Клинические и функциональные характеристики гигантских аденом гипофиза в популяции пациентов Московской области

Среди новообразований области турецкого седла наиболее часто встречаются доброкачественные опухоли гипофиза [1—3]. Большинство опухолей гипофиза имеют размер менее 10—15 мм и не выходят за пределы турецкого седла. В этих случаях клинические проявления определяются исключительно гормональной активностью опухоли. Однако при опухолях большего размера возникают клинические проявления за счет сдавления окружающих структур, а именно головные боли, нарушение зрительных функций, снижение секреции тропных гормонов аденогипофиза и гиперпролактинемия. В таких случаях для принятия решения о тактике лечения необходимо оценивать не только гормональную активность опухоли, но и ее топографоанатомическую характеристику.

Опухоли гипофиза очень больших размеров называют гигантскими. В отечественной литературе таковыми называют опухоли гипофиза, максимальный размер которых составляет 60 мм и более [1, 2]. Однако в большинстве зарубежных исследований к гигантским относят опухоли гипофиза с размерами 40 мм и более [3—6]. По данным исследования [3], недавно проведенного на Мальте, аденомы гипофиза с такими размерами (≥40 мм) составляют примерно 11,2% от всех макроаденом гипофиза.

Данных о клинико-морфологических особенностях гигантских опухолей гипофиза с различной гормональной активностью в литературе немного, в связи с чем исследования в этой области являются актуальными.

Цель исследования — определить клинико-морфологические и функциональные особенности гигантских аденом гипофиза.

В ретроспективное исследование вошли пациенты, которые обращались за медицинской помощью в консультативно-диагностическое отделение ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт им. М.Ф. Владимирского» (КДО ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского») с 2008 по 2017 г.

Были проанализированы данные клинического и лабораторно-инструментального обследования 351 пациента с макроаденомами гипофиза до проведения какого-либо лечения: 144 пациента с гормонально-неактивными аденомами (ГНАГ), 207 пациентов с гормонально-активными аденомами, из них 65 — с пролактиномами и 142 — с соматотропиномами.

Возраст пациентов с макроаденомами гипофиза варьировал от 14 до 85 лет и составлял при ГНАГ 23—82 (60 [51; 66]) лет, при пролактиномах 21—80 (44 [35; 59]) лет, при соматотропиномах 23—85 (57 [47; 66]) лет (р<0,001).

МРТ головного мозга с прицельным исследованием гипофиза выполнялась на высокопольном томографе Intera Achieva (фирмы «Рhilips») с напряженностью магнитного поля 3,0 Тл, с внутривенным введением внеклеточных гадолиний содержащих контрастных препаратов. Оценивали максимальный линейный размер в вертикальной, сагиттальной (переднезадней) и фронтальной (поперечной) плоскостях, единица измерения — мл.

Для вычисления объема опухоли гипофиза использовалась следующая формула: ABC·π·4/3, где АВС — размеры полуосей (сагиттальной, вертикальной и фронтальной) опухоли. Также описывали характер распространения опухоли за пределы турецкого седла.

Гигантской считалась опухоль гипофиза, один из размеров которой составлял 40 мм и более в любом из направлений роста.

Для определения гормональных показателей исследовалась кровь в утренние часы (8—11 ч) натощак, при венопункции локтевой вены, общим объемом не более 20 мл. При подозрении на вторичный гипотиреоз определялись уровни тиреотропного гормона, свободного тироксина; при подозрении на гипогонадотропный гипогонадизм — уровень лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и периферических половых стероидов. При подозрении на вторичную надпочечниковую недостаточность двукратно исследовался уровень свободного кортизола в суточной моче. Все гормональные определения выполнялись иммуноферментным методом на анализаторе Immulite 2000 («Diagnostic Products Corporation», Лос-Анджелес, США, регистрационный номер FSZ 2007/00551 от 25.10.07).

Оценка гормональной активности опухолей гипофиза была основана на совокупности клинической картины и гормональных изменений.

Большинство пациентов были оперированы (11 — с ГНАГ, 2 — с пролактиномой и все пациенты, имеющие соматотропиномы). Двум пациентам с ГНАГ проведено лучевое лечение, 5 пожилых пациентов с ГНАГ с тяжелой сопутствующей патологией без нарушения зрения от операции воздержались.

Статистический анализ проводили с использованием программы Statistica 13.2 («Dellinc», США). Результаты представлены в виде «минимум—максимум (медиана [интерквартильный размах: Q25; Q75])». Гипотезу о нормальности распределения количественных переменных проверяли с помощью критерия Шапиро—Уилка. Для количественных переменных рассчитывали средние арифметические значения и стандартные отклонения, медианы и квартили. Так как условия нормальности распределения и равенства дисперсий выполнялись не для всех переменных и не во всех группах, то сравнение трех групп проводилось с помощью критерия Краскела—Уоллиса с дальнейшим апостериорным анализом с поправкой на множественные сравнения. Анализ качественных данных проводился с помощью точного критерия Фишера с поправкой Бонферрони при множественных попарных сравнениях.

Среди 351 больного с макроаденомами гипофиза было выявлено 32 (9,1%) случая гигантских аденом, из них 18/144 (12,5%) — ГНАГ и 14/207 (6,8%) — гормонально-активных аденом гипофиза: 6/65 (3,9%) — пролактином и 6/142 (2,9%) — соматотропином.

Возраст пациентов с гигантскими опухолями гипофиза в момент диагностики заболевания варьировал от 14 до 75 лет и составил: у пациентов с ГНАГ 18—75 (54 [38; 68]) лет, с гормонально-активными опухолями гипофиза 14—65 (26,5 [23;43,5]) лет (с пролактиномами 14—65 (26 [19,5;41,5]) лет, с соматотропиномами 20—56 (34 [24;46]) лет). ГНАГ встречались несколько чаще у женщин (11 из 18; 61,1%), среди больных с гормонально-активными аденомами гипофиза число мужчин и женщин было равным 7 (50%) из 14.

Размеры гигантских аденом гипофиза статистически значимо не отличались между группами с различной гормональной активностью опухолей (см. таблицу).

Исследуемые аденомы распространялись за пределы турецкого седла преимущественно в супраселлярном и латероселлярном направлениях — в 31 (97,8%) и 29 (90,6%) случаях соответственно. Встречались следующие сочетания направлений роста опухоли: супралатероинфраселлярное — 20 (62,5%) пациентов (13 ГНАГ, 4 пролактиномы, 3 соматотропиномы), супралатероселлярное — 8 (25%) пациентов (3 ГНАГ, 4 пролактиномы и 1 соматотропинома), супраинфраселлярное — 3 (9,3%) пациента (2 ГНАГ и 1 соматотропинома); латероинфраселлярное — 1 (3,1%) соматотропинома.

По данным МРТ, у 26 (81,3%) больных с гигантскими опухолями визуализировалась компрессия хиазмы, из них в 17 случаях ГНАГ (в 14 случаях с хиазмальным синдромом) и в 9 случаях гормонально-активные аденомы гипофиза (в 3 случаях с пролактиномами и в 6 случаях с соматотропиномами, хиазмальный синдром был у всех).

Уровень пролактина у больных с пролактиномами варьировал от 20 450 до 368 500 (151 860 [27 250; 274 650]) мЕд/л. У 11 из 18 (61,1%) пациентов с ГНАГ отмечалась умеренная гиперпролактинемия 600—1620 (905 [670; 1092]) мЕд/л, обусловленная сдавлением ножки гипофиза. Среди больных с соматотропиномами гиперпролактинемия выявлена у 5 (83,3%) из 6, из них у 1 пациента уровень пролактина был 54 340 мЕд/л (смешанная секреция соматотропного гормона и пролактина), у остальных — умеренная гиперпролактинемия от 603 до 1065 мЕд/л.

Среди первых жалоб, которые явились поводом для обращения к врачу, были нарушения зрения у 19 (59,4%) больных (12 пациентов с ГНАГ, 4 — с пролактиномами, и 3 — с соматотропиномами); головная боль и/или головокружение у 14 (43,8%) пациентов (7 пациентов с ГНАГ, 3 — с пролактиномами, 1 — с соматотропиномой). Только у 3 (9,4%) больных первыми жалобами были: нарушение менструального цикла (пролактинома), изменение внешности (соматотропинома), боль в костях (соматотропинома).

Среди специалистов, к которым впервые обратились пациенты с гигантскими аденомами гипофиза, были офтальмолог в 16 (50%) случаях (9 ГНАГ, 4 пролактиномы, 3 соматотропиномы) и невролог — в 10 (31,3%) случаях (7 ГНАГ, 2 пролактиномы, 1 соматотропинома). Пять (15,7%) пациентов посетили эндокринолога, гинеколога, нейрохирурга, отоларинголога и терапевта.

Снижение тех или иных гипофизарных функций было диагностировано у 16 (50%) пациентов (9 ГНАГ, 2 пролактиномы^​1​᠎, 5 соматотропином). У 3 пациентов с ГНАГ было выявлено сочетание гипогонадизма, гипотиреоза и гипокортицизма, у 1 пациента с пролактиномой — гипотиреоз и гипокортицизм. Еще в 9 случаях отмечалось выпадение только 1 гипофизарной функции:

— 3 пациента с ГНАГ (1 случай вторичного гипогонадизма и 2 случая вторичного гипотиреоза);

— 3 пациента с гормонально-активными аденомами гипофиза (1 больной с пролактиномой (гипотиреоз), 2 пациента с соматотропиномой (1 случай гипогонадизма^​2​᠎ и 1 случай гипотиреоза).

Частота тех или иных видов дефицита тропных гормонов у обследованных больных представлена на рис. 2.

Опухоли гипофиза — патология, наиболее часто выявляемая в области турецкого седла при МРТ головного мозга [7, 8]. Современные эпидемиологические исследования показали, что распространенность опухолей гипофиза в 3—5 раз выше, чем представлялось ранее [3, 9—13].

В популяционном исследовании на Мальте [3] распространенность макроаденом гипофиза в целом составила примерно 41 случай на 100 тыс. населения, причем наиболее часто встречались гормонально-неактивные макроаденомы гипофиза, макропролактиномы встречались примерно в 2 раза, а макросоматотропиномы в 3 раза реже, чем ГНАГ.

В группе обследованных пациентов аденомы гипофиза размером ≥40 мм были выявлены у 9,1% пациентов с макроаденомами, что сопоставимо с данными популяционного мальтийского исследования схожего дизайна, где аналогичная частота составила 11,2% [3]. Доля гигантских аденом гипофиза у больных с гормонально-неактивными и пролактинсекретирующими аденомами была наибольшей и составила 12,5 и 12,3% случаев соответственно (в мальтийском исследовании — в 11,7 и 16,7% случаев соответственно). В нашем исследовании соматотропиномы встречались реже и составили 4,2% от числа пациентов с гигантскими опухолями гипофиза. В мальтийском исследовании пациентов с гигантскими соматотропиномами не было выявлено вообще, что можно объяснить малым количеством наблюдений (всего 19 больных с акромегалией). В другом исследовании [14], вкючавшем 762 больных с соматотропиномами, размер опухоли был ≥40 мм в 4,5% случаев, что сопоставимо с нашими данными.

В 3 ретроспективных исследованиях отдельных нейрохирургических центров частота пролактином размером ≥40 мм варьировала от 0,5 до 6% от числа всех макроаденом гипофиза с различной гормональной активностью [15—17]. В нашем исследовании частота выявления гигантских пролактином среди всех пациентов с макроаденомами гипофиза составила 2,3%, что сопоставимо с результатами вышеупомянутых работ.

Пациенты с гигантскими гормонально-активными аденомами в нашей когорте были статистически значимо моложе, чем больные с ГНАГ (р=0,015).

В нашей работе среди пациентов с ГНАГ преобладали женщины, однако со статистически незначимой разницей. В литературе [3, 4, 14, 18, 19] есть сообщения о большей встречаемости как мужчин, так и женщин, но четкой гендерной тенденции в настоящее время не отмечено.

В настоящем исследовании были проанализированы отдельно сагиттальный, вертикальный и фронтальный размеры опухолей гипофиза. В некоторых исследованиях [3, 19] анализировался наибольший размер опухоли гипофиза вне зависимости от направления роста. Если оценить максимальный размер опухоли (вне зависимости от направления роста) в нашей группе пациентов, то при ГНАГ он составил от 40 до 62 (47 [41; 53]) мм, при пролактиномах — 40—65 (47 [42; 57]) мм, при соматотропиномах — 48—67 (56 [53; 65]) мм. Для сравнения в работе M. Gruppetta и соавт. [3] наибольший размер гигантских ГНАГ составил 44 [40; 78] мм, пролактином 50 [42; 60] мм; в работе I. Shimon и соавт. [14] отмечен наибольший размер соматотропином — 49,4±9,4 мм.

Медиана объема гигантских аденом была выше у соматотропином (48 926 мм³) и пролактином (36 872 мм³) по сравнению с ГНАГ (26 933 мм³). В мальтийском исследовании [3] объем ГНАГ был больше по сравнению с пролактиномами, поэтому требуются дальнейшие исследования гигантских опухолей для окончательного вывода о клинико-гормональных корреляциях.

Опухоли гипофиза объемом >70 000 мм³ выявлялись только у 4 больных в возрасте 14—43 лет с гормонально-активными аденомами гипофиза (2 пролактиномы, 2 соматотропиномы). Такое сочетание признаков — объем опухоли гипофиза >70 000 мм³ у пациентов в возрасте до 45 лет, возможно, является маркером гормональной активности опухоли гипофиза.

Первыми и наиболее распространенными жалобами пациентов с гигантскими опухолями гипофиза были зрительные нарушения, связанные с компрессией хиазмы — 59,4% случаев (66,7% случаев среди гигантских ГНАГ, половина случаев гигантских пролактином и соматотропином), что согласуется с результатами исследований J. Landeiro и соавт. [20], когда сужение полей зрения было выявлено у 65,7% пациентов с ГНАГ. Поэтому и первый специалист, к которому наиболее часто обращались наши пациенты, был офтальмолог.

Однако даже снижение зрения не является особо специфичным для гигантских аденом гипофиза. По нашему мнению [2], это может быть связано не только с топографоанатомическим вариантом роста опухоли (например, латеро-инфраселлярный), но и с вариантом расположения хиазмы (переднее, центральное, заднее), когда даже при значительном супраселлярном распространении аденомы зрение может оставаться сохранным.

Другой частой жалобой были головные боли, которые заставляли обращаться пациентов к неврологу. К сожалению, при нарушениях полей зрения и/или цефалгическом синдроме наши пациенты далеко не всегда сразу направлялись на МРТ-исследование гипофиза. Офтальмологи и неврологи должны проявлять повышенную настороженность в отношении опухолей гипофиза при указанных симптомах, чтобы своевременно назначать пациентам соответствующее обследование.

Несмотря на значительные размеры и объемы исследуемых гигантских аденом гипофиза, в нашей группе пациентов гипопитуитаризм наблюдался только в 50% случаев (в том числе у 50% пациентов с ГНАГ). Эти данные сопоставимы с результатами работы J. Landeiro и соавт. [20], где перед хирургическим вмешательством был обнаружен гипопитуитаризм у 57,1% пациентов с гигантскими ГНАГ.

Жизнеугрожающим осложнением гигантских аденом гипофиза с выраженным супраселлярным ростом может быть развитие окклюзионно-гипертензионного синдрома [2]. В нашей серии наблюдений такого осложнения не отмечено.

Гигантские опухоли гипофиза являются относительно редким заболеванием и первые симптомы обычно неспецифичны для эндокринного заболевания, что затрудняет диагностику и может удлинять время от появления первых клинических признаков до постановки правильного диагноза. Нарушения зрения и головные боли/головокружения в большинстве случаев были первыми проявлениями гигантских аденом гипофиза, поэтому больные чаще всего обращались к офтальмологу и неврологу, соответственно врачи этих специальностей должны обязательно направлять пациентов на МРТ головы при наличии подобных жалоб для исключения опухоли гипофиза значительных размеров.

В нашем исследовании объем опухоли был выше при соматотропиномах и пролактиномах по сравнению с ГНАГ, тогда как, по данным литературы, наибольших размеров достигают именно ГНАГ. Технически в нашей работе не представлялось возможным исследование морфологических особенностей гигантских аденом, в частности оценки индекса Ki-67, количества патологических митозов и других маркеров агрессивного роста. Изучение этих особенностей крайне важно и, возможно, это могло бы объяснить, являются ли наши результаты дефектом малой выборки или же это особенности изучаемых опухолей.

Согласно данным, полученным в нашей работе, если гигантская опухоль гипофиза значительного объема (>70 000 мм³) выявлена у пациента моложе 45 лет, она с наибольшей вероятностью является гормонально-активной (пролактиномой или соматотропиномой). Пациенты с выявленными гигантскими опухолями гипофиза обязательно должны быть направлены к эндокринологу для исключения гипопитуитаризма и при необходимости своевременного назначения гормональной терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: irena.ilov@yandex.ru