«Не с нас началось, не нами кончится, а учесть все надо, чтобы правильнее оценить прошлое, с выводами для настоящего и правильной перспективой для будущего»

Проф. Л.Г. Беллярминов (Императорская медико-хирургическая академия)

Введение

В последние десятилетия достигнут значительный прогресс в диагностике, формировании алгоритмов прогноза и лечении пациентов с тяжелым поражением головного мозга различного генеза [1—8]. У некоторых пациентов период комы завершается не восстановлением сознания, а выходом в одну из форм хронического нарушения сознания (ХНС) — в вегетативное состояние / синдром ареактивного бодрствования (ВС/САБ) или состояние минимального сознания (СМС) [3, 5, 6]. Если при ВС/САБ на фоне бодрствования у пациентов отсутствуют признаки осознания себя и окружающего, то при СМС возможны фиксация взора и слежение за предметами (СМС «минус»), а также выполнение простых заданий (СМС «плюс) [9]. Мы можем теперь точно знать динамику атрофических и пластических процессов в мозге, в том числе при диффузном аксональном поражении — основной причине ХНС после травматического поражения мозга [10, 11] (рис. 1—3 на цв. вклейке).

Рис. 1. Диффузное аксональное повреждение. Оценка по шкале комы Глазго (ШКГ) — 5 баллов. На 3-и сутки после травмы. МРТ-исследование.

а, б — T2-FLAIR, в — карта фракционной анизотропии (ФА) (параметр диффузионно-тензорной МРТ, отражающий целостность трактов белого вещества) — определяются повреждения в области левой ножки мозга, заднего бедра внутренней капсулы, скорлупы и наружной капсулы слева, правом таламусе, валике мозолистого тела; г — 3D-реконструкция выявила только легкую асимметрию кортикоспинальных трактов. Через 2 мес после травмы: д — Т2-FLAIR, атрофические изменения полушарий мозга; е — карта ФА, выраженное снижение показателей ФА в области левой ножки мозга; ж — трактография, атрофия левого кортикоспинального тракта. Исход — тяжелая инвалидизация, правосторонний глубокий гемипарез.

Рис. 2. МРТ-исследование пациентки 22 лет с диффузным аксональным повреждением и неблагоприятным исходом (тяжелая инвалидизация, тетрапарез).

При 1-м исследовании (на 4-е сутки) после травмы определяются очаги повреждения на уровне мозолистого тела, моста и среднего мозга: а, в — в режиме Т2-FLAIR; б — SWAN. При 2-м МРТ-исследовании (на 33-и сутки) выявляются атрофические изменения больших полушарий, ствола и мозолистого тела: г, е — Т2-FLAIR; д — карта фракционной анизотропии (ФА) в сагиттальной проекции. При 3-м исследовании (через 4 мес): ж, и — T2-FLAIR; з — карта ФА.

Рис. 3. Динамика данных МР-трактографии у той же пациентки (см. рис. 2).

1-е исследование (на 4-е сутки): а, б — определяется частичное отсутствие визуализации волокон передней трети мозолистого тела, кортикоспинальные тракты (КСТ) относительно симметричны; 2-е исследование (на 33-и сутки): в, г — визуализируются лишь отдельные восходящие волокна в средней трети, а также в колене и валике мозолистого тела, асимметрия КСТ — истончение волокон слева; 3-е исследование (через 4 мес после травмы): д, е — определяются только отдельные волокна в области колена и валика мозолистого тела, а также грубое асимметричное истончение КСТ.

Для более детального изучения патофизиологических процессов, лежащих в основе ХНС, и разработки подходов к персонализированной терапии необходимо формирование рабочей гипотезы о взаимосвязи структурных и функциональных нарушений в центральной нервной системе (ЦНС) у этой категории пациентов. N. Schiff предложил концепцию формирования феномена когнитивно-моторной диссоциации (КМД), заключающегося в сочетании отсутствия признаков сознания при неврологическом осмотре с регистрацией отчетливых корковых и моторных ответов, свидетельствующих о наличии осознанных реакций на предлагаемые стимулы при применении нейрофизиологических и нейровизуализационных методик [12]. По данным различных авторов, примерно у 15% пациентов в ВС/САБ при обследовании с помощью нейрофизиологических и нейровизуализационных методик удавалось зарегистрировать признаки ответных реакций, свидетельствующих о наличии КМД, а следовательно, и так называемого скрытого сознания — функционального резерва для дальнейшего восстановления [13—15]. Можно предположить, что КМД не единственный вариант диссоциации функций у пациентов в ВС/САБ. Очевидно, что у пациентов с ХНС можно наблюдать различные варианты разобщения и диссоциации функций на уровне нарушения как регуляции корково-подкорково-стволовых взаимоотношений, так и нейрогуморальной регуляции.

Мы попытались провести анализ различных нарушений, выявляемых у пациентов с ХНС, с точки зрения оценки их патофизиологической значимости и отнесения к симптомам разобщения или диссоциации. Проведен анализ клинического материала 364 пациентов с ХНС, проходивших лечение в отделении реанимации РНХИ им. проф. А.Л. Поленова с 2007 по 2021 г.

Если разобщение является сложившейся устойчивой патологической системой, имеющей в своей основе грубые структурные нарушения, то к вариантам диссоциаций отнесены функциональные нарушения, не исключающие возможность их обратимости. В результате сложилась концепция о вариантах патологической организации функций у пациентов с ХНС — вариантах разобщения и диссоциации, формирующихся как на уровне кортикоспинальных трактов, так и на уровне систем регуляции — циркадианных ритмов, вегетативных функций, гормональных нарушений, мышечной системы. Возможно, данный подход позволит правильно выбрать цель и сформировать задачи лечебной тактики, а воздействия, направленные на подавление функционирования патологической системы будут способствовать более быстрому восстановлению интегративных функций мозга, формированию саногенетических процессов.

Симптомы разобщения и диссоциации в выявляемой неврологической симптоматике

К симптомам разобщения отнесены устойчивые генерализованные стартл-рефлексы, стереотипные эмоциональные реакции, формирование децеребрационного и декортикационного двигательного паттерна в ответ на боль. Стартл-рефлексы являются вариантом примитивной организации двигательной функции соматосенсорной системы ствола головного мозга. Для пациентов в ВС/САБ и СМС «минус» характерны стартл-рефлексы: в ответ на внезапный звук, вспышку света, прикосновение в отдельных случаях наблюдалась мгновенная кратковременная стереотипная генерализованная двигательная реакция — резкое вздрагивание, сопровождающееся морганием, иногда кратковременным переводом глаз и головы в сторону звукового раздражителя, сокращением мимических мышц с появлением гримасы, зажевыванием нижней губы («симптом жующего кролика»), сгибанием и отведением рук, сжиманием кистей в кулаки. У пациентов с последствием гипоксического поражения головного мозга возникало моргание или зажмуривание, повторяющее ритм хлопков исследователя.

На основании полученных данных сделаны предварительные выводы о том, что для пациентов в ВС/САБ с суммарным значением по шкале восстановления после комы (Coma Recovery Scale-Revised — CRS-R) менее 6 баллов характерно наличие стартл-рефлексов (преимущественно слуховых), которые заключаются в генерализованной реакции на громкий звуковой раздражитель (например, хлопок в ладоши) — вздрагивании, моргании в такт с хлопками и т.д. Описанные варианты стартл-рефлексов, как правило, сочетались с неблагоприятным исходом ВС/САБ.

У пациентов в ВС/САБ часто наблюдали стереотипную реакцию в виде появления гримасы боли, недовольства, плача на любую внешнюю стимуляцию (прикосновение, вербальную команду); пациенты без трахеостомической канюли издавали громкие мычащие звуки, стоны, без отчетливой вербализации. Подобные устойчивые примитивные эмоциональные реакции, так называемые лимбические эмоциональные реакции, в виде гримасы, стона, протяжных звуков, наблюдаемые преимущественно у пациентов с последствием гипоксического поражения, сочетались с плохим прогнозом восстановления сознания, это позволило сделать предварительный вывод о том, что основой их патогенеза является корково-подкорковое разобщение.

Патогенез примитивных лимбических реакций у пациентов в ВС/САБ остается не вполне ясным. Возможно, в формировании стереотипного ответа в виде примитивной негативной реакции принимает участие мезенцефальная ретикулярная формация, которая является компонентом лимбической системы, а также центральное серое вещество, играющее большую роль в реализации эмоционально-мотивационных реакций. Например, при электрической стимуляции центрального серого вещества у животных наблюдали изменение поведения в сторону агрессивно-оборонительного поведения с эмоционально-вегетативными проявлениями [16]. При различных вариантах потери коркового контроля данные реакции оставались единственным вариантом недифференцированных ответных реакций на любой внешний раздражитель.

Допустимо предположить, что у пациентов с устойчивыми примитивными эмоциональными реакциями были сохранены взаимосвязи мезенцефальной ретикулярной формации с гипоталамусом, что позволяло реализовать данную реакцию. Деафферентация таламусов и гипоталамуса на фоне обширного поражения окружающих участков мозга, согласно закону Кеннона—Розенблюта, приводила к формированию избыточной реакции, реализуемой мезенцефальными отделами ретикулярной формации [17]. Поскольку лимбической системе отводят роль координатора в обеспечении эмоционального реагирования, мы назвали наблюдаемые примитивные реакции лимбическими.

В ряде исследований показано, что реакция на боль, обнаруживаемая с помощью шкалы Nociception Coma Scale-Revised (NCS-R), обладает высокой чувствительностью в выявлении признаков сознания [18, 19]. Шкала NCS-R оценивает моторный и вербальный ответы, а также выражение лица в ответ на болевой стимул, при суммарной оценке 5 баллов и более у пациентов наблюдали устойчивые признаки сознания [18]. У пациентов в ВС/САБ ответ на боль стереотипен, заключается в активации защитных реакций, координируемых ретикулярной формацией каудальных отделов ствола: происходит формирование децеребрационного и декортикационного двигательного паттерна [19]. Данный моторный паттерн ответа на боль у пациентов в ВС/САБ отражает то, что восприятие различной внешней информации ретикулярной формацией осуществляется на стволовом уровне, без участия таламических релейных ядер и коры, то есть является вариантом разобщения корковых и подкорковых структур с доминированием последних [20, 21].

К патологическим функциональным диссоциациям отнесены устойчивые клинические проявления, которые наблюдали как у пациентов в ВС/САБ, так и у пациентов в СМС «плюс», например гиперкинезы. Известно, что у пациентов с ХНС могут наблюдаться различные гиперкинезы: единичные или множественные миоклонии, дистонии, гемибаллизм. При постгипоксическом поражении чаще наблюдали неритмичные сокращения — генерализованные или сегментарные, как спонтанные, так и инициируемые движением или прикосновением. У пациентов с последствием черепно-мозговой травмы гиперкинез чаще наблюдали в одной группе мышц или сегменте, амплитуда и частота нарастали во время выполнения движения, гиперкинез имел ритмичный характер.

Предложена патофизиологическая концепция формирования гиперкинезов у пациентов с ХНС, основанная на работах Г.Н. Крыжановского и Н.П. Бехтеревой: основой патогенеза гиперкинезов у пациентов с ХНС является формирование генератора патологически усиленного возбуждения в различных структурах ЦНС: базальных ядрах, двигательных центрах ствола, мотонейронах спинального уровня [16, 17]. Гиперкинезы создают постоянную патологическую афферентацию, поддерживающую функционирование сложившейся патологической системы в ЦНС, препятствующую протеканию саногенетических процессов, а купирование гиперкинезов, как правило, сопровождается появлением и расширением признаков сознания у пациентов с ХНС [22—26].

При анализе неврологической симптоматики мы пришли к выводу, что такие патологические состояния, как спастичность и дисфагия, могут быть проявлением как сформировавшегося разобщения, так и функциональной диссоциации. До настоящего времени нет ответа на вопрос, совместима ли возможность кормления пациента через рот (перорально) с диагнозом ВС/САБ или же при сохранности или восстановлении полноценного кормления через рот необходимо рассмотреть изменение диагноза с ВС/САБ на СМС [27]. E. Mélotte и соавт. провели ретроспективный анализ наличия дисфагии у 68 пациентов в ВС/САБ, только 2 пациента были на пероральном кормлении, остальные получали питание через гастростому. Считается, что оральная фаза глотания является самостоятельным клиническим признаком уровня сознания не ниже СМС «минус» [28].

Согласно результатам выполненного нами эндоскопического исследования с пробами глотания с жидкостью, нектаром и пудингом дисфагия различной степени выраженности выявлена не только у всех пациентов в ВС/САБ, но и большинства в СМС . На наш взгляд, дисфагия является одним из симптомов разобщения корково-стволовых функций у пациентов в ВС/САБ. У пациентов с устойчивыми признаками сознания — в СМС «плюс» наличие дисфагии может быть расценено как проявление дискоординации акта глотания в результате поражения первичной сенсорной коры или островка, стволовых структур.

Поражение скелетных мышц у пациентов с ХНС обусловлено не только потерей коркового контроля — спастичностью [29], но и нарушением иннервации в результате развития полинейропатии критических состояний, нарушением обратных связей в результате длительного бездействия, саркопенией [30].

Совместно с патоморфологами нами впервые проведено исследование структурных изменений скелетных мышц у пациентов с ХНС и обнаружены неспецифические дегенеративно-атрофические изменения в скелетных мышцах, которые более выражены на стороне пареза. Внутриклеточные и метаболические изменения указывали на то, что, несмотря на глубоко зашедший процесс, изменения, как правило, были обратимы и регенераторный потенциал мышечных волокон сохранен [31]. Наши результаты показали, что наличие спастичности и/или дисфагии не может быть критерием в прогнозировании исхода ВС/САБ, вместе с тем требует комплексного реабилитационного подхода для предотвращения вторичных структурных изменений, связанных с бездействием данных систем, — атрофии мышечного аппарата, развития дисфагии бездействия. Процесс реабилитации у этих пациентов уже в остром периоде должен заключаться в поддержании афферентации и эфферентации для предупреждения потери сигнальных связей.

На рис. 4 схематически изображены основные обнаруженные нами проявления диссоциации и разобщения у пациентов с ХНС.

Рис. 4. Признаки разобщения и диссоциации у пациентов с хроническим нарушением сознания.

Симптомы разобщения и диссоциации в нейрогуморальной регуляции

Важным направлением в изучении циркадианных ритмов у пациентов с ХНС является поиск причин нарушения их регуляции на структурном и нейрогуморальном уровнях [32—36]. Мы провели подробное обследование с определением уровня мелатонина в крови (6 раз в сутки — в 8 ч, 15 ч, 18 ч, 21 ч, 24 ч и 3 ч) и 6-сульфатоксимелатонина в моче (в дневные и ночные часы) и регистрацией полисомнографии (ПСГ) в течение 48 ч. В результате анализа полученных данных выявлена диссоциация между сохранным уровнем секреции мелатонина и отсутствием формирования циклов сна у пациентов в ВС/САБ [37, 38]. В исследуемой нами выборке средние значения секреции мелатонина в сыворотке и мелатонина сульфата в моче как у пациентов в ВС/САБ, так и у пациентов в СМС «минус» и СМС «плюс» были в пределах референсных значений.

Следует отметить, что у пациентов в ВС/САБ наблюдали более высокий уровень секреции мелатонина, чем у пациентов в СМС. Однако по данным ПСГ у них регистрировали наименьшее общее время сна, редкие единичные циклы сна, отсутствие К-комплексов и сонных веретен. Полученные нами данные не подтвердили предположения и результаты других авторов, показавших, что для пациентов в ВС/САБ характерно снижение уровня секреции мелатонина и потому целесообразно назначение мелатонина для восстановления регуляции циркадианного ритма [39 —41]. На наш взгляд, выявлена патологическая функциональная диссоциация нейрогуморальной регуляции циркадианных ритмов у пациентов в ВС/САБ. При достаточном синтезе мелатонина и сохранности по данным магнитно-резонансной томографии структур, участвующих в формировании сна (ствола, гипоталамуса, таламусов и т.д.), отсутствовало формирование физиологических циклов сна по данным ПСГ. Известно, что помимо основной функции «гормона темноты», регулирующего циркадианные ритмы, мелатонин выполняет множество других функций — является антиоксидантом, блокатором апоптоза, принимает участие в регуляции воспалительной реакции [42, 43]. Возможно, повышение секреции мелатонина у пациентов в ВС/САБ обусловлено другими факторами, которые требуют дальнейшего изучения. Необходимы дальнейшие исследования по изучению соотношения структурных изменений стволовых структур, изменения таламокортикальных связей с уровнем сознания и изменением структуры сна.

Гиперактивность симпатической системы в ответ на повреждение мозга является одним из проявлений стресс-реакции, которая, порой закрепляясь, становится персистирующим состоянием, теряет свои приспособительные качества и переходит в устойчивое патологическое состояние [44—46]. Это состояние не является постоянным по своим клиническим проявлениям, скорее его можно назвать универсальным способом реализации реакции организма на различные раздражители.

У обследованных нами пациентов с ХНС выявлена общая особенность: устойчивые проявления симпатической гиперактивности (увеличение частоты сердечных сокращений, повышение уровня артериального давления, гипергидроз, повышение мышечного тонуса) сочетались с признаками системной воспалительной реакции (СВР). Но и при отсутствии острых бактериальных осложнений температура и уровень маркеров воспалительной реакции были немного выше референсных значений, что объясняется, по-видимому, присутствием вялотекущих хронических воспалительных процессов в дыхательных и мочевыводящих путях, наличием трофических нарушений [47].

Развитие острых бактериальных осложнений, таких как инфекция мочевыводящих путей, пневмония или менингит, сопровождалось достоверным увеличением температуры, повышением скорости оседания эритроцитов и уровня С-реактивного белка (СРБ) и одновременным снижением уровня альбумина. Обращало на себя внимание то, что при развитии бактериальных осложнений увеличивалось содержание незрелых форм лейкоцитов, но не происходило достоверного увеличения количества лейкоцитов [47]. Важное практическое значение имеют полученные нами на этом этапе данные о том, что наиболее информативными провоспалительными маркерами в диагностике локальных инфекций у больных с ХНС являются СРБ и процент незрелых форм лейкоцитов. Нами было показано, что у пациентов с ХНС наблюдается количественное снижение субпопуляций лимфоцитов и преобладание процессов апоптоза на фоне снижения функциональной активности клеток крови, что также расценено как проявление аллостаза.

Таким образом, для пациентов с ХНС характерны устойчивые воспалительные и симпатические реакции, которые являются проявлениями и компонентами хронической стресс-реакции. В настоящее время их обозначают термином «хроническое критическое состояние» [48]. Закрепление (хронизация) состояния симпатикотонии известно как аллостаз — состояние, характеризующееся многообразными патологическими изменениями как соматического статуса, так и когнитивных функций [49, 50].

Проявления инфекционной и асептической СВР имели характер персистирующих процессов, динамично сменявших и акцентирующих течение друг друга, а их сочетание затрудняло выявление воспалительных осложнений (рис. 5).

Рис. 5. Схематически представлены взаимоотношения состояний инфекционной и асептической системной воспалительной реакции и сепсиса у пациентов с хроническим нарушением сознания.

Полученные данные подтверждают формирование особого варианта клеточного и гуморального ответов у данной категории больных, представляющего собой сочетание как саногенетических адаптационных реакций, так и патологических процессов — состояние аллостаза, которое заключается в устойчивых проявлениях симпатикотонии, разобщенности реакций вегетативной и эндокринной систем, инверсии ритма секреции кортизола, устойчивых проявлениях СВР. Последствие длительного взаимодействия этих состояний должно быть специально изучено.

В определенной мере, на наш взгляд, аллостаз у данной категории больных можно рассматривать как вариант диссоциации между реальными возможностями и потребностями организма и организацией жизнедеятельности вегетативной нервной системы (дисбаланс между симпатическим и парасимпатическим отделами). На наш взгляд, частое выявление симпатотонических реакций нервной системы у больных с ХНС в известной степени обусловлено сенсибилизацией, повышенной реактивностью симпатической нервной системы к небольшим количествам симпатомиметиков. Определенную роль играет и пермиссивный эффект. В условиях измененного гомеостаза действие гормонов, нейромедиаторов изменяется, расширяется, становятся «разрешенными» отсутствующие в норме эффекты. На наш взгляд, важным моментом в лечении пациентов с ХНС является своевременная коррекция признаков симпатической гиперактивности (СГ) путем создания «лечебной доминанты» [45], а также купирования патологической афферентации боли с использованием анальгетиков и/или, если это возможно, устранения причины боли [20].

Мультидисциплинарный подход с привлечением врачей-акушеров-гинекологов позволил провести более подробный анализ нарушения гонадотропной функции у женщин с ХНС. Для пациенток в ВС/САБ специфичным было наличие олигоменореи и аменореи, а также проявления гипогонадотропной и нормогонадотропной недостаточности [51]. Интересным является феномен восстановления менструаций при восстановлении сознания [52].

Данное направление исследований очень перспективно как для понимания механизмов, лежащих в основе ХНС, так и для формирования фундамента для решения проблем, которые могут возникнуть в будущем, наример персонифицированного подхода к дальнейшему планированию и ведению беременности у пациенток с хорошим исходом — восстановлением сознания, забору яйцеклетки у женщин с ХНС для возможности деторождения через суррогатное материнство (при возможности получения согласия пациентки). По-видимому, длительное отсутствие биологически целесообразно организованной деятельности эндокринной системы организма (гонадотропной функции) лежит в основе нарушения интегративной функции ЦНС у пациенток с ХНС, поддерживающего возникновение такого варианта гормональной диссоциации.

Заключение

В повседневной практической работе мы много лет основывали выбор клинической тактики у больных с хроническим нарушением сознания на поиске устойчивых патологических функциональных систем. Поскольку последствий любых эфферентных сигналов только два — движения (сокращение мышц) и секреция, то можно предположить, что диссоциация между активной деятельностью устойчивой патологической системы и результатами такой деятельности — мышечными сокращениями и секрецией многообразных информационных молекул является универсальным патологическим состоянием у больных с хроническим нарушением сознания.

Исходя из предложенного подхода к анализу наблюдаемой симптоматики, основанного на выявлении симптомов разобщения и диссоциации, складывается новая стратегия терапии пациентов с данной патологией. На наш взгляд, важным в разработке патогенетической терапии пациентов с хроническим нарушением сознания является выявление признаков патологической интеграции функций центральной нервной системы на структурном, функциональном и нейрогуморальном уровнях с последующей коррекцией нарушений, переводом аллостаза в гомеостаз, эрготропного статуса в трофотропный.

Проявления аллостаза у пациентов с хроническим нарушением сознания заключаются не только в персистирующей симпатикотонии, но и в потере интегративного контроля с мышечной, частично эндокринной функциями, а также регуляцией циркадианных ритмов. По-видимому, отсутствие биологически целесообразно организованной деятельности различных морфофункциональных систем организма, в частности эндокринной и мышечной, при тяжелом поражении головного мозга является основой нарушения интегративной функции ЦНС у пациентов с хроническим нарушением сознания. В связи с невостребованностью своей деятельности эти системы утрачивают свою изначальную морфофункциональную структуру. Данную тенденцию наблюдали в виде быстро развивающихся мышечных атрофий у пациентов с хроническим нарушением сознания, отражающих функциональную неактивность нейромышечной системы. С эндокринной системой это происходит, по-видимому, значительно позднее, чем с мышечной (атрофия мышечной ткани развивается достаточно быстро).

Есть основания полагать, что наши исследования и их результаты будут способствовать развитию концептуального подхода и восстановительному лечению больных с хроническим нарушением сознания.

Работа поддержана грантом РФФИ №19-29-01066.

The study was supported by the Russian Foundation for Basic Research under Scientific Project No. 19-29-01066.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.