Список сокращений:

ВШ — вестибулярные шванномы

ЗГТ — заместительная гормональная терапия

ПП — псевдопрогрессия

ЦНС — центральная нервная система

ER — рецепторы к эстрогену

PR — рецепторы к прогестерону

Введение

Стереотаксическая радиохирургия является одним из основных методов лечения вестибулярных шванном (ВШ), наряду с хирургическим удалением. Особенностью ВШ является развитие у части пациентов феномена псевдопрогрессии (ПП), проявляющегося как транзиторное постлучевое увеличение опухоли на сроке до 3,5 года [1—2]. У части пациентов это может иметь клиническое значение вследствие усиления локальной компрессии структур мозга с последующим нарастанием неврологической симптоматики, поэтому прогнозирование ПП является актуальной задачей. Одним из факторов, влияющих на постлучевые изменения в опухоли, могут являться половые гормоны.

Цель исследования — проанализировать экспрессии рецепторов эстрогена (ER) и прогестерона (PR) в ВШ у женщин и мужчин различного возраста.

Материал и методы

Проведено иммуногистохимическое исследование уровня экспрессии рецепторов PR и ER в биопсийном материале 240 пациентов с ВШ, оперированных в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России с 2018 по 2021 г.

Экспрессию ER и PR оценили в ВШ у мужчин (n=120) и женщин (n=120) в трех возрастных подгруппах (по классификации ВОЗ): молодой возраст (18—44 лет), средний возраст (45—59 лет) и пожилой возраст (60—79 лет). Все подгруппы включали по 40 пациентов каждого пола.

Иммуногистохимическое исследование проводилось на иммуностейнере Ventana BenchMark Ultra (Roche Diagnostics, США) с антителами Ventana anti-Estrogen Receptor ER SP1 Rabbit monoclonal primary antibody (рис. 1) и Ventana anti-Progesteron Receptor PR 1E2 Rabbit monoclonal primary antibody (рис. 2) с использованием рекомендованных производителем протоколов исследования.

Рис. 1. Иммуногистохимическое исследование экспрессии ER.

Ув. 100. В немногочисленных ядрах опухолевых клеток выявлена слабопозитивная экспрессия рецепторов ER.

Рис. 2. Иммуногистохимическое исследование экспрессии PR.

Ув. 100. В немногочисленных ядрах опухолевых клеток выявлена позитивная экспрессия рецепторов PR. При визуальном сравнении степени экспрессии ER и PR отмечается более выраженная и яркая окраска рецепторов PR.

Статистический анализ был проведен с применением критерия Манна—Уитни с помощью программного обеспечения MedCalc (версия 20.1).

Результаты

Позитивным результатом признавалось ядерное окрашивание. Результаты указаны в табл. 1.

Таблица 1. Частота встречаемости экспрессии PR и ER в исследуемой группе

Примечание. PR — прогестерон: ER — эстроген.

В целом, можно отметить, что экспрессия ER оказалась не характерна для ВШ — она отмечена только у 1 мужчины и у 3 женщин (p=0,3143). В то же время экспрессия PR была обнаружена у 29 (24,2%) мужчин и 21 (17,5%) женщины (p=0,2875). Таким образом, при общем сравнении результатов не было выявлено достоверного различия экспрессии ER и PR между мужчинами и женщинами. Только у 1 пациента — мужчины пожилого возраста, — обнаружена экспрессия как ER, так и PR.

Отличия в экспрессии PR были выявлены между возрастными подгруппами как у мужчин, так и у женщин. У мужчин преобладание уровня экспрессии PR отмечено в средней возрастной подгруппе, тогда как в молодом и пожилом возрасте достоверного различия не выявлено (табл. 2).

Таблица 2. Сравнение встречаемости экспрессии PR между возрастными подгруппами у мужчин

У женщин не выявлено различия уровня экспрессии PR в молодом и среднем возрасте, но установлено его преобладание в сравнении с пациентами пожилого возраста (табл. 3).

Таблица 3. Сравнение встречаемости экспрессии PR между возрастными подгруппами у женщин

При сравнении возрастных подгрупп мужчин и женщин было выявлено, что уровень экспрессии PR в молодом возрасте достоверно выше у женщин, однако в средней возрастной группе соотношение меняется в пользу мужчин. В пожилом возрасте этот тренд сохраняется, но статистического различия анализируемых показателей не установлено (табл. 4).

Таблица 4. Сравнение встречаемости экспрессии PR между мужчинами и женщинами в одинаковых возрастных подгруппах

Таким образом, проведенное исследование выявило практически полное отсутствие в ВШ экспрессии ER и значительную вариабельность уровня экспрессии PR в зависимости от возраста и пола.

Обсуждение

ВШ — это группа опухолей, формирующихся из миелиновой оболочки вестибуло-кохлеарного нерва (VIII черепно-мозговой нерв) преимущественно в полости внутреннего слухового прохода и имеющих тенденцию к распространению в мостомозжечковую цистерну. ВШ могут возникнуть в любом месте по ходу VIII черепно-мозгового нерва, однако с более частой локализацией в центре внутреннего слухового прохода равноудалено от porus acusticus и точки выхода слухового нерва [3].

В большинстве случаев ВШ имеют солидное или солидно-кистозное строение. В гистологической структуре отмечают два морфологических варианта, которые известны как Антони А и Антони В. Для варианта Антони А характерны плотно упакованные веретенообразные клетки (рис. 3). Ядра клеток Антони А также могут иметь палисадную структуру, известную как тельца Верокея. В случае варианта Антони В веретенообразные клетки расположены внутри стромы более рыхло (рис. 4).

Рис. 3. Типичное морфологическое строение солидной шванномы.

Тельца Верокея слева вверху (тип Антони А) и ксантомные клетки (тип Антони В) справа внизу. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.

Рис. 4. Морфологическое строение кистозно измененной шванномы, ксантомные клетки типа Антони В.

Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.

В литературе представлены данные о возможном стимулирующем влиянии половых гормонов на рост некоторых видов первичных опухолей мозга, однако, опубликованные результаты изучения уровня экспрессии ER и PR в ВШ существенно различаются и не дают однозначного подтверждения гипотезе влияния ER и PR на рост ВШ.

J. Vaquero и соавт. (1983 г.) описали высокий уровень экспрессии PR и связанный с ним риск ускоренного роста менингиом на фоне беременности, а также гормональной терапии [4]. I.R. Whittle и соавт. (1987 г.) показали, что нормальная ткань мозга, а также глиомы не содержат PR и ER, а шванномы отличаются лишь незначительным уровнем экспрессии PR в 28% случаев и отсутствием экспрессии ER во всех образцах тканей [5]. J.M. Campos Gutiérrez и соавт. (1984 г.) исследовали количество ER и PR в менингиомах, глиомах, невриномах и внутримозговых метастазах. ER обнаруживались всегда с высоким уровнем вариабельности. PR были найдены во всех исследованных опухолях ЦНС у женщин и только у отдельных пациентов с глиомами у мужчин [6]. M.B. Mezmezian и соавт. (2017 г.) зафиксировали положительную экспрессию PR в 73,8% опухолей неменинготелиальной природы (включая глиомы и шванномы) в сравнении со 100% уровнем экспрессии PR в менингиомах. Средний процент положительных опухолевых клеток в поле зрения при большом увеличении часто превышал 30% при менингиомах и был ниже 10% в остальных опухолях [7]. Мета-анализ литературы, проведенный A. Cowppli-Bony и соавт. (2011 г.), показал, что при более позднем менархе и в менопаузе отмечался повышенный риск развития глиомы, в то время как снижение риска ее возникновения наблюдалось при заместительной гормональной терапии (ЗГТ) или при использовании пероральных контрацептивов. Возможность развития менингиомы увеличивается после наступления менопаузы и при применении ЗГТ. Четкой связи риска формирования менингиомы с беременностью и кормлением грудью не установлено [8].

Долгое время предполагалось, что беременность стимулирует рост акустических шванном. Для проверки этой гипотезы C.W. Beatty и соавт. (1995 г.) было изучено значение уровня экспрессии рецепторов ER, PR и ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA) в группе из 6 пациенток с односторонними ВШ. На момент удаления опухоли в исследуемой группе 1 женщина была беременна, а остальные 5 женщин находились в периоде от 2 до 10 мес после родов. Контрольная группа того же возраста состояла из 6 мужчин и 12 небеременных женщин, все с ВШ, аналогичными по размеру в исследуемой группе. Результаты исследования не показали статистически значимой связи между уровнем экспрессии рецепторов ER или PR, беременностью и другими клиническими данными. Авторы пришли к выводу, что беременность существенно не стимулирует клеточный рост ВШ [9]. Однако отдельные наблюдения прогрессирующего роста шванном на фоне беременности, казалось бы, подтверждают влияние PR и ER на рост ВШ [10—12]. Выявленные межгендерные отличия в активности PR даже рассматривались как возможное направление поиска эндокринологических методов лечения ВШ [13], по аналогии с тем, как высокий уровень экспрессии рецепторов к рилизинг-фактору лютеинизирующего гормона и к PR в менингиомах и связанный с этим повышенный риск их ускоренного роста, рекомендуется учитывать при проведении терапии депривацией андрогенов при раке предстательной железы с сопутствующей менингиомой или наличием менингиомы в анамнезе [14].

C.M. Brown и соавт. (2011 г.) выявили повышение уровня экспрессии ER в спорадических ВШ, а A.K. Patel и соавт. (2008 г.) обнаружили отличия в экспрессии генов PR и ER между спорадическими ВШ и связанными с нейрофиброматозом II типа [15—16]. Однако в исследовании S. Jaiswal и соавт. (2009 г.) экспрессия PR и ER не была выявлена ни в одном из 100 проанализированных образцов ВШ, что по заключению авторов не поддерживает причинную роль ER и PR в росте ВШ, а также гормональные манипуляции при лечении этой опухоли [17].

Заключение

Таким образом, полученные результаты исследования согласуются с имеющимися литературными данными о том, что ВШ характеризуются практически полным отсутствием экспрессии ER. Умеренная частота экспрессии PR варьирует в зависимости от возраста и пола. Представляется интересным проведение дальнейших исследований возможного влияния экспрессии PR в ВШ на результат радиохирургии. Возможно, это позволит прогнозировать развитие постлучевой псевдопрогрессии ВШ и оптимизировать лечебную стратегию у пациентов с ВШ. Подтверждение в проспективных исследованиях корреляции уровня экспрессии PR и клинических исходов позволит установить клиническую группу больных с ВШ, у которых гормональная депривация, возможно, обеспечит регресс постлучевой псевдопрогрессии и дополнительный контроль роста опухоли.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Ильялов С.Р., Рыжова М.В.

Сбор и обработка материала — Галкин М.В., Рыжова М.В.

Статистическая обработка данных — Ильялов С.Р., Банов С.М.

Написание текста — Ильялов С.Р.

Редактирование — Усачев Д.Ю., Голанов А.В., Банов С.Р.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Исследование проведено при спонсорской поддержке компании Elekta. Компания Elekta не принимала участие в определении структуры исследования, сборе, анализе и интерпретации данных, а также не влияла на принятие решения опубликовать полученные результаты.