать «ядерную» градацию, а также новые критерии [23].

В 2010 г. G. Paner и соавт. представили новую систему оценки степени дифференцировки хромофобного рака, в которой постарались нивелировать выраженный ядерный полиморфизм:

G1 - клетки с мономорфными ядрами и равномерным распределением хроматина независимо от степени его конденсации;

G2 - ядерный полиморфизм, выраженная конденсация хроматина, неравномерное его распределение, кластеризация ядер;

G3 - выраженная ядерная атипия, наличие дольчатых гигантских клеток или участков веретеноклеточного строения.

Определяют степень дифференцировки по наихудшему грэйду независимо от занимаемого объема.

Действительно, при использовании предложенных критериев распределение опухолей по степени дифференцировки в группе хромофобных карцином смещалось в сторону высокодифференцированных. При последующей оценке степени дифференцировки хромофобного рака разными авторами (в том числе и нашей группой) было отмечено, что прогностическая значимость критериев

G. Paner выше, чем критериев S. Fuhrman, однако их применение не добавляет ничего нового к стадированию опухоли по TNM или учету саркоматоидной дифференцировки.

В международных протоколах исследования ПКР нет четких рекомендаций по определению степени дифференцировки. Так, в протоколе CAP (Американской ассоциации патологов) от 2012 г. говорится, что критерии

S. Fuhrman валидированы только для светлоклеточного ПКР, однако протоколом не возбраняется использование их для несветлоклеточных форм, а также возможно применение других классификационных систем при ссылке на критерии.

В протоколе Королевской ассоциации патологов (Англия) от 2006 г. рекомендовано использование критериев S. Fuhrman для светлоклеточного, папиллярного и хромофобного рака.

Рекомендации ISUP [24]. В 2013 г. в Ванкувере утверждена новая схема определения степени дифференцировки светлоклеточного и папиллярного ПКР (ISUP), частично схожая с градацией Mayo Clinic (2002):

G1 - слабо заметные ядрышки или полное их отсутствие при ув. 400 (см. рисунок, а);

Рисунок 1. Почечно-клеточный рак по критериям ISUP. а — G1; б — G2; в — G3; г—е — G4. Окраска гематоксилином и эозином.

G2 - ядрышки хорошо заметны при ув. 400, плохо - при ув. 100 (см. рисунок, б);

G3 - ядрышки выявляются при ув. 100 (см. рисунок, в);

G4 - опухоли с рабдоидной, веретеноклеточной дифференцировкой, гигантскими многоядерными клетками, выраженным ядерным полиморфизмом, скомканным хроматином (см. рисунок, г-е).

Хромофобный ПКР решено не градуировать, пока не будет разработана адекватная система оценки [24]. Кроме того, было рассмотрено включение некроза в градацию светлоклеточного ПКР [22]. При изучении 3017 наблюдений отмечена хорошая корреляция со стадией и выживаемостью, однако рекомендаций по широкому использованию этой системы пока нет. Широко обсуждалась прогностическая значимость гистологических вариантов ПКР, 98% участников считают, что основные варианты ПКР имеют разный прогноз, 73% уверены, что выделение папиллярного ПКР типа 1 и 2 необходимо и оправдано с точки зрения прогноза. Установлено, что прогноз папиллярного рака со светлыми клетками лучше, чем светлоклеточного и «чистого» папиллярного. По прогностической значимости генотипа опухолей из группы ПКР с мутацией MIT консенсуса не достигнуто. Другим известным фактором неблагоприятного прогноза ПКР является саркоматоидная (веретеноклеточная) дифференцировка. Рак, тесно ассоциированный с более плеоморфными веретеновидными или гигантскими злокачественными клетками, напоминающими саркому, определяется как карцинома с саркоматоидной дифференцировкой [24]. Несмотря на отсутствие саркоматоидного варианта ПКР в классификации, в ответе необходимо отражать наличие этого признака, так как веретеноклеточная дифференцировка ухудшает прогноз независимо от количества ее в опухоли. Активно обсуждались диагностические признаки веретеноклеточной дифференцировки: 1) вытянутые эпителиальные клетки; 2) веретеновидные клетки; 3) атипические веретеновидные клетки, напоминающие саркому; 4) атипические саркоматоидные клетки даже без веретеновидных признаков. Консенсуса не достигнуто, наибольшее число голосов получили пункты 3 и 4. Отмечено, что в заключении необходимо указывать гистологический вариант опухоли, а при преобладании веретеноклеточной дифференцировки в диагнозе следует указывать «недифференцированный почечно-клеточный рак». Аналогичные рекомендации даны и по рабдоидной дифференцировке. Рабдоидная дифференцировка чаще всего выявляется в светлоклеточном ПКР и ассоциирована с местно-распространенными опухолями низкой степени дифференцировки (описано 75 наблюдений ПКР с рабдоидной дифференцировкой). При изучении ультраструктуры рабдоидных клеток исследователи установили, что они не являются истинно мышечными, соответственно рабдоидная дифференцировка не может расцениваться как метаплазия. В отличие от рабдоидной опухоли, встречающейся у детей, участки рабдоидной дифференцировки в ПКР у взрослых характеризуются потерей биаллельной инактивации гена hSNF5/INI1. Кроме того, эти клетки экспрессируют белок INI1, что позволяет дифференцировать их от медуллярного ПКР. Рабдоидные клетки имеют сходный генотип с клетками ПКР (CK+, vim+, EMA+). На основании опубликованных данных эти клетки расценивают не как возникшие de novo, а как результат эволюции эпителиальных опухолевых клеток, изначально имеющих одинаковые генетические нарушения (один клон) [25].

Некротические изменения выявляются в 27-31% наблюдений ПКР [22]. Среди возможных причин некроза опухоли рассматриваются иммунная реакция, ответ на острую гипоксию из-за воспаления сосудов, наиболее вероятной причиной считается ремоделирование сосудов [24]. Возможно, в вариантах ПКР причины некроза различаются, что обусловливает разную частоту этого признака. Прогностическое значение некроза впервые было рассмотрено в 1974 г. Опубликовано множество работ, результаты которых часто противоречат друг другу. Согласно консенсусу, 72% участников описывают имеющийся некроз как прогностический признак для сПКР, 54% - для пПКР, 63% - для хПКР, 54% - для ПКР Беллини, 50% исследователей оценивают не только наличие, но и площадь некроза. В результате обсуждения было решено, что существование некроза в опухоли необходимо указывать в рутинной практике для сПКР, причем как при макроскопическом, так и микроскопическом описании. Для сПКР необходимо также указывать процент некроза от объема опухоли при микроскопическом исследовании препарата.

Прогностическое значение микроваскулярной инвазии в настоящее время не определено. При мультивариантном анализе установлено, что наличие микроинвазии не влияет на выживаемость больных, хотя данные приводят разные. На конференции в Ванкувере принято считать микроваскулярной инвазией вовлечение мелких сосудов паренхимы почки вблизи опухоли или псевдокапсулы, необязательно указывать в заключении наличие этого фактора, хотя большинство патологов его описывают, рекомендовано не включать микроваскулярную инвазию в классификацию TNM [24].

Методические рекомендации по стадированию ПКР

Стадия опухоли является одним из наиболее значимых прогностических факторов. ПКР стадируется по 7-му изданию TNM (2009). В Ванкувере даны четкие методические рекомендации по работе с макропрепаратом при направительном диагнозе «почечно-клеточный рак»:

1. При выполнении нефрадреналэктомии на препарате определяют положение надпочечника, мочеточника, сосудистой ножки почки. Следует пропальпировать опухоль. По возможности, максимально сохраняют паранефральную клетчатку и фасцию Героты.

2. Мочеточник рассекают вдоль от дистального края резекции до лоханки (без повреждения последней), оценивают состояние слизистой оболочки мочеточника.

3. Почку вскрывают одним продольным разрезом по латеральному или медиальному краю через лоханку:

а) вскрытие по медиальному краю (через лоханку и собирательную систему) позволяет хорошо осмотреть соотношение опухоли и чашечно-лоханочной системы (ЧЛС), при необходимости делают дополнительные параллельные разрезы через почечную вену (чтобы осмотреть последнюю).

4. При подозрении на опухолевую инвазию фасции Героты последнюю необходимо окрасить на макропрепарате (зонально).

5. При выполнении резекции почки, если это необходимо (малое расстояние до опухоли), хирургический край также окрашивают.

6. Размер опухоли определяют по наибольшим показателям, учитывая компонент, выбухающий под капсулой или располагающийся в паранефральной клетчатке. При тромбозе почечной (полой) вены опухолевый тромб не учитывают в размере основного узла, описывают отдельно:

а) при мультицентричном раке почки детально указывают все крупные узлы, при микроскопии исследуют не менее 5.

7. При выборе блоков для микроскопии необходимо отразить не только специфические характеристики опухоли (наличие некроза, веретеноклеточной дифференцировки), но и соотношение опухоли с капсулой и синусом почки, надпочечником, лоханкой.

8. Для адекватной оценки необходимо исследовать не менее 3 блоков из расчета 1 блок на 1 см2 опухоли.

9. При оценке поражения ипсилатерального надпочечника на макропрепарате крайне важно определить категорию: Т4, если опухоль в него врастает; М1, если метастазирует.

10. Для оценки вовлечения паранефральной клетчатки выполняют несколько срезов через опухоль и жировую ткань перпендикулярно капсуле (при явных макроскопических признаках инвазии достаточно 1-2 блоков). При этом следует помнить, что наличие четко отграниченной опухоли в паранефральной клетчатке не является признаком инвазивного роста, в то время как размытая, фестончатая граница или наличие отсевов опухоли в клетчатке - вероятностный признак.

11. Инвазия синуса почки - важный фактор метастазирования опухоли, имеющий большее прогностическое значение, чем инвазия паранефральной клетчатки. Кроме того, нали

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail