Голанов А.В.

ФГБУ "НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко" РАМН, Москва

Банов С.М.

Центр «Гамма-Нож», Москва, Россия

Ильялов С.Р.

ФГБУ "НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко" РАМН, Москва

Трунин Ю.Ю.

ФГБНУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» РАН, Москва

Маряшев С.А.

ФГБУ "НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко" РАМН, Москва

Ветлова Е.Р.

ФГБУ "НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко" РАМН, Москва

Осинов И.К.

Центр «Гамма-Нож», Москва, Россия

Костюченко В.В.

ФГБУ "НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко" РАМН, Москва

Далечина А.В.

ФГБУ "НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко" РАМН, Москва

Дургарян А.А.

ФГАУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Москва

Радиохирургическое лечение метастазов в головной мозг. Факторы прогноза общей выживаемости и интракраниальных рецидивов

Журнал: Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2016;80(2): 35-46

Просмотров : 34

Загрузок : 5

Как цитировать

Голанов А. В., Банов С. М., Ильялов С. Р., Трунин Ю. Ю., Маряшев С. А., Ветлова Е. Р., Осинов И. К., Костюченко В. В., Далечина А. В., Дургарян А. А. Радиохирургическое лечение метастазов в головной мозг. Факторы прогноза общей выживаемости и интракраниальных рецидивов. Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2016;80(2):35-46. https://doi.org/10.17116/neiro201680235-46

Авторы:

Голанов А.В.

ФГБУ "НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко" РАМН, Москва

Все авторы (10)

a:2:{s:4:"TEXT";s:66663:"

ИК - индекс Карновского

КРР - колоректальный рак

КТ-перфузия - перфузионная компьютерная томография

МГМ - метастазы в головной мозг

МРТ - магнитно-резонансная томография

НМРЛ - немелкоклеточный рак легкого

ОВГМ - облучение всего головного мозга

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

РМЖ - рак молочной железы

РП - рак почки

РХ-лечение - радиохирургическое лечение

Симптоматические метастазы в головной мозг (МГМ) встречаются у 8-10% онкологических больных. Частота регистрации МГМ, вероятно, будет возрастать, поскольку общая выживаемость онкологических пациентов увеличивается в связи с совершенствованием лекарственного лечения [1-3].

Течение заболевания у пациентов с МГМ носит в большинстве случаев агрессивный характер. Почти у 80% пациентов имеются множественные (>3 очагов) МГМ на момент постановки диагноза, и примерно 10-15% метастатических очагов находятся в глубинных отделах головного мозга. У этих пациентов часто имеются клинические проявления неврологической и когнитивной дисфункции, поэтому улучшение функционального статуса и качества жизни так же важно, как и увеличение общей выживаемости. Прогноз у пациентов с МГМ остается плохим: медиана общей выживаемости не превышает 1 мес без лечения [4, 5].

Химиотерапия в этой группе пациентов имеет недостаточную эффективность из-за ограниченного проникновения большинства лекарственных препаратов через гематоэнцефалический барьер.

Хирургическое лечение и облучение всего головного мозга (ОВГМ) до сих пор остаются основными методами лечения пациентов с МГМ [6, 7]. Хирургическое лечение, как правило, быстро снижает клинические проявления масс-эффекта и обеспечивает возможность проведения гистологического и иммуногистохимического исследования опухоли [6, 8]. Однако проведение хирургического лечения не всегда возможно, особенно у пациентов с плохим функциональным статусом (индекс Карновского (ИК) ≤70), с множественным метастатическим поражением головного мозга или в случае расположения метастазов в функциональных зонах мозга [9, 10].

ОВГМ назначается в самостоятельном варианте лечения или как адъювантное лечение после хирургического или радиохирургического (РХ) лечения. Проведение ОВГМ обеспечивает контроль как видимых МГМ, так и микрометастазов [11, 12]. В среднем выживаемость пациентов после проведения ОВГМ в самостоятельном варианте составляет около 4 мес и 6-9 мес в случае проведения комбинированного лечения (хирургическая резекция и ОВГМ) [13-15].

Проведение радиохирургии обеспечивает за одну лечебную сессию селективное облучение небольших по объему внутричерепных поражений с минимизацией облучения окружающих нормальных тканей мозга [16-18]. Радиохирургическое лечение становится методом выбора для лечения одиночных и множественных МГМ из-за хорошего локального контроля опухоли и низкого процента осложнений [17, 19].

Радиохирургия имеет следующие преимущества по сравнению с хирургической операцией и ОВГМ:

• лечение МГМ, расположенных в глубинных отделах или функциональных зонах мозга;

• возможность амбулаторного лечения;

• лечение множественных (>3 очагов) МГМ;

• сохранение когнитивных функций мозга [20];

• возможность повторного лечения.

В настоящем исследовании проведен анализ результатов лечения пациентов с МГМ, получивших РХ-лечение на аппарате Гамма-Нож в самостоятельном варианте лечения.

Материал и методы

Характеристика пациентов

Всего в ретроспективный анализ включены пациенты, получившие РХ-лечение в Центре Гамма-Нож в 2010-2014 гг. С учетом целей данного исследования пациенты, которые получили ОВГМ или хирургическое лечение до или после РХ-лечения, были исключены из анализа. Исследуемую группу составили 502 пациента: 211 мужчин и 291 женщина от 22 до 89 лет (средний возраст 56 лет) (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика исследуемой группы пациентов

Следует отметить, что до проведения РХ-лечения у 152 (33,1%) пациентов отмечен ИК≤70. У 269 (53,6%) пациентов были МГМ радиочувствительных опухолей (РМЖ и НМРЛ). У 101 (20,1%) пациента визуализировался 1 МГМ, а у 88 (17,5%) - более 10 МГМ на момент проведения топометрической магнитно-резонансной томографии (МРТ) перед РХ-лечением. В общей сложности проведено РХ-лечение 2782 метастатических очагов. В анализ также включены пациенты, которые получили повторное РХ-лечение по поводу локальных рецидивов или в случае развития новых (дистантных) метастазов.

Всем пациентам проводили МРТ каждые 3 мес после РХ-лечения. Локальный контроль опухолевого очага определялся как отсутствие увеличения (>25%) первоначально облученного очага по данным МРТ. Для дифференциальной диагностики рецидива и радионекроза применялись КТ-перфузия или ПЭТ с фторхолином.

Радиохирургическая техника

Всем пациентам под местной анестезией выполнена фиксация стереотаксической рамы с последующим проведением топометрической МРТ головного мозга. Применялась МРТ высокого разрешения с шагом сканирования 1 мм. Для планирования использовалась программа GammaPlan (версия 10.1). Мишень для радиохирургии определялась как область патологического накопления контрастного вещества. Средняя краевая доза была 21 Гр (диапазон 15-24) в большинстве случаев по 50% изодозной линии.

Статистические методы

Основными анализируемыми клиническими факторами были: возраст, величина ИК, число МГМ, суммарный объем МГМ, очаг с максимальным объемом, время от начала заболевания до развития МГМ, морфология первичной опухоли. Анализируемыми клиническими событиями были:

• общая выживаемость: время от проведения РХ-лечения по поводу первично выявленных МГМ до даты последнего наблюдения или смерти.

Интракраниальные рецидивы:

• выживаемость без локального рецидива - время от даты проведения РХ-лечения до даты развития рецидива в облученном очаге;

• выживаемость без дистантного метастазирования - время от проведения РХ-лечения до даты регистрации новых (дистантных) очагов вне зоны облучения) метастазов.

Анализ общей выживаемости был проведен с применением метода Каплана-Мейера, а различия между группами рассчитывались с помощью лог-рангового критерия. Данные пациентов, которые были живы на момент последнего наблюдения, рассматривались как цензурированные.

Регрессионная модель пропорциональных рисков применялась для определения соотношения рисков (ОР) потенциальных прогностических факторов, влияющих на общую выживаемость, локальные рецидивы и развитие дистантных метастазов.

Весь статистический анализ был проведен с помощью программного обеспечения MedCalc (версия 15), значение р<0,05 считалось статистически значимым.

Общие результаты радиохирургического лечения

На момент окончания анализа 57 (23,1%) пациентов продолжают наблюдаться, а 189 (76,8%) - умерли. Среднее время наблюдения - 10,6 мес (диапазон 0,2-47,2 мес). Медиана общей выживаемости - 8,6 мес (95% ДИ 7,0-10,0). Общая выживаемость на сроках 12 и 24 мес составила 37,6 и 19,1% соответственно.

Развитие новых (дистантных) метастазов зарегистрировано у 164 (49,5%) пациентов. Медиана развития дистантного метастазирования - 8,8 мес (95% ДИ 7,3-10,6). Выживаемость без развития дистантного метастазирования на сроках 12 и 24 мес составляет 38,9 и 24,3% соответственно.

Локальные рецидивы зарегистрированы у 72 (22,2%) пациентов. У 84,7% пациентов этой группы локальный рецидив развивается в течение первых 12 мес, а у 15,3% - в период от 12 до 24 мес. Медиана развития локального рецидива - 6,9 мес (95% ДИ 5,9-8,2).

Анализ клинических факторов, влияющих на общую выживаемость

Проведена оценка влияния клинических факторов (возраст, срок развития МГМ от момента регистрации онкологического диагноза, ИК, число МГМ, максимальный объем очага, морфология МГМ) в отношении общей выживаемости.

Морфология первичной опухоли

В проведенном анализе преобладали пациенты с радиочувствительными опухолями: аденокарцинома молочной железы, легкого и плоскоклеточный рак легкого присутствовали у 269 (53,6%) пациентов (см. табл. 1).

Медиана выживаемости больных в группах МГМ радиочувствительных (РМЖ, НМРЛ) и радиорезистентных (РП, КРР, меланома) опухолей составила 11,6 и 7,2 мес соответственно (рис. 1). Общая выживаемость больных на сроках 12 и 24 мес составила 49,8 и 32,5% в группе радиочувствительных опухолей против 26,2 и 7,2% в группе пациентов с радиорезистентными опухолями соответственно.

Рис. 1. Общая выживаемость больных с МГМ в зависимости от морфологии первичной опухоли (p=0,0001).

Таким образом, выживаемость больных в группе радиочувствительных опухолей выше, чем в группе больных с радиорезистентными опухолями (ОР 0,5816; 95% ДИ 0,4361-0,7756; р=0,0027). Этот факт отражает высокую чувствительность РМЖ и НМРЛ к ионизирующей радиации и низкую способность к репарации лучевых повреждений.

Функциональный статус по шкале Карновского

В целом по группе преобладали пациенты с ИК≥80 (n=307, 62,0%). Медиана выживаемости больных в группах с ИК≥80 и ИК≤70 составляет 11,6 и 4,1 мес соответственно (рис. 2). Общая выживаемость больных на сроках 12 и 24 мес составила 48,8 и 25,6% в группе с ИК≥80 против 16,9% и 0 в группе с ИК≤70 соответственно.

Рис. 2. Общая выживаемость больных с МГМ в зависимости от индекса Карновского до радиохирургического лечения (p<0,0001).

Таким образом, выживаемость больных в группе пациентов с хорошим функциональным статусом (ИК≥80) выше, чем в группе больных с ИК≤70 (ОР 0,4428; 95% ДИ 0,2959-0,6624; р<0,0001).

Число МГМ

В исследуемой группе незначительно преобладали пациенты с множественным (>3 очагов) метастатическим поражением головного мозга (n=259, 51,5%). Медиана выживаемости больных в группах с ограниченным (≤3 очагов) и множественным (>3 очагов) метастатическим поражением головного мозга составила 12,5 и 6,4 мес соответственно (рис. 3). Общая выживаемость больных на сроках 12 и 24 мес составила 50,6 и 27,4% в группе пациентов с ограниченным метастатическим поражением головного мозга против 26 и 13,6% в группе пациентов с множественным метастатическим поражением соответственно.

Рис. 3. Общая выживаемость больных с МГМ в зависимости от числа МГМ (p=0,0017).

Таким образом, выживаемость больных с ограниченным метастатическим поражением головного мозга выше, чем с множественными МГМ (ОР 0,6344, 95% ДИ 0,4764-0,8447; р=0,0017).

Суммарный опухолевый объем МГМ

В исследуемой популяции пациентов преобладали пациенты с суммарным объемом МГМ >5 см3 (n=275, 55,0%). Медиана выживаемости больных в группах с суммарным объемом МГМ ≤5 см3 и <5 см3 составила 13,3 и 7,7 мес соответственно.

Общая выживаемость пациентов в группе с суммарным объемом МГМ ≤5 см3 на сроках 12 и 24 мес составила 51,1 и 27% против 26,6 и 14,3% в группе пациентов с суммарным объемом более 5 см³ мес соответственно.

Таким образом, выживаемость больных в группе с суммарным объемом МГМ ≤5 см3 выше, чем в группе с суммарным объемом МГМ >5 см3 (ОР - 0,7328, 95% ДИ 0,5506–0,9754, р=0,0317).

Результаты регрессионного анализа (Cox) представлены в табл. 2. Лучшая выживаемость отмечалась в группе больных с МГМ радиочувствительных опухолей, хорошим функциональным статусом (ИК≥80), ограниченным (≤3) метастатическим поражением головного мозга и суммарным объемом МГМ <5 см3.

Таблица 2. Результаты регрессионного анализа клинических факторов, влияющих на общую выживаемость больных с метастатическим поражением головного мозга

В результате многофакторного анализа выявлено, что только МГМ радиочувствительных опухолей, ограниченное метастатическое поражение головного мозга и хороший функциональный статус являются факторами лучшей общей выживаемости больных с МГМ (см. табл. 2).

Анализ клинических факторов, влияющих на локальный рецидив

Локальные рецидивы зарегистрированы у 72 (22,2%) из 324 пациентов, которые получили РХ-лечение и относительно которых имеются сведения в базе данных о наличии/отсутствии локального рецидива. В однофакторном анализе статистически значимыми факторами локального рецидива являются: суммарный объем МГМ (ОР - 0,4996; 95%ДИ 0,3145–0,7937; р=0,0033), объем максимального очага МГМ (ОР - 0,3731; 95%ДИ 0,2335–0,5963; р<0,0001) и МГМ радиочувствительных опухолей (ОР - 0,5561; 95%ДИ 0,3371–0,9172; р<0,0114).

В многофакторном анализе с более низкой частотой локальных рецидивов ассоциированы объем максимального очага менее 4 см³ (ОР - 0,203; 95% ДИ 0,0751–0,5486; р<0,0018) и МГМ радиочувствительных опухолей (ОР - 0,359; 95%ДИ 0,1920–0,6173; р<0,0114).

Анализ клинических факторов, влияющих на развитие дистантных метастазов

Развитие дистантных метастазов зарегистрировано у 164 (49,5%). В однофакторном анализе статистически значимыми факторами прогноза низкого риска развития дистантных метастазов являются: число МГМ ≤3 (ОР - 0,4463; 95% ДИ 0,3267–0,6096; р<0,0001), ИК≥80 (ОР - 0,3731; 95% ДИ 0,4334–0,9465; р<0,0097) и МГМ радиочувствительных опухолей (ОР - 0,6092; 95% ДИ 0,4409–0,8417; р<0,0012).

В многофакторном анализе с более низкой частотой развития дистантных МГМ ассоциировано только ограниченное метастатическое поражение головного мозга (ОР - 0,39; 95% ДИ 0,2497–0,6087; р<0,0001).

Влияние повторного радиохирургического лечения при интракраниальных рецидивах на общую выживаемость

Интракраниальные рецидивы в целом по исследуемой группе выявлены у 197 пациентов. Только локальные рецидивы или развитие только дистантных метастазов отмечались у 31 и 125 пациентов соответственно. Одновременное развитие локального рецидива и дистантных метастазов зарегистрировано у 41 пациента. Из общего числа пациентов с интракраниальными рецидивами 98 пациентам с первым интракраниальным рецидивом проведено повторное РХ-лечение. Отказ от проведения повторного РХ-лечения у остальных 99 пациентов частично обусловлен либо наличием противопоказаний к проведению радиохирургии (диссеминация процесса в мозге или низкий функциональный статус), либо применением другого лечения (операция, ОВГМ, химиотерапия). Медианы общей выживаемости в зависимости от метода лечения интракраниального рецидива представлены на рис. 4.

Рис. 4. Общая выживаемость больных с развившимся интракраниальным рецидивом в зависимости от количества сессий радиохирургического лечения.

Медиана общей выживаемости в случае проведения повторной радиохирургии при наличии интракраниального рецидива составила 19,6 (95% ДИ 16,1-26,9) мес, а в группе, где радиохирургия не проводилась, - 9,6 (95% ДИ 7,6-13,3) мес. Общая выживаемость больных с интракраниальным рецидивом на сроках 12 и 24 мес в группе однократной радиохирургии составила 34,9 и 14,7% против 73,5 и 38,4% у пациентов с повторным РХ-лечением соответственно.

Таким образом, у пациентов с повторным РХ-лечением в случае развития интракраниальных рецидивов отмечается увеличение выживаемости и снижение риска смерти (ОР 0,4026, 95% ДИ 0,2381-0,6809).

Обсуждение

Проведенное одноцентровое ретроспективное исследование подтверждает данные, показывающие эффективность применения радиохирургии в самостоятельном варианте для лечения пациентов с МГМ [18].

Медиана выживаемости в целом по исследуемой группе составила 8,6 мес после РХ-лечения и превосходит медиану выживаемости пациентов с хорошим функциональным статусом, одиночным метастазом в головном мозге после проведения ОВГМ в самостоятельном варианте и приближается по величине к медиане выживаемости пациентов после современных хирургических методов лечения и ОВГМ при одиночных метастазах [15, 21].

Имеющиеся серии исследований показывают преимущество РХ-лечения в отношении продления выживаемости, если у пациента исходно хороший функциональный статус (ИК≥80). Проведенное исследование показывает более высокую медиану общей выживаемости у больных с хорошим функциональным статусом в сравнении с пациентами, имеющими ИК≤70.

Многие потенциальные прогностические факторы и прогностические системы общей выживаемости пациентов с МГМ были достаточно хорошо исследованы. Тем не менее в отношении факторов прогноза остаются спорные мнения, особенно в случае проведения различных методов лечения: операции, ОВГМ, радиохирургического или комбинированного лечения [10, 21-24].

Набор прогностических факторов значительно варьирует в различных исследованиях. Основные факторы прогноза лучшей выживаемости включают в себя возраст, хороший функциональный статус (ИК≥80), контроль первичного очага, отсутствие экстракраниальных метастазов. В противоположность этому количество и/или суммарный объем МГМ, возможно, имеют меньшее значение для общей выживаемости.

Результаты представленного исследования согласуются с данными об отсутствии влияния возраста на результаты РХ-лечения [25, 26]. Однако отдельные авторы нашли различие выживаемости между группами пациентов разного возраста [10, 27].

Кроме того, данные проведенного исследования не подтверждают лучшую общую выживаемость женщин после РХ-лечения, показанные в исследовании T. Serizawa и соавт. [18], полностью согласуются с данными F. Lagerwaard и соавт. [13] об отсутствии влияния пола на общую выживаемость [28]. Следует учесть, что пациентки с гиперэкспрессией c-erbb2 при РМЖ с МГМ имеют лучшую выживаемость и, следовательно, преобладание в исследовании пациенток с РМЖ может неоправданно привести к выводу о более длительной выживаемости пациентов в целом по группе.

Результаты проведенного исследования полностью согласуются с данными о лучшей выживаемости пациентов с ограниченным (≤3 очагов) метастатическим поражением головного мозга [21, 27]. Многие сообщения показывают, что множественное (≥3 очагов) метастатическое поражение, как правило, ассоциируется с более короткой общей выживаемостью [10, 29]. Вследствие этого большинство радиохирургических центров ограничивают показания к проведению радиохирургии у больных с наличием не более 4–5 МГМ с дальнейшим проведением ОВГМ. Однако применение ОВГМ в этой ситуации является весьма спорным, поскольку данные проведенного исследования показали лучшую выживаемость в случае применения повторной радиохирургии при развитии интракраниальных рецидивов.

Ретроспективный мультицентровой анализ, проведенный T. Serizawa и соавт. [18], показали, что медиана общей выживаемости больных с 3-4 и с 4-10 МГМ одинакова. Следует отметить, что в приведенных исследованиях доля пациентов с низким функциональным статусом (ИК≤70) и прогрессией системного заболевания была минимальна, что, вероятно, отражает влияние множественного метастатического поражения на общую выживаемость.

Аналогично, в исследовании B. Karlsson и соавт. [27] не обнаружили существенных различий в общей выживаемости после РХ-лечения между пациентами с 2, 3–4, 5–8 и более 8 МГМ. Многие исследователи подчеркивают, что контроль системного заболевания гораздо важнее для выживания пациента, чем количество МГМ.

В отношении морфологии первичной опухоли как прогностического фактора общей выживаемости существуют различные мнения [10, 24]. В представленном исследовании морфология МГМ является важным фактором прогноза общей выживаемости. Больные с МГМ радиочувствительных опухолей (РМЖ и НМРЛ) имеют лучшую выживаемость, чем пациенты с радиорезистентной морфологией МГМ (меланома, РП, КРР). В отдельных исследованиях не найдено влияния морфологии МГМ на выживаемость после исключения пациенток с РМЖ, поскольку эта категория имеет лучшую общую выживаемость. В представленном исследовании исключение из анализа пациенток с РМЖ сохраняет статистическое различие (р=0,0046) общей выживаемости у больных с различной морфологией МГМ - худшая медиана общей выживаемости (5,2 мес) при меланоме и лучшая медиана общей выживаемости (9,9 мес) при НМРЛ.

В отдельных работах показано, что суммарный объем МГМ, объем максимального очага и краевая доза могут коррелировать с общей выживаемостью и локальным контролем облученного очага [30]. По результатам проведенного исследования в однофакторном анализе суммарный объем МГМ менее 5 см³ ассоциирован с более длительной медианой выживаемости, однако этот факт не подтвержден данными многофакторного анализа (см. табл. 2).

Результаты проведенного регрессионного анализа (Cox) в настоящем исследовании подтверждают, что хороший функциональный статус (ИК≥80), ограниченное (≤3 очагов) метастатическое поражение головного мозга и радиочувствительная гистология первичного очага (НМРЛ, РМЖ) являются значимыми прогностическими факторами лучшей общей выживаемости пациентов с МГМ (см. табл. 2). В табл. 3 представлены результаты основных серий исследований РХ-лечения пациентов с МГМ.

Таблица 3. Результаты основных исследований радиохирургического лечения пациентов с МГМ Примечание. РХ1 - результаты РХ-лечения в целом по группе, включая пациентов с повторным РХ-лечением. РХ2 - результаты в группе больных с однократным РХ-лечением.

Практически все исследования проведены у пациентов с ограниченным (≤3) метастатическим поражением головного мозга. В этой группе больных результаты радиохирургического лечения представленного исследования практически идентичны результатам, представленным H. Aoyama и соавт. [31] и T. Serizawa и соавт. [18].

Следует отметить относительно высокую частоту развития новых (дистантных) метастазов в представленном исследовании, особенно в сравнении с данными M. Yamamoto и соавт. [30]. Этот факт объясняется проспективным характером исследования, проведенного Yamamoto, и ограничением включения в исследование пациентов с низким функциональным статусом и прогрессирующим системным заболеванием, что, вероятно, снижает прогностическое значение числа МГМ в отношении общей выживаемости и развития дистантных метастазов. По своей структуре представленное исследование является ретроспективным и включает пациентов с низким функциональным статусом и распространенным экстракраниальным поражением. В этих условиях число МГМ является важным прогностическим фактором как общей выживаемости, так и развития дистантных метастазов в исследуемой популяции больных. Однако это положение требует проверки в дальнейших проспективных исследованиях.

Достаточна ли радиохирургия в самостоятельном варианте лечения?

В статье A. Muacevic и соавт. [9] приводятся результаты рандомизированного контролируемого мультицентрового исследования, в котором оценивается эффективность РХ-лечения в самостоятельном варианте и эффективность операции в комбинации с ОВГМ для пациентов с одиночными резектабельными МГМ. Обе группы были идентичны по локальному контролю и общей выживаемости. Однако частота дистантного метастазирования оказалась значительно выше у больных в группе РХ-лечения в самостоятельном варианте. В отдельных исследованиях отмечается повышенный риск развития новых (дистантных) метастазов у больных, получивших РХ-лечение в самостоятельном варианте [31, 32]. Данные проведенного исследования подтверждают, что пациенты с тремя и более МГМ имеют более высокий риск развития дистантных МГМ.

Эти выводы формируют по крайней мере два вопроса.

1. Является ли РХ-лечение в самостоятельном варианте эффективным и оптимальным методом для больных метастатическим поражением головного мозга?

2. Позволяет ли комбинированная терапия (РХ-лечение с одновременным или отсроченным ОВГМ в случае развития интракраниальных рецидивов) улучшить локальный контроль МГМ, избежать дистантных метастазов и увеличить общую выживаемость?

Дизайн ранних исследований был нацелен на сравнение ОВГМ с комбинированным лечением (РХ+ОВГМ). В работе D. Kondziolka [28] в 1999 г. показано, что сочетание ОВГМ и радиохирургии значительно улучшает локальный контроль метастазов в головном мозге в сравнении с ОВГМ в самостоятельном варианте лечения. Исследование досрочно остановлено в связи с 100% локальными рецидивами в группе ОВГМ и с 8% частотой локальных рецидивов в группе комбинированного лечения. Однако общая выживаемость в обеих группах больных была идентичной.

Эти данные в целом подтверждены в многоцентровом рандомизированном исследовании RTOG 95−08, где не найдено статистического различия общей выживаемости в группе комбинированного лечения (6,7 мес) и в группе ОВГМ (5,7 мес). Однако при анализе подгрупп найдено незначительное преимущество общей выживаемости больных с одиночным метастазом в группе комбинированного лечения (6,5 мес) в сравнении с группой ОВГМ (4,9 мес; р=0,04). Результаты этого исследования также подвергаются сомнению в связи с тем, что 19% пациентов, рандомизированных в группу комбинированного лечения, не получили радиохирургию, а в группе ОВГМ 15% пациентов в конечном итоге получили радиохирургию [33].

Для поиска ответов на поставленные выше вопросы дизайн исследований изменился, переместив акцент на сравнение радиохирургии с комбинированным лечением (РХ+ОВГМ). Во многом изменение дизайна исследований связано с высокой частотой когнитивных расстройств в группе проведения ОВГМ.

Данные проведенного H. Aoyama и соавт. [31] рандомизированного контролируемого исследования показали, что ОВГМ и радиохирургия снижают частоту интракраниальных рецидивов, но это не сопровождается увеличением общей выживаемости пациентов.

На основе полученных результатов Chirato в 2010 г. показал, что общее состояние пациентов и локальный контроль МГМ были лучше в группе комбинированного лечения, но добавление ОВГМ не сопровождалось увеличением общей выживаемости.

Проведенное рандомизированное контролируемое многоцентровое исследование III фазы EORTC 22952−26001 подтвердило данные более высокой частоты интракраниальных рецидивов после радиохирургического лечения без ОВГМ у больных с ограниченным (≤3 очагов) метастатическим поражением головного мозга. Несмотря на то что риск интракраниального рецидива был значительно снижен в случае проведения ОВГМ, общую выживаемость и длительность сохранения хорошего функционального статуса увеличить не удалось [35, 36].

Очевидно, что достижение контроля МГМ после проведенного РХ-лечения и ОВГМ не ассоциируется с лучшей общей выживаемостью [10, 27, 35]. Этот факт, вероятно, обусловлен низкой эффективностью ОВГМ с точки зрения профилактики дистантных метастазов и/или кратковременностью этого эффекта, чтобы увеличить выживаемость. Кроме того, ОВГМ проводится только однократно, что вызывает вопрос о варианте лечения интракраниальных рецидивов после ОВГМ.

Радиохирургия не имеет ограничений, присущих ОВГМ: в случае развития интракраниальных рецидивов проведение повторного РХ-лечения позволяет достичь высокого локального контроля с меньшей токсичностью и лучшей общей выживаемостью [25, 27].

Результаты проведенного исследования подтвердили тот факт, что пациенты, которые получили повторное РХ-лечение по поводу интракраниального рецидива, имеют лучшие показатели выживаемости, чем те, у которых РХ-лечение не проводили. Поэтому тщательное наблюдение после РХ-лечения и регулярные МРТ с целью раннего выявления интракраниального рецидива с последующим проведением радиохирургии являются оптимальным диагностическим алгоритмом [37].

Заключение

Результаты проведенного анализа показали эффективность РХ-лечения в целом по группе пациентов с МГМ.

Локальный контроль МГМ достигнут у 77,8% пациентов с медианой общей выживаемости 8,6 мес и общей выживаемостью на сроках 12 и 24 мес 37,6 и 19,1% соответственно.

Наибольшее увеличение медианы общей выживаемости достигается у пациентов с хорошим функциональным статусом, ограниченным метастатическим поражением головного мозга и МГМ радиочувствительных опухолей.

Проведение ОВГМ у больных с хорошим функциональным статусом и ограниченным метастатическим поражением головного мозга представляется сомнительным, а в группе больных с множественными МГМ требуется уточнение показаний к ОВГМ.

Повторное проведение РХ-лечения в случае развития интракраниальных рецидивов обеспечивает лучшие показатели выживаемости в сравнении с другими методами лечения.

Конфликт интересов отсутствует.

Комментарий

Частота метастатического поражения головного мозга неуклонно растет. По самым скромным оценкам, у 8-10% больных злокачественными опухолями развиваются симптоматические метастазы в головной мозг. Системная лекарственная терапия играет в последние годы все возрастающую роль в лечении пациентов с прогрессированием опухолевого процесса в головном мозге. Современная лекарственная терапия метастатического поражения головного мозга включает проведение как стандартных режимов химиотерапии, так и таргетной терапии.

У большинства противоопухолевых лекарственных препаратов имеется ограниченная способность проникать через гематоэнцефалический барьер в связи с их низкой липофильностью и/или высокой молекулярной массой. Хирургическое и радиохирургическое лечение должно рассматриваться как оптимальный метод лечения больных с метастазами в головной мозг.

В данной работе проведен анализ 502 пациентов, получивших стереотаксическое лечение на аппарате Гамма-нож по поводу метастазов головного мозга. Обращает на себя внимание высокая медиана выживаемости в этой группе больных - 8,8 мес с локальными рецидивами у 22% пациентов и развитием новых (дистантных) метастазов почти у 50% пациентов. Эти данные соответствуют показателям, которые публикуют крупные международные радиохирургические центры. Несомненным преимуществом работы является определение прогноза основных клинических факторов: общей выживаемости, развития дистантных метастазов и локальных рецидивов.

К сожалению, в работе нет данных о влиянии на общую выживаемость системной лекарственной терапии и распространенности экстракраниальной болезни. Отсутствуют данные распределения пациентов по GPA-шкале и RPA-классам. Восполнение этих пробелов, несомненно, повысило бы аналитическую ценность работы.

В заключение необходимо отметить, что стереотаксическая радиохирургия открывает новые возможности в лечении пациентов с метастазами в головной мозг.

А.Х. Бекяшев (Москва)

Комментарий

Статья представляет собой ретроспективный анализ общей выживаемости и интракраниальных рецидивов группы из 502 пациентов с метастазами солидных опухолей в головной мозг, основным методом лечения которых была радиохирургия на аппарате Гамма-нож в Центре «Гамма-Нож» при НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, а также посвящена выявлению прогностических факторов выживаемости и рецидивов .

Несомненны достоинства данной работы: на большой репрезентативной группе больных с метастатическим поражением головного мозга проведен анализ эффективности радиохирургического лечения на аппарате Гамма-нож. Такие работы позволяют, с одной стороны, оценить эффективность уже имеющегося лечебного опыта, и в будущем - являются ориентиром для исследований новых результатов лечения этой сложной категории пациентов; с другой - такие исследования позволяют оценить возможные недостатки использовавшейся лечебной тактики и предложить новые алгоритмы.

Медиана общей выживаемости во всей группе больных от даты радиохирургического лечения составила 8,6 мес. Это несколько выше, чем в больших сериях наблюдений: например, в анализе J. Barnholtz-Sloan и соавт. (2012) были собраны данные семи рандомизированных исследований с общим числом 2350 пациентов, медиана выживаемости составила 4,7 мес1. В то же время, например, H. Aoyama (включен в библиографичеккий список к статье) приводит годичную выживаемость в 81% при использовании гипофракционированного лучевого лечения метастазов в головной мозг. В обсуждении авторы указывают, что в группе больных немелкоклеточным раком легкого медиана выживаемости составила 9,9 мес, а меланомой - лишь 5,2 мес. Вообще понятно, что нет единой болезни «метастаз в головном мозге», но такие разные показатели выживаемости требуют от нас в дальнейшем отказаться от данных «на круг» и стремиться к дифференцированному анализу не только в зависимости от первичной локализации опухоли (рак молочной железы, рак легкого, меланома и пр.), но и от гистологического диагноза, и от молекулярно-генетических особенностей.

Позволим себе заочную дискуссию с авторами по некоторым вопросам.

Данная работа не является пионерской в нашей стране; среди соавторов, например, С.Р. Ильялов - автор журнальных публикаций и кандидатской диссертации на аналогичную тему. Тем досаднее, что в исследовании нет ни ссылок на эти работы, ни попытки сравнения данных, полученных в схожих исследованиях, выполненных в одном учреждении. Достаточно принципиальным недостатком является неполное представление методологии сбора данных. Так, приводятся цифры средних объемов метастазов, но не указывается способ их определения. Совсем краток раздел «Радиохирургическая техника» - просто перечислены общие «мероприятия» проводившегося лечения, но не представлено четких параметров. В каких режимах выполнялась расчетная МРТ? Как именно производилось планирование радиохирургического лечения? Какие критерии для оценки эффективности лечения и возникновения рецидивов использовались? У скольких больных выполнена КТ-перфузия и/или ПЭТ-КТ для дифференцирования лучевых некрозов и прогрессирования? На большую часть этих вопросов, возможно, могла бы ответить ссылка на упомянутые выше предшествовавшие работы.

Не приведено данных по распространенности основного заболевания. Между тем нам представляется, что речь идет о разных категориях: у части больных метастазы в головном мозге выявляются одновременно с основным очагом, или, возможно, болезнь так манифестирует, у других - появляются на фоне лечения, причем в весьма различные сроки от первичной верификации болезни. Эти события могут влиять на показатели общей выживаемости, так же как и современные возможности химиотерапии могут влиять на контроль метастазов в головной мозг, по крайней мере, для большей части рассматриваемой группы больных (рак молочной железы, рак легкого с мутацией EGFR и др.). Очевидно, в ретроспективном анализе авторы столкнулись с отсутствием информации по этим вопросам, так же как и информации по дальнейшему течению (после радиохирургического лечения) и дальнейшему лечению диссеминированных форм рака в анализируемой группе. Но если мы не будем сейчас учитывать наши недостатки в сборе информации по такой сложной и неоднородной категории больных, каковой являются пациенты с метастатическим поражением головного мозга, мы едва ли сможем существенно улучшить наши подходы к лечению, к своевременному выявлению таких метастазов.

Нам представляются особенно важными последние инициативы врачей-радиологов НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко и Центра «Гамма-Нож» - совместные проекты с врачами крупных онкологических учреждений в орг

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail