Введение
Лекарственно-индуцированная головная боль (ЛИГБ) занимает лидирующее положение по частоте среди вторичных головных болей (1—7% в популяции [1]) и является одним из факторов хронизации цефалгий. ЛИГБ развивается при условии частого неконтролируемого применения симптоматических противоболевых препаратов по поводу головной боли. Основными источниками ЛИГБ считаются мигрень и головная боль напряжения. Несмотря на то что в последнее время лекарственно-индуцированной головной боли уделяется большое внимание в отечественной и зарубежной литературе, механизмы ее развития остаются недостаточно изученными. Неясно, почему злоупотребление анальгетическими препаратами, приводящее к ЛИГБ, развивается лишь у части пациентов с мигренью и головной болью напряжения. До настоящего времени нет ответа на вопрос, является ли частое применение анальгетиков причиной хронизации головной боли или ее следствием. Непонятны конкретные механизмы, лежащие в основе формирования ЛИГБ и ее высокой терапевтической резистентности: почти 20% пациентов через 9 лет после отмены «виновных» анальгетиков продолжают злоупотреблять препаратами [2]. Среди патогенетических механизмов, участвующих в формировании ЛИГБ, предполагается нарушение функциональных связей головного мозга с образованием патологических нейрональных сетей и изменением обработки ноцицептивной информации [3]. Описаны также структурные изменения головного мозга, в частности орбитофронтальной коры [4]. Предполагается, что избыточный прием препаратов, купирующих приступ головной боли, приводит к дизрегуляции нисходящего ингибирующего контроля ноцицепции [5]. Кроме того, ЛИГБ рассматривается как биоповеденческое расстройство, в развитии которого важную роль играют личностные факторы и поведенческие паттерны пациентов [6, 7].
В Международной классификации головной боли 3-го пересмотра (2018) [8] ЛИГБ отнесена к разделу 8.2 и разделена по принципу злоупотребления конкретными противоболевыми препаратами. Диагностические критерии ЛИГБ включают наличие хронической головной боли (15 и более дней в месяц) у пациента, злоупотребляющего анальгетическими препаратами по поводу головной боли в течение трех и более месяцев, а также отсутствие других, более вероятных причин головной боли. Под злоупотреблением понимается прием препаратов анальгетического действия на протяжении 10—15 дней в месяц в зависимости от конкретного препарата.
Ведение пациента с ЛИГБ является вызовом для лечащего врача, поскольку ситуация требует тесного контакта с пациентом, убедительной аргументации и регулярного неоднократного контроля динамики заболевания.
Терапевтическая тактика в отношении ЛИГБ заключается в отмене «виновных» препаратов и назначении превентивной курсовой терапии того варианта первичной цефалгии, который послужил основой для развития ЛИГБ [9—11].
В терапии ЛИГБ также имеется ряд нерешенных вопросов. В частности, остается дискутабельным вопрос о сравнительной эффективности одномоментной и постепенной отмены «виновных» анальгетиков. Продолжается дискуссия по поводу необходимости детоксикации («детокса») в схеме терапии ЛИГБ. Неясен вопрос о сроках назначения превентивной терапии первичной цефалгии в лечении ЛИГБ.
Все эти нерешенные проблемы, а также высокая частота ЛИГБ в популяции и ее негативное влияние на качество жизни и социальную активность пациентов подчеркивают необходимость уточнения механизмов ее формирования.
Поскольку хронические болевые синдромы, каковым является ЛИГБ, ассоциированы с феноменом центральной сенситизации [12, 13], представляется интересным уточнить функциональное состояние головного мозга и выявить признаки центральной сенситизации у этой категории пациентов. Метод транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС), один или в сочетании с другими нейрофизиологическими методиками (такими как электроэнцефалография, позитронно-эмиссионная томография, функциональная магнитно-резонансная томография), является информативным неинвазивным способом изучения функционального состояния головного мозга, а при варианте ритмической ТМС — и лечения патологических состояний, включая головные боли [14, 15].
Цель исследования — изучить возбудимость коры головного мозга у пациентов с лекарственно-индуцированной головной болью методом диагностической ТМС (дТМС).
Материал и методы
В исследовании приняли участие 52 пациента (12 мужчин и 40 женщин) с ЛИГБ в возрасте от 26 до 65 лет (медиана 42 года), подписавшие информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Пациенты с ЛИГБ, принявшие участие в исследовании, в качестве часто принимаемых противоболевых препаратов указывали различные комбинированные анальгетики, две пациентки с мигренью также злоупотребляли триптанами; учитывая разнообразие «виновных» препаратов с риском формирования сверхмалых групп, дополнительное разделение пациентов по этому признаку мы не проводили.
Критерии включения в исследование: возраст от 18 до 65 лет; головная боль, соответствующая критериям Международной классификации головной боли 3-го пересмотра (2018) для ЛИГБ; отсутствие тяжелой соматической патологии; отсутствие противопоказаний для проведения дТМС; ясное сознание пациента.
В процессе выполнения исследования использованы шкала депрессии Бека, опросник реактивной и личностной тревоги Спилбергера, опросник оценки качества жизни (SF-36), Лидский опросник зависимости, копинг-тест Лазаруса, нейрофизиологическое обследование — дТМС с программным обеспечением «Нейро-МС.NET» (ООО «Нейрософт», Россия, 2013).
Контрольную группу составили 20 здоровых добровольцев (5 мужчин и 15 женщин) соответствующего возраста. Кроме того, была сформирована группа сравнения, состоящая из двух подгрупп: с хронической головной болью напряжения (20 пациентов) и с мигренью без ауры (10 пациентов).
При проведении дТМС определялись следующие параметры: амплитуда и латентность моторного ответа, время центрального моторного ответа, параметры транскаллозального торможения, а также корешковая задержка.
Результаты
По результатам проведения дТМС были получены статистически значимо более высокая амплитуда ответа и сниженные показатели латентности у пациентов с ЛИГБ по сравнению с контрольной группой, что может свидетельствовать о более высокой возбудимости коры головного мозга при ЛИГБ. В то же время показатели корешковой задержки, транкаллозального торможения (латентность начала, продолжительность), а также время центрального моторного ответа у пациентов с ЛИГБ не отличались от таковых у лиц контрольной группы (табл. 1).
Таблица 1. Показатели дТМС у пациентов основной группы (ЛИГБ) и лиц контрольной группы
| Показатели дТМС | Основная группа (ЛИГБ) (n=52) | Контрольная группа (n=20) | Статистическая значимость (р) |
| Амплитуда моторного ответа (стимуляция справа), мВ | 3,11 (2,62—3,21) | 2,24 (2,10—2,88) | 0,010 |
| Амплитуда моторного ответа (стимуляция слева), мВ | 3,01 (2,59—3,18) | 2,24 (2,10—2,88) | 0,008 |
| Латентность, мс | 20,23 (19,56—21,17) | 23,78 (21,75—24,27) | 0,008 |
| Время центрального моторного ответа (стимуляция справа), мс | 9,70 (9,15—10,02) | 10,10 (9,42—11,69) | 0,154 |
| Время центрального моторного ответа (стимуляция слева), мс | 9,80 (9,47—10,22) | 9,85 (8,82—11,23) | 0,733 |
| Транскаллозальное торможение (стимуляция справа), % | 37,80 (33,15—40,02) | 35,10 (30,42—39,88) | 0,130 |
| Транскаллозальное торможение (стимуляция слева), % | 36,78 (32,23—39,0) | 36,78 (32,23—39,0) | 0,170 |
| Средняя длительность периода транскаллозального торможения (стимуляция справа), мс | 27,50 (25,34—30,02) | 25,34 (23,62—29,16) | 0,090 |
| Средняя длительность периода транскаллозального торможения (стимуляция слева), мс | 26,88 (23,34—29,32) | 25,17 (23,09—28,89) | 0,120 |
Примечание. дТМС — диагностическая транскраниальная магнитная стимуляция; данные представлены в виде медианы и 95% доверительного интервала — Me (95% ДИ).
При корреляционном анализе результатов нейрофизиологического исследования и клинических и анамнестических данных выявлена значимая обратная корреляционная зависимость между амплитудой моторного ответа и длительностью заболевания (R= –0,41, p=0,030), а также высокозначимая прямая корреляция между показателями амплитуды моторного ответа и личностной тревожностью по опроснику Спилбергера (R=0,37; p=0,008). Кроме того, у пациентов с ЛИГБ показатели амплитуды моторного ответа положительно коррелировали с уровнем реактивной тревожности (R=0,457; p=0,020). Выявлена статистически значимая обратная зависимость между показателем интенсивности боли по шкале SF-36 (обратным по этой шкале) и показателем амплитуды моторного ответа (R= –0,43; p=0,032). В группе обследуемых с ЛИГБ с низким уровнем активных копинг-стратегий выявлена значимая обратная корреляция показателя амплитуды моторного ответа и показателей качества жизни (SF-36) по субшкалам физического функционирования (R= –0,91, p=0,002) и психического здоровья (R= –0,63, p=0,03).
Группу сравнения для основной группы обследованных с ЛИГБ составили пациенты с цефалгиями, соответствующими критериям Международной классификации головной боли 3-го пересмотра (2018) для головной боли напряжения и мигрени без ауры и не соответствующими критериям для ЛИГБ. При сравнении результатов дТМС у пациентов с ЛИГБ и пациентов с первичными цефалгиями без избыточного употребления симптоматических препаратов выяснилось, что показатели амплитуды у пациентов основной группы (с ЛИГБ) статистически значимо превышали таковые в подгруппах с соответствующими первичными цефалгиями. В то же время показатель латентности ответа в группе злоупотребляющих противоболевыми препаратами оказался ниже, чем в подгруппах сравнения (табл. 2, 3). Другие параметры дТМС (показатели корешковой задержки, транкаллозального торможения, время центрального моторного ответа) не продемонстрировали значимых различий у пациентов с ЛИГБ и пациентов с первичными цефалгиями, не злоупотребляющих препаратами анальгетического действия.
Таблица 2. Показатели дТМС у пациентов основной группы (ЛИГБ + первичная головная боль напряжения) и пациентов подгруппы сравнения с головной болью напряжения
| Показатели дТМС | Основная группа (ЛИГБ+ГБН) (n=44) | Подгруппа сравнения (ГБН) (n=20) | Статистическая значимость (p) |
| Амплитуда моторного ответа (стимуляция справа), мВ | 3,10 (2,68—3,19) | 3,02 (2,58—3,28) | 0,010 |
| Амплитуда моторного ответа (стимуляция слева), мВ | 3,00 (2,59—3,20) | 2,98 (2,57—3,19) | 0,007 |
| Латентность, мс | 19,93 (18,96—21,20) | 20,25 (19,55—21,21) | 0,009 |
| Корешковая задержка F-волны (стимуляция справа), мс | 0,94 (0,90—0,99) | 0,89 (0,86—0,92) | 0,085 |
| Корешковая задержка F-волны (стимуляция слева), мс | 0,91 (0,87—0,95) | 0,90 (0,87—0,92) | 0,090 |
| Время центрального моторного ответа (стимуляция справа), мс | 9,69 (9,15—10,10) | 9,89 (9,86—9,92) | 0,081 |
| Время центрального моторного ответа (стимуляция слева), мс | 9,81 (9,47—10,21) | 9,90 (9,87—9,94) | 0,090 |
| Транскаллозальное торможение (стимуляция справа), % | 37,80 (33,15—40,05) | 37,80 (39,55—40,01) | 0,151 |
| Транскаллозальное торможение (стимуляция слева), % | 36,78 (32,20—39,00) | 35,95 (39,50—39,31) | 0,090 |
| Средняя длительность периода транскаллозального торможения (стимуляция справа), мс | 27,50 (25,38—30,00) | 26,80 (24,98—30,11) | 0,120 |
| Средняя длительность периода транскаллозального торможения (стимуляция слева), мс | 26,90 (23,10—29,10) | 25,97 (24,85—28,59) | 0,121 |
Примечание. дТМС — диагностическая транскраниальная магнитная стимуляция; ГБН — головная боль напряжения; данные представлены в виде медианы и 95% доверительного интервала — Me (95% ДИ).
Таблица 3. Показатели дТМС у пациентов основной группы (ЛИГБ + первичная мигрень без ауры) и пациентов подгруппы сравнения с мигренью без ауры
| Показатели дТМС | Основная группа (ЛИГБ+МбА) (n=7) | Группа сравнения (МбА) (n=10) | Статистическая значимость (p) |
| Амплитуда моторного ответа (стимуляция справа), мВ | 3,90 (2,66—3,91) | 2,71 (2,40—3,01) | 0,021 |
| Амплитуда моторного ответа (стимуляция слева), мВ | 3,02 (2,50—3,18) | 2,98 (2,71—3,18) | 0,005 |
| Латентность, мс | 19,90 (18,05—20,80) | 20,71 (19,90—21,10) | 0,005 |
| Корешковая задержка F-волны (стимуляция справа), мс | 0,90 (0,88—0,95) | 0,91 (0,86—0,99) | 0,051 |
| Корешковая задержка F-волны (стимуляция слева), мс | 0,91 (0,81—0,96) | 0,89 (0,85—0,97) | 0,082 |
| Время центрального моторного ответа (стимуляция справа), мс | 9,70 (9,19—10,10) | 9,13 (8,87—9,89) | 0,090 |
| Время центрального моторного ответа (стимуляция слева), мс | 9,71 (9,57—10,20) | 9,56 (9,35—10,01) | 0,100 |
| Транскаллозальное торможение (стимуляция справа), % | 37,90 (35,80—40,10) | 36,90 (33,10—39,89) | 0,090 |
| Транскаллозальное торможение (стимуляция слева), % | 36,10 (32,10—38,90) | 35,61 (31,03—38,08) | 0,080 |
| Средняя длительность периода транскаллозального торможения (стимуляция справа), мс | 27,50 (25,87—30,10) | 26,90 (25,01—29,03) | 0,098 |
| Средняя длительность периода транскаллозального торможения (стимуляция слева), мс | 25,01 (23,10—29,11) | 25,71 (23,01—28,90) | 0,097 |
Примечание. дТМС — диагностическая транскраниальная магнитная стимуляция; МбА — мигрень без ауры; данные представлены в виде медианы и 95% доверительного интервала — Me (95% ДИ).
Кроме того, группа с ЛИГБ отличалась от пациентов подгрупп сравнения с соответствующими первичными головными болями более высокими уровнями депрессии, высокой приверженностью пассивным копинг-стратегиям и низким уровнем активных копинг-стратегий, более высоким показателем зависимости по Лидскому опроснику, а также более низким качеством жизни по опроснику SF-36. Однако показатели тревоги у пациентов с ЛИГБ неожиданно оказались ниже (реактивная тревога — 38 (95% ДИ 30,89—49,19) баллов, личностная тревога — 33 (95% ДИ 28,28—34,91) балла для пациентов с ЛИГБ с первичной головной болью напряжения), чем у пациентов группы сравнения (реактивная тревога — 45 (95% ДИ 43,67—49,11) баллов (p=0,03), личностная тревога — 38 (95% ДИ 33,88—40,21) баллов (p=0,01) в подгруппе сравнения с головной болью напряжения). Возможно, пациенты с изначально высокими уровнями тревожности использовали избыточный прием медикаментов как способ снижения уровня тревоги.
Обсуждение
Наряду с изучением эмоциональных и психологических факторов, потенциально ассоциированных с формированием ЛИГБ, особое внимание нами было уделено исследованию нейрофизиологических показателей, характеризующих состояние церебральных структур у пациентов с ЛИГБ. С этой целью нами были исследованы показатели дТМС у пациентов с ЛИГБ, подгрупп сравнения и лиц контрольной группы.
Амплитуда моторного ответа при дТМС у пациентов с ЛИГБ оказалась значимо выше, чем у лиц контрольной группы. Кроме того, и показатель латентности в изучаемой группе с ЛИГБ продемонстрировал значимо (p=0,008) более низкие значения, чем у здоровых добровольцев. Аналогичные изменения были нами выявлены и при сопоставлении показателей пациентов с ЛИГБ и пациентов группы сравнения с первичными цефалгиями (мигрень без ауры, головная боль напряжения), не злоупотребляющих анальгетическими препаратами: амплитуда моторного ответа у лиц с ЛИГБ оказалась выше, а латентность короче, чем в группе сравнения. Увеличение амплитуды и укорочение латентного периода могут быть расценены как признаки высокой возбудимости церебральных (в частности, корковых) структур у пациентов с ЛИГБ и, вероятно, как маркер центральной сенситизации. Остальные показатели дТМС у пациентов с ЛИГБ в сопоставлении с лицами контрольной группы и с пациентами группы сравнения оказались сходными, что также имеет значение для дальнейшей интерпретации результатов. В частности, отсутствие различий показателей корешковой задержки в этих группах свидетельствует о том, что наблюдаемые значимые изменения амплитуды и латентности моторного ответа не обусловлены состоянием проводящих систем периферической нервной системы, а являются следствием высокой возбудимости именно центральных структур. Кроме того, изученные нами показатели транскаллозального торможения — латентность начала, средняя длительность периода транскаллозального торможения также не различались в группе пациентов с ЛИГБ, контрольной группе и группе сравнения. В литературе обсуждается значение состояния межполушарных связей мозолистого тела в повышении толерантности к боли, и транскаллозальная проводимость может играть важную роль в болевой перцепции [16]. Одна из теорий функционирования транскаллозальной системы предполагает, что она может играть ингибиторную роль во взаимодействии полушарий [17]. Учитывая отсутствие значимых различий показателей транскаллозального торможения в исследуемых группах (пациенты с ЛИГБ и здоровые добровольцы), можно, в свою очередь, предположить, что более высокая амплитуда моторного ответа у пациентов с ЛИГБ связана не со снижением тормозного контроля, а непосредственно с возбудимостью корковых структур. Амплитуда моторного ответа у пациентов с ЛИГБ значимо коррелировала с показателями как личностной, так и реактивной тревожности, высокими у наших пациентов с ЛИГБ. Обнаруженная нами связь высокой корковой возбудимости с показателями тревоги подтверждает данные E.M. Wassermann и соавт., которые выявили подобную зависимость при исследовании моторных вызванных потенциалов при ТМС [18].
Кроме того, у пациентов с ЛИГБ выявлена обратная корреляция между показателем амплитуды моторного ответа и показателем интенсивности боли по опроснику SF-36, обратным по этой шкале (R= –0,43; p=0,03), что свидетельствует о связи высокой амплитуды ответа на дТМС с высокой выраженностью болевого синдрома у пациентов с ЛИГБ.
Интересно, что амплитуда моторного ответа на дТМС у пациентов с ЛИГБ обратным образом коррелировала с длительностью заболевания. Этот парадоксальный феномен у пациентов с персистирующим цефалгическим синдромом, вероятно, можно было бы объяснить влиянием длительного избыточного употребления анальгетических препаратов класса нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), являющихся наиболее частыми в спектре медикаментов, которыми злоупотребляют пациенты. В частности, имеются экспериментальные данные о том, что введение НПВС снижает нейрональную возбудимость у крыс [19]. Кроме того, в другом эксперименте повторное системное введение НПВС (диклофенака, кеторолака, ксефокама) приводило к увеличению показателя латентности ответа при проведении тестов на болевую перцепцию у крыс [20]. При исследовании соматосенсорных вызванных потенциалов G. Coppola и соавт. обнаружили наличие наиболее низких амплитуд потенциала в группе пациентов с ЛИГБ с наиболее длительным анамнезом заболевания [21]. Однако патофизиологический механизм, лежащий в основе снижения амплитуды при увеличении длительности заболевания, до сих пор остается необъясненным и требует дальнейшего изучения.
Заключение
В заключение следует отметить, что на основании результатов проведенного исследования механизм развития лекарственно-индуцированной головной боли представляется комплексным, включающим как нейрофизиологические особенности церебральных структур пациентов (высокую возбудимость коры по данным диагностической транскраниальной магнитной стимуляции), так и эмоционально-личностные расстройства (высокие уровни тревоги, пассивные копинг-стратегии, склонность к аддиктивным состояниям по Лидскому опроснику зависимости). Вероятно, ведущая роль в этом перечне факторов принадлежит высокой возбудимости корковых структур, ассоциированной с высокой личностной и реактивной тревожностью. В сочетании с имеющейся у пациентов приверженностью пассивным копинг-стратегиям это приводит к частому приему симптоматических противоболевых препаратов и формированию лекарственно-индуцированной головной боли.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.