В последнее десятилетие прослеживается стойкая тенденция роста частоты заболеваний, сопровождающихся развитием внепеченочного холестаза. В ближайшие 15 лет прогнозируется рост заболеваемости органов желчевыделительной системы на 30—50% в мире. В Российской Федерации число больных механической желтухой различной этиологии ежегодно увеличивается на 800 000 человек [1].

Хирургические вмешательства у больных с механической желтухой, выполняемые по экстренным показаниям, сопровождаются большим числом осложнений, связанных с нарушением в системе гемостаза и повышенной кровоточивостью в зоне операции. Летальность достигает 15—30%, что в 4 раза выше, чем в тех случаях, когда холестаз удается ликвидировать до операции, или, по крайней мере, уменьшить его [1—6].

Клинические симптомы и общепринятые лабораторные показатели не всегда соответствуют глубине патологического процесса, поэтому продолжаются поиски объективных критериев оценки тяжести состояния больных при механической желтухе. Специализированные оценочные шкалы в отношении определенных форм печеночной недостаточности имеют статистически значимую прогностическую точность (шкала Schindl — для смешанной формы печеночной недостаточности и гепаторенального синдрома, шкала Child—Turcotte—Pugh — для определения тяжести цирроза печени, шкалы MELD и SOFA — для оценки печеночной энцефалопатии). Ни одна из предложенных шкал не обладает прогностической значимостью по отношению ко всем формам печеночной недостаточности.

В.Д. Федоров и В.А. Вишневский в 2004 г. предложили балльную классификацию печеночной недостаточности при механической желтухе (табл. 1, 2)

Риск хирургического вмешательства значительно снижается, если явления печеночной недостаточности купированы в дооперационном периоде [7]. Длительный анамнез желтухи с высоким уровнем билирубина приводит к тяжелой печеночной недостаточности, а ее прогрессирование в послеоперационном периоде в 50% случаев является причиной летального исхода при общей летальности 12,5% [1—8].

Основными целями применения экстракорпоральных методов гемокоррекции при печеночной недостаточности являются временное протезирование и поддержание детоксикационной функции печени, предотвращение дальнейшего развития и усугубления печеночной недостаточности, создание условий для регенерации поврежденных гепатоцитов, предупреждение и сведение к минимуму развития вторичных осложнений органов и систем [9].

В лечении больных печеночной недостаточностью используют такие методы экстракорпоральной гемокоррекции, как плазмообмен, плазмофильтрация, плазмосорбция [10]. Эффективность плазмообмена и плазмофильтрации в основном ограничена объемами удаляемых компонентов крови [10, 11]. Системы MARS (молекулярная адсорбирующая рециркулирующая система) и Prometheus (сепарация и адсорбция фракционированной плазмы, или FPSA) широко не используются в связи с высокой стоимостью расходного материала. В настоящее время перспективным направлением в экстракорпоральной гемокоррекции является применение сорбционных методов, обладающих определенной селективностью [6].

Цель исследования — провести сравнительную оценку эффективности селективной плазмосорбции и плазмообмена при печеночной недостаточности у больных с механической желтухой.

В отделении хирургической гемокоррекции и детоксикации ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского» в период с 2014 по 2016 г. проведен сравнительный анализ 2 методов экстракорпоральной гемокоррекции — селективной плазмосорбции (СПС) и плазмообмена (ПО) при печеночной недостаточности у больных с механической желтухой.

Исследование проведено у 32 (15 мужчин и 17 женщин) больных с механической желтухой обструктивного генеза и длительным желтушным периодом. Средний возраст пациентов составил 57±10 лет (минимальное значение 48 лет, максимальное значение — 67 лет). Длительность желтушного периода в среднем составляла 9,1±1,5 (3—14) нед.

Основными причинами механической желтухи были желчнокаменная болезнь с холедохолитиазом и стриктура общего желчного протока (ductus choledochus) с локализацией на разных уровнях, при этом у 9 пациентов установлен диагноз острый холангит. Исходный средний уровень общего билирубина был 385,6±34,6 (285—589) мкмоль/л. Всем больным выполнены билиодигестивные вмешательства — эндоскопическая папиллосфинктеротомия и эндоскопическая литоэкстракция, либо лапаротомия, холедохолитотомия и дренирование общего желчного протока.

Степень печеночной дисфункции и тяжесть состояния оценивали по следующим параметрам: степень тяжести холестаза (уровень билирубинемии, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), желчных кислот, щелочной фосфатазы — ЩФ), степень тяжести печеночной энцефалопатии, состояние гемостаза (фибриноген, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), международное нормализованное отношение (МНО), протромбин, антитромбин III.

Поскольку, как указано выше, ни одна из предложенных ранее шкал не обладает прогностической значимостью по отношению ко всем формам печеночной недостаточности [12], нами с целью определения прогноза заболевания использована классификация печеночной недостаточности при механической желтухе, предложенная В.Д. Федоровым и В.А. Вишневским в 2004 г. [3, 4] (см. табл. 1, 2).

Критериями исключения из исследования были: пациенты моложе 18 и старше 80 лет, выявленные у пациентов в процессе обследования и лечения злокачественные опухоли гепатопанкреатобилиарной зоны с обструкцией желчевыводящих путей.

Исходные клинико-демографические характеристики пациентов с механической желтухой представлены в табл. 3.

Пациенты, участвующие в исследовании, разделены на две группы. 1-я группа — 18 пациентов (9 мужчин и 9 женщин), которым в качестве экстракорпоральной гемокоррекции выполняли СПС. 2-я группа — 14 пациентов (6 мужчин и 8 женщин), которым в качестве экстракорпоральной гемокоррекции выполняли П.О. Каждому пациенту выполнены по 3 процедуры СПС или ПО — по 1 процедуре перед операцией и по 2 — в раннем послеоперационном периоде.

СПС выполняли на аппарате Octo Nova («Asahi Kasei Medical», Япония—Германия) с использованием сорбента Plasorba BR-350. Многофункциональный аппарат Octo Nova разработан для проведения заместительной почечной терапии, каскадной плазмофильтрации и плазмосорбции, в том числе для плазмосорбции с целью поддержания функции печени (Liver Support). Схема процедуры СПС представлена на рисунке.

Кровь от пациента с помощью роликового насоса поступает в плазмофильтр Plasmaflo, где происходит отделение плазмы от крови, после чего плазма проходит через сорбционную колонку Plasorba BR-350, далее соединяется с деплазмированной кровью и возвращается обратно к пациенту. Сорбент Рlasorba BR-350 состоит из самой адсорбирующей колонки и фильтра (см. рисунок).

Процесс очищения крови основан на принципе ионообмена, т. е. на замещении ионов на поверхности сорбента ионами сорбата. По виду ионообмена выделяют катиониты, аниониты и полиамфолиты. Сорбционная способность колонки Plasorba BR-350 основана на принципе анионного обмена для селективного удаления билирубина и желчных кислот из крови при печеночной недостаточности различной этиологии [13]. Действующим веществом являются дивинилбензола стирол и пропилен, покрытый этиленвиниловым спиртом сополимера. В данной системе лиганд представляет собой заряженную четвертичную соль аммония, которая позволяет селективно захватывать билирубин, имеющий отрицательный заряд на карбоксильных группах [14].

Каждому пациенту 1-й группы проведены по 3 процедуры СПС с обработкой двух объемов циркулирующей плазмы (2 ОЦП). При этом 1 сеанс проводили непосредственно за 1 день перед операцией, а 2 других — в раннем послеоперационном периоде с перерывом между процедурами 1—2 дня. Длительность процедуры варьировала от 3 ч 45 мин до 4 ч 25 мин, скорость кровотока — от 130 до 160 мл/мин. Скорость плазмотока поддерживалась на уровне 25—30 мл/мин. Антикоагуляцию проводили раствором гепарина: магистрали и фильтр промывали раствором гепарина из расчета 4000 ЕД на 2 л физиологического раствора, болюсно вводили 5000 ЕД гепарина в магистраль в начале процедуры. Для сосудистого доступа использовали двухпросветный диализный катетер, установленный в центральную вену.

Для проведения ПО использовали аппарат Haemonetics PCS-2 («Haemonetics Corporation», США) с соответствующим комплектом магистралей и расходного материала Haemonetics. Аппарат представляет собой полностью автоматизированную систему для сбора плазмы методом центрифугирования и работает по принципу прерывисто-поточного центрифугирования крови. За один цикл удаляется не более 400 мл плазмы, комплект расходного материала рассчитан на удаление до 1000 мл плазмы. Эритроцитарная масса возвращается пациенту перед началом нового цикла.

Каждому пациенту 2-й группы проведено по 3 сеанса ПО с эксфузией 0,7—1 ОЦП, что в среднем составило 2976±243 мл. При этом 1 сеанс проводили непосредственно за 1 день перед операцией, а 2 других — в раннем послеоперационном периоде с перерывом между процедурами 1—2 дня. В качестве сосудистого доступа чаще всего использовали периферическую вену, в основном кубитальную, устанавливали иглу для диализа. Антикоагулянт цитрат натрия подавался автоматически с регулировкой соотношения антикоагулянт: кровь, стандартное соотношение — 1:14 — 1:16. Удаляемый объем плазмы восполняли введением 5% раствора альбумина и донорской свежезамороженной плазмы (СЗП) в соотношении 1:1. С целью снижения потерь плазменных факторов свертывания замещение начинали 5% раствором альбумина в 1-й половине процедуры, а СЗП вводили во 2-й части плазмообмена.

Для оценки эффективности СПС и ПО нами изучена динамика некоторых биохимических показателей и показателей коагулограммы в ходе процедуры (табл. 4—5).

У пациентов обеих групп перед подключением пациента к экстракорпоральному контуру оценивали показатели гемодинамики и волемический статус. Для профилактики гемодинамических реакций проводили введение раствора хлористого натрия 0,9% 500—1000 мл или изотонического раствора стерофундина 500—1000 мл [7]. При явлениях гиповолемии проводили необходимую дополнительную инфузионную терапию. Во время проведения ПО у 10 (71,5%) пациентов в середине процедуры отмечалось снижение среднего артериального давления (САД) до 70 мм рт.ст. При проведении СПС примерно на 30—40-й минутах от начала процедуры у 12 (66,6%) пациентов отмечалось снижение САД до 65 мм рт.ст. У пациентов обеих групп гипотензия купировалась путем внутривенного введения солевых растворов и преднизолона. После окончания процедуры ни у кого из пациентов выраженных гемодинамических нарушений не отмечали.

После окончания экстракорпоральной гемокоррекции оценена тяжесть состояния пациентов по классификации В.Д. Федорова и В.А. Вишневского. К моменту окончания процедур состояние пациентов обеих групп улучшилось, что нашло отражение в балльном исчислении. Уменьшение количества баллов в каждой группе (см. табл. 3), согласно этой классификации, существенно влияет на дальнейший прогноз и исход заболевания. В этом случае летальность составляет уже не 42,9%, а 10,5% (см. табл. 1, 2), что статистически значимо.

Для оценки эффективности СПС и ПО исследовали динамику некоторых биохимических показателей. В табл. 4 показаны сравнительная характеристика и динамика биохимических показателей у пациентов исследуемых групп. Проводили забор венозной крови перед процедурой и сразу после нее. Установлено снижение уровней общего билирубина на 39,8±3,8% после проведения СПС, по сравнению с ПО, после которого снижение общего билирубина составляло 38,5±6,4%, что может расцениваться как сопоставимое снижение у пациентов обеих групп. Уровень конъюгированного билирубина после СПС снизился на 38,2±18%, после проведения ПО — на 37,2±5%, что также может быть расценено как равнозначное снижение.

Однако уровень неконъюгированного билирубина после СПС снизился на 32,5±11,9%, а после ПО — на 27,5±2,3%, что почти на 5% больше. Динамика АЛТ в виде снижения на 23,5±3,4% после СПС и снижения АЛТ на 23,4±4,1% после ПО была примерно одинаковой. АСТ снизилась после СПС на 37±2,3%, а после ПО — на 30,4±3,5%, что составляет разницу почти в 6,5% в пользу СПС. Уровень желчных кислот после СПС снизился на 31,4±2,8%, после ПО — на 30,3±5,4%; это снижение мы посчитали равнозначным.

Обращает на себя внимание снижение уровня щелочной фосфатазы после ПО на 34,2%, в то время как после СПС снижения уровня щелочной фосфатазы не происходило. По окончании процедур СПС и ПО выявлено незначительное снижение уровня общего белка и альбумина. Так, после проведения СПС уровень общего белка снизился на 2,05±0,8%, уровень альбумина — на 3,9±2,4%. После П.О. уровень снижения общего белка составлял 6,6±1%, уровень альбумина — 6,5±1,3%. Несмотря на отсутствие статистически значимого снижения уровня белка у пациентов обеих групп, снижение уровня белка у пациентов 2-й группы было более выраженным и превышало таковое у пациентов 1-й группы. Отмечен больший уровень (в 2—3 раза больше) снижения содержания общего белка и альбумина при проведении ПО, чем при СПС.

Исходный уровень электролитов плазмы у пациентов обеих групп был в пределах нормы. Процедуры СПС не оказывали влияния на уровень электролитов плазмы.

У пациентов обеих групп произведен забор крови до и после процедур для исследования показателей коагулограммы (см. табл. 5). Исходно у больных отмечены признаки гипокоагуляции. При сравнительном исследовании коагулограмм у пациентов обеих групп не отмечено существенных изменений.

После проведения ПО у 4 пациентов отмечены посттрансфузионные реакции в виде озноба, кожных высыпаний (крапивница), зуда, повышения температуры тела до 38,0 °С. Эти симптомы появились примерно через 1,5—2 ч после окончания процедуры ПО и купировались внутривенным введением антигистаминных препаратов, преднизолона и 10% раствора хлористого кальция.

Снижение артериального давления (АД) наблюдали у части больных, и оно носило кратковременный характер, максимальное снижение показателей САД наблюдали у 2 пациентов 1-й группы и у 1 пациента — 2-й. При этом показатели АД составляли 82/57 мм рт.ст. и 79/56 мм рт.ст. Данный факт мы можем объяснить рядом причин. Во-первых, состояние многих пациентов было тяжелым. Печеночная недостаточность, независимо от ее причины, часто связана с гемодинамической нестабильностью, при этом снижается системное сосудистое сопротивление и САД, в этих условиях эксфузия крови в экстракорпоральный контур также оказывала негативное воздействие на гемодинамику. Во-вторых, имеются данные, что на колонке Plasorba BR-350 сорбируется кортизол (патент на изобретение № 2607193 «Способ лечения желтухи у больных острой печеночной недостаточностью», зарегистрированный в Государственном реестре изобретений РФ 10.01.17). Возникающее в связи с этим снижение уровня кортизола крови может приводить к снижению АД, которое может быть купировано внутривенным введением преднизолона. В-третьих, одной из причин снижения АД может быть усиление ваготропного эффекта, связанного с дисбалансом между парасимпатическим и симпатическим отделами нервной системы у больных с механической желтухой [15].

По окончании процедур экстракорпоральной гемокоррекции у больных исследуемых групп происходила стабилизация гемодинамики, по-видимому, связанная с коррекцией эндотоксикоза и адекватной инфузионной терапией.

Из представленных данных видно, что использование методов экстракорпоральной гемокоррекции — СПС и ПО при печеночной недостаточности у пациентов с механической желтухой — одинаково положительно влияют на динамику биохимических показателей, эффективность ПО согласуется с данными литературы [16]. Полученные результаты позволяют нам сделать вывод о снижении уровня билирубина, АСТ, АЛТ, желчных кислот после проведения СПС и П.О. Так, билирубин снизился на 39,8±3,8% после СПС и на 38,5±6,4% после П.О. Динамика снижения неконъюгированного билирубина отличалась на 5% в пользу СПС. Снижение желчных кислот признано равнозначным у пациентов обеих групп и составляло немного больше 30%. В динамике некоторых биохимических показателей статистически значимых различий не отмечено, возможно, это обусловлено малым количеством наблюдений.

При анализе предварительных результатов отмечена четко однонаправленная тенденция к улучшению анализируемых показателей. Это позволяет нам считать, что предварительные результаты нашего исследования являются удовлетворительными. Следует отметить, что в целом при равнозначном эффекте для достижения нужного уровня детоксикации необходимо соблюдение принципа достаточного объема эксфузии плазмы при проведении ПО, что в свою очередь требует адекватного восполнения СЗП и раствором альбумина. Увеличение объема введения компонентов и препаратов крови может способствовать увеличению числа посттрансфузионных осложнений. В нашем исследовании отмечено большее (в 2—3 раза) снижение уровня общего белка и альбумина при проведении ПО, чем при СПС даже при адекватном его восполнении. Так, после проведения СПС уровень общего белка снизился на 2,05±0,8%, уровень альбумина — на 3,9±2,4%. После П.О. уровень снижения общего белка составлял 6,6±1%, уровень снижения альбумина составлял 6,5±1,3%. Отсутствовало статистически значимое снижение уровня белка у пациентов обеих групп. Нами отмечено, что СПС не оказывает отрицательного влияния на показатели гемостаза.

Согласно данным литературы [17, 18], другие сорбционные методы детоксикации, такие как MARS-терапия, позволяют нормализовать показатели коагулограммы в постперфузионном периоде, а ПО не оказывает влияния на показатели коагуляционного гемостаза при печеночно-клеточной недостаточности. На фоне исходной гипокоагуляции у пациентов с печеночной недостаточностью применение ПО может иметь преимущество по сравнению с СПС, так как трансфузия донорской СЗП может способствовать нормализации показателей гемостаза. С другой стороны, мы не можем не рассматривать риск развития посттрансфузионных осложнений и аллергических реакций у данной категории больных, связанных с введением донорской плазмы и альбумина. Следует учитывать, что при ПО для восполнения белковых и жидкостных потерь использовали 5% раствор альбумина и донорскую СЗП.

Преимуществом СПС является отсутствие необходимости во введении раствора альбумина и донорской плазмы, что уменьшает риск посттрансфузионных осложнений. Это связано с особенностями проведения данной процедуры. Кроме того, при СПС снижается риск заражения опасными инфекционными заболеваниями такими, как ВИЧ, гепатит В и С.

После оперативного лечения умерли по 1 пациенту из обеих групп, на 31-е сутки — пациент из 1-й группы и на 28-е сутки — пациент из 2-й. При анализе причин смерти следует отметить, что длительность желтухи у каждого пациента составляла более 12 нед, кроме того, у 2 пациентов установлен диагноз гнойного холангита, осложнившийся сепсисом и синдромом полиорганной недостаточности, что явилось причиной смерти. В нашем исследовании смертность составила 5,5 и 7,14% в 1-й и во 2-й группах соответственно. Уровень смертности в обеих группах сопоставим.

1. Селективная плазмосорбция и плазмообмен являются безопасными методами экстракорпоральной гемокоррекции при печеночной недостаточности у больных с длительной механической желтухой, позволяющими эффективно корригировать эндотоксикоз при высоком уровне билирубина на этапах подготовки к оперативному вмешательству, а также в послеоперационном периоде.

2. Установлено, что селективная плазмосорбция имеет преимущества по сравнению с плазмообменом. Потери белка и альбумина после селективной плазмосорбции минимальные, и нет необходимости в дополнительной трансфузии донорской плазмы и альбумина, что исключает возможность развития связанных с этим осложнений.

3. Отсутствие геморрагических осложнений у пациентов во время селективной плазмосорбции и плазмообмена, отсутствие статистически значимых изменений в показателях коагулограммы после процедуры позволяют рекомендовать данные методики поддержки функции печени у больных с печеночной недостаточностью при механической желтухе.

4. В ходе процедуры селективной плазмосорбции не отмечено снижение уровня общего белка и альбумина плазмы, а также и некоторых других показателей, что подтверждает селективность данного сорбента. При проведении плазмообмена отмечено снижение уровней общего белка на 6,5% и альбумина на 3,9%.

Финансирование. Работа не имела финансовой поддержки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для корреспонденции: Титова Галина Васильевна, мл. науч. сотр. отд. хирургической гемокоррекции и детоксикации ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», 129110, Москва. E-mail: galinatitova@mail.ru